JPH04260401A - 圧力晶析法による光学異性体の単離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学異性体を含む異性体
の混合物から希望する光学異性体を単離する方法に関し
、特に圧力晶析法を用いることによって、希望する光学
異性体の高純度晶析体を単離する方法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】一般に多くの光学的活性化合物は商業的
に入手し得る有機合成法の生産物を原料として製造され
る。即ち有機合成による生産物は２つの光学的に活性な
対掌体のラセミ混合物であるから、この混合物を原料と
して希望する一方の異性体を高純度に入手するためには
困難な手法を伴う分離手段を実施しなければならない。 この分離手段は、この光学活性体が互いの光学的性質を
除けば物理的および化学的に同一の性状を有しているた
め、しばしば有機合成操作における最も複雑な部分を構
成するものとなっている。

【０００３】これらの分離を行う手法としてよく知られ
ている技術の１つとしては、ラセミ混合物の過飽和状態
を利用するものがあり、これは溶融状態、溶媒への溶解
状態の如何を問わず、希望する異性体の種結晶をその過
飽和系へ供給して希望する対掌体のみを結晶化させるも
のである。上記過飽和状態は、ラセミ化合物の飽和溶液
または溶融状態を形成し、次いでこの系を、対掌体の両
方が晶出するのを避けつつ徐々に冷却することによって
得られる（以下この冷却を亜冷却と呼ぶ）。ここにおい
て実行される亜冷却の到達温度は、結晶析出をもたらす
様な核となる粒子の存在下における過飽和系での結晶析
出に対する安定性、並びに冷却方法によって決定される
。壁面からの外部冷却および挿入コイルによる内部冷却
のいずれにおいても、低温度領域部が形成され、その領
域では局部的に結晶の析出が生じ得るし、また激しい撹
拌を加えることは同じ様な好ましからざる結果を与える
。亜冷却の到達温度は、過飽和系に希望する異性体の種
結晶を加えたときに晶出してくる該異性体の収量を決定
付ける上で重要な因子である。また十分な過冷却が行な
われた場合における目的とする光学異性体の収量は亜冷
却が不十分な場合の収量に比べて高くなる。

【０００４】飽和系から過飽和領域への移行に当たって
は、加熱手段を除去して温度降下させるという手段もあ
るが、その他に上記飽和系に負荷されている圧力を断熱
変化的に上昇させるという手段も可能である。これは、
物質が溶融したときにそのモル体積が増加するという条
件の下では、当該物質の融点が圧力と共に上昇するとい
う事実に基づくものである。従ってある飽和系の混合物
があって、それが溶融状態であるか溶液状態であるかの
如何を問わずその圧力が増大してくると、その成分の融
点が上昇し結晶の析出が生じる。しかしながら多くの場
合、圧力の上昇に対して結晶析出は遅れ勝ちであり、こ
こに過飽和系が形成される。系に与えられる圧力は系内
全体に対して均一に作用し、且つ系内には圧力勾配や撹
拌状態を生じることなくおだやかに上昇させていくこと
ができるものであるから、熱サイクル法によって形成さ
れる場合に形成される過飽和状態に比べると圧力の上昇
による場合は、過飽和状態の形成はより簡単であり、且
つ安定に維持され易い。そのため、温度を降下させてい
った場合に見られる様な過冷却状態が形成されておらず
、選択的な種結晶接種技術の適用が可能となる。

【０００５】汎用的な方法によって形成される過飽和状
態を利用して光学的活性のある異性体を分離する典型的
な方法は米国特許第３９４３１８１号明細書に記載され
て公知である。上記明細書では、まず化学合成されたメ
ントール（ラセミ混合物）がエステルに変換され、次い
で該エステルのラセミ混合物の溶融体または各種溶液の
一つに選択的な種晶技術を適用して目的とするエステル
異性体を得、更にこのエステル異性体をけん化すること
によってｌ−メントールを製造するという方法によって
ラセミ混合物からｌ−メントールを得る方法が記載され
ている。即ちこの方法は、ｌ−メントールとｄ−メント
ールのラセミ混合物を直接的に扱うのではなく、まず始
めにエステル体を形成しておき、これを過飽和溶液に対
する選択的種晶の付与という原理に従って処理しようと
いうものである。この理由はｄ，ｌ−メントールの混合
物は相当十分と考えられる過冷却状態を形成しても、過
飽和状態の溶液系及び融液系のいずれも形成せず、従っ
て選択的種晶の付与という原理に則った経済的手段の利
用を不可能にしているからである。この様な制限の為に
、それ自身わずらわしく且つ不経済な、エステル化およ
びそのけん化というステップを全工程中に組入れなくて
はならなくなるのである。しかも実際に使用し得る過冷
却の程度も数℃程度に限定され、且つ目的とする異性体
の収率も非常に制限されたものとなる。

【０００６】蒸発による溶媒の留去という手段にベース
を置かない汎用的な結晶化プロセスは目的物質を一応評
価し得る純度で結晶化させるための溶解乃至溶融ステッ
プの所要温度を低くし得るという利点がある。

【０００７】本出願人が開発した圧力晶析法と称す分離
技術は、物質が溶融したときにそのモル体積が増加する
という条件の下では、当該物質の融点が圧力と共に上昇
するという事実を利用するものである。この圧力晶析プ
ロセスは多くの文献に発表されており、その様な文献と
しては、「守時：高圧の利用によるＰ−クレゾールの結
晶化と発汗（インダストリアル・クリスタライゼーショ
ン８４３７３−３７６（１９８４）　」、「守時ら：圧
力晶析プロセスとは何か（ケミカル・エコノミー・アン
ド・エンジニアリング・レビュー）１２月１９８４年Ｐ
３０−３５、ケミカル・エコノミー・リサーチ・イステ
ィチュート（日本）」等が示される。

【０００８】分離されるべき混合物は、それが溶融状態
からの分離であるか適切な溶媒に溶解している状態から
の分離であるかの如何を問わず、静水圧を付加すること
によってその融点近傍の温度・圧力条件に到達せしめら
れ、その時点から一定の圧力変動サイクルが開始される
。即ち圧力が上昇して約１５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ
２に到達すると、結晶析出が生じる。そして加圧下に母
液を絞り出していき、その絞り出しに応じて圧力を徐々
に開放していく。そして上記形成された結晶は圧力の降
下によって溶融傾向を見せ、一種の表面発汗現象によっ
て該結晶が更に若干純化される。こうして形成された結
晶のケーキを加圧から開放して系外に取出すことによっ
て圧力変動サイクルを完結する。これらの全サイクルは
一般に２分間程度である。上記した様な圧力晶析プロセ
スは従来ｐ−キシレンの様な炭化水素異性体、或は更に
ｐ−クレゾールの様な炭化水素誘導体の分離および精製
に利用されてきた。そしてこれまで検討されてきた非常
に多くの混合系において過飽和現象が確認されており、
目的物質の収率と純度を向上するという目的の下で種結
晶接種技術が実行されてきた。しかしながら光学異性体
の分離についてはこれまで全く言及されておらない。尚
この様な圧力晶析プロセスの基本は特公昭５７−３５８
１４号によって保護されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らが検討した
ところによれば、溶融状態であれ溶液状態であれ、飽和
混合系に対する圧力晶析の技術は驚くべきことにラセミ
混合物の分離及び精製に対しても非常に有利に適用する
ことが可能であることを見出すに至った。これは、下記
事実、即ち飽和混合系に圧力を付加していくと、熱力学
及び相平衡の理論によって予告される圧力よりも遅れて
より高圧側で結晶析出の開始が認められるという事実に
基づくものである。この様に形成される過飽和現象を利
用すると、この過飽和系に回収を希望する光学異性体の
結晶を付加するという種晶接種による分離技術を開発す
ることができる。こうして希望する異性体の種結晶が導
入されると、そのまわりに希望する異性体の結晶のみが
成長する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明に係る光学異性体
の単離方法とは、異性体の混合物原料から光学異性体を
単離する方法において、該混合物原料をその大気圧下に
おける融点近傍の温度の下で加圧して該混合物原料の融
点を上昇させ、該混合物原料からの固体析出を生じる圧
力以下の圧力に維持して該混合物原料の上昇した融点に
関して該融点近傍温度の液体状態を形成し、これに希望
する光学異性体の種結晶を与え、選別的に形成された希
望する光学異性体を固液分離手段によって母液から分離
することを要旨とするものであり、その具体的手段のひ
とつとしては、下記ステップを含む方法が示される。 （ａ）　前記光学異性体混合物を溶融し、その溶融物を
その融点近傍温度に保持するステップ （ｂ）　析出させることを希望する光学異性体の種結晶
を前記溶融物に加え、得られたスラリーをシリンダーに
注入するステップ （ｃ）　前記シリンダー内の圧力を高めて希望する異性
体の選択的晶出を行なわせるステップ （ｄ）　シリンダー内圧力を大気圧以上に保持しつつ前
記シリンダーから残部の液体を引出すステップ（ｅ）　
シリンダー内の圧力を徐々に低下させて、その間シリン
ダーからの液体排出を継続するステップ（ｆ）　シリン
ダー内圧力が大気圧に到達した時点でシリンダー内から
希望する光学異性体の結晶を排出するステップ。

【００１１】本発明はこの様な選別的結晶化技術の行な
われる温度に関し、（１）　温度晶析技術に従うのでは
なく、この過飽和系を高圧力下に置くこと、（２）　そ
れによってより高度の過飽和程度を形成し温度晶析法の
場合よりも高い収率を達成するという改良をなし得たも
のである。（２）　で述べた成果を達成し得るに至った
理由は、飽和系を冷却した場合は系内に温度勾配を形成
することが避け得ず、従って一点でも低温領域が形成さ
れるとそのその部分から結晶析出が始まってしまうのに
対し、圧力の場合は圧力が系内全域に一律に及び、不均
一状態を形成しないからであると考えられる。尚結晶析
出を開始せしめる他の手段としては撹拌手段が知られて
いるが、圧力晶析システムにおいては撹拌は全て不要で
ある。

【００１２】

【作用】本発明の圧力晶析手段は、対象とする化学物質
の熱分解温度よりも十分に低い融点を有するものである
限り広範なラセミ混合物の分離に適用することができる
。もし融点が非常に高い化学物質を対象としたい場合は
融点降下を生じるに十分な量の溶媒を共存することがで
き、それによって熱分解温度よりも十分に低い温度条件
下で圧力晶析による分離を行うことが可能となる。ここ
に選択される溶媒は回収された異性体から、蒸留、抽出
、フラッシュイング、水洗等といった常法によって容易
に分離し得る様なものでなくてはならない。

【００１３】ラセミ混合物は本発明において以下の様な
変化を生じる。即ち上記混合物は高圧室への注入に先立
ってまず溶融または溶解され、その温度を可能な限り常
圧下における融点近傍、例えば±１℃、より好ましくは
±０．２　℃以内に調整する。そしてこの混合系に、溶
融乃至溶解液からの選択的結晶析出が望まれる対掌体（
光学異性体の種結晶）を添加してスラリー状にしておく
ことが推奨される。そしてこのスラリーの保持時間は、
種結晶が溶融しない様にできる限り短時間にする必要が
あり、スラリー調製の時点から該スラリーの高圧室への
注入時間は、例えば５秒以内といった短時間にすること
が必要である。尚必らずしも必要という訳ではないが、
種結晶は溶融原料混合物を高圧室内へ注入する時に同時
に注入することもでき一層有利である。

【００１４】こうしてスラリー状の原料を高圧室内に注
入し終ると、高圧室内を加圧して希望する異性体の結晶
を析出させる。このときの加圧条件は限定されないが、
例えば１分、好ましくは３０秒以内の時間を要して結晶
析出を生じる圧力まで高めることが望ましい。結晶を生
じる圧力は一般に１００〜２０００ｋｇｆ／ｃｍ２程度
であるが、より高い圧力、即ち５０００〜１０，０００
ｋｇｆ／ｃｍ２とすることもできる。この様な高圧に達
すると、この圧力を１０秒〜２分間程度保持し、平衡を
維持しつつ結晶の成長を促す。そして同時に母液排出バ
ルブを開き、母液を系外に排出する。高圧室内の圧力は
徐々に降下し、生成した結晶の表面が若干融解して該結
晶の表面を自浄することにより、希望していない不純物
質が更に絞り出される。この圧力降下時間は３０秒〜２
分間を要する。そして圧力が常圧まで戻ると高圧室形成
のためのシリンダーを持ち上げて結晶塊を室外に排出し
、空になったシリンダーへの新しい原料混合物の注入に
備える。

【００１５】この様な圧力上昇および圧力降下を何度も
繰返して生成結晶の純度を更に向上させていくことは有
利なことである。

【００１６】分離すべきラセミ混合物の融点が非常に高
いときは、比較的少量、例えば０．０１〜０．２５モル
濃度程度の共溶媒を加えることによって融点降下を図る
こともできる。この共溶媒は供給されるラセミ混合物中
に可溶なものであって、析出した結晶から水洗、蒸留、
抽出、乾燥等によって容易に除去し得るか、該結晶中に
残存しても該結晶の性質に悪影響を与えないものであれ
ば如何なるものであってもよい。この共溶媒の効果とし
ては結晶析出工程における操作温度の低下ということだ
けでなく、結晶析出工程の圧力範囲を広めるという効果
、更には目的とする光学異性体の純度を高めるという効
果をも挙げることができる。

【００１７】原料となる混合系から目的とする光学異性
体の選択的結晶化を行なわしめるに必要な到達圧力は、
種結晶の非存在下であっても、原料混合物から自然発生
的に結晶が析出してくる様な圧力よりも低い圧力でなけ
ればならないことは明白である。この圧力が高ければ高
い程、高純度に生成する希望異性体の収率は増大する。 純品であるときの溶融圧力が１００〜５００ｋｇｆ／ｃ
ｍ２であるとき、共溶媒含有系における溶融圧は５００
０〜１０，０００ｋｇｆ／ｃｍ２である。

【００１８】本発明のプロセスが適用される典型的な系
としては、一般的なペパーミント芳香剤である純粋なｌ
−メントールの製造が挙げられる。

【００１９】メントールを化学合成の手段によって製造
すると、ｌ，ｄ−メントールのラセミ混合物が生成する
が、これらのうち良好なを香りを有するのはｌ−異性体
だけであるから、上記ラセミ混合物は光学分割に付され
なければならない。除去されたｄ−異性体は異性化工程
に供給され、化学合成されたメントールの大部分を究極
的には希望するｌ−異性体に変換する。ｌ，ｄ−メント
ールの融点は２８〜３８℃の範囲にあるから、前記した
様な共溶媒を加えなくとも合理的な操作温度を確保する
ことができる。しかし合成されたアミノ酸のラセミ混合
物の場合は共溶媒なしの安全操作温度である２００℃を
超える極めて高い温度で溶融するものであるから、水ま
たは低沸点有機酸の様な共溶媒を併用することが望まれ
る。

【００２０】過冷却混合物中へ種結晶を与える手段とし
ては幾つかの方法、例えば加圧中の混合物へ直接的に注
入する方法、或は当業者にとって良く知られている公知
の方法に従えば良い。

【００２１】本発明はラセミ混合物から光学異性体を分
離する場合に限定されず、その融点もしくは融点以上の
温度条件から融点以下の条件に下ったときに液状物を残
す、即ち亜冷却状態を有効に形成し得るという条件さえ
満足するならば、光学異性体の液状混合物の全てに適用
することができる。従って本発明は種々の化合物からな
る混合物、即ち１若しくは１以上の前記化合物が光学異
性体のラセミ混合物である様なもの、あるいは１若しく
は１以上の前記光学異性体が対掌体に対し過剰に存在す
る様な混合物に対しても適用可能である。

【００２２】代表的な実施例を示すと、本発明はラセミ
混合物、即ち光学異性体の５０／５０　混合物の他、ｌ
−体とｄ−体の６０／４０　混合物にも適用可能であり
、具体的に言えばｌ−メントールとｄ−メントールの４
５／５５　混合物、或は４５／５５　メントール混合物
にネオメントールとネオイソメントールのラセミ混合物
が混合した様な混合物にも適用することができる。

【００２３】

【発明の効果】本発明は上記の様に構成されているので
、種々の混合態様からなる光学異性体混合物から希望す
る光学異性体を簡単な操作で高純度且つ高収率に回収す
ることが可能である。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　異性体の混合物原料から光学異性体を
   単離する方法において該混合物原料をその大気圧下にお
   ける融点近傍の温度の下で加圧して該混合物原料の融点
   を上昇させ、該混合物原料からの固体析出を生じる圧力
   以下の圧力に維持して該混合物原料の上昇した融点に関
   して該融点近傍温度の液体状態を形成し、これに希望す
   る光学異性体の種結晶を与え、選別的に形成された希望
   する光学異性体を固液分離手段によって母液から分離す
   ることを特徴とする光学異性体の単離方法。
2. 【請求項２】　　前記混合物原料が光学異性体混合物、
   ラセミ体混合物、光学異性体と共存溶媒の混合物、ラセ
   ミ体と共存溶媒の混合物よりなる群から選択されるいず
   れかの混合物である請求項１記載の光学異性体の単離方
   法。
3. 【請求項３】　　前記融点近傍の温度が大気下における
   融点の±１℃以内である請求項１または２記載の光学異
   性体の単離方法。
4. 【請求項４】　　前記融点近傍の温度が大気下における
   融点の±０．２　℃以内である請求項３記載の光学異性
   体の単離方法。
5. 【請求項５】　　前記上昇された圧力が５０００ｋｇｆ
   ／ｃｍ２以下である請求項１〜４のいずれかに記載の光
   学異性体の単離方法。
6. 【請求項６】　　前記混合物原料がｌ−メントールとｄ
   −メントールの混合物であり、希望される光学異性体が
   ｌ−メントールである請求項１〜５のいずれかに記載の
   光学異性体の単離方法。
7. 【請求項７】　　下記ステップを含む、光学異性体混合
   物から希望する光学異性体を単離する方法。 （ａ）　前記光学異性体混合物を溶融し、その溶融物を
   その融点近傍温度に保持するステップ （ｂ）　析出させることを希望する光学異性体の種結晶
   を前記溶融物に加え、得られたスラリーをシリンダーに
   注入するステップ （ｃ）　前記シリンダー内の圧力を高めて希望する異性
   体の選択的晶出を行なわせるステップ （ｄ）　シリンダー内圧力を大気圧以上に保持しつつ前
   記シリンダーから残部の液体を引出すステップ（ｅ）　
   シリンダー内の圧力を徐々に低下させて、その間シリン
   ダーからの液体排出を継続するステップ（ｆ）　シリン
   ダー内圧力が大気圧に到達した時点でシリンダー内から
   希望する光学異性体の結晶を排出するステップ
8. 【請求項８】　　前記希望する光学異性体がｌ−メント
   ールである請求項７記載の光学異性体の単離方法。
9. 【請求項９】　　前記光学異性体混合物がｌ，ｄ−メン
   トールである請求項８記載の光学異性体単離方法。
10. 【請求項１０】　　前記混合物原料が光学的に活性な化
    合物の２つの対掌体の混合物である請求項１記載の光学
    異性体単離方法。
11. 【請求項１１】　　前記混合物原料が光学的に活性な化
    合物の２つの対掌体と共存溶媒との混合物である請求項
    １記載の光学異性体の単離方法。
12. 【請求項１２】　　前記混合物原料が、（ａ）　光学的
    に活性な化合物の２つの対掌体であって、その一つが前
    記希望する光学的に活性な化合物である様なもの、およ
    び（ｂ）　他のラセミ混合物よりなる混合物である請求
    項１記載の光学異性体の単離方法。
13. 【請求項１３】　　前記２つの対掌体がｌ−およびｄ−
    メントールであり、前記他のラセミ混合物がｌ，ｄ−ネ
    オメントール，ｌ，ｄ−イソメントールおよびｌ，ｄ−
    ネオイソメントールよりなる群から選択される混合物で
    ある請求項１２記載の光学異性体の単離方法。