JPH04264081A - ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミドアミド誘導体の使用 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミドアミド誘導体の使用Info
- Publication number
- JPH04264081A JPH04264081A JP3280046A JP28004691A JPH04264081A JP H04264081 A JPH04264081 A JP H04264081A JP 3280046 A JP3280046 A JP 3280046A JP 28004691 A JP28004691 A JP 28004691A JP H04264081 A JPH04264081 A JP H04264081A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thiophene
- acid
- benzo
- derivative
- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、むかつき、嘔吐及び／
または情動不安（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）を誘発せ
ずに生体内利用効率の高い、心不全の治療に好適な医薬
品を製造するための、式Ｉ：
または情動不安（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）を誘発せ
ずに生体内利用効率の高い、心不全の治療に好適な医薬
品を製造するための、式Ｉ：
【０００２】
【化２】
【０００３】を有するベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシミドアミド誘導体またはその医薬的に許容可能
な塩の使用に関する。
ルボキシミドアミド誘導体またはその医薬的に許容可能
な塩の使用に関する。
【０００４】本発明は、むかつき、嘔吐及び／または情
動不安を誘発せずに生体内利用効率の高い医薬品が必要
な心不全患者の治療法も提供する。
動不安を誘発せずに生体内利用効率の高い医薬品が必要
な心不全患者の治療法も提供する。
【０００５】式Ｉを有するベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシミドアミド誘導体は、気管支拡張活性を有
する化合物として欧州特許出願第３５２，８３２号に記
載されている。しかし、心不全の発生に対抗する活性も
、生体内利用効率及び副作用に関するこの特定の化合物
の優位点についても記載されていない。
−カルボキシミドアミド誘導体は、気管支拡張活性を有
する化合物として欧州特許出願第３５２，８３２号に記
載されている。しかし、心不全の発生に対抗する活性も
、生体内利用効率及び副作用に関するこの特定の化合物
の優位点についても記載されていない。
【０００６】正の変力作用を有する関連化合物は、欧州
特許第１５８，３８０号に記載されている。欧州特許第
１５８，３８０号の式ＩＩ：
特許第１５８，３８０号に記載されている。欧州特許第
１５８，３８０号の式ＩＩ：
【０００７】
【化３】
【０００８】の最も有望な化合物の開発中に、麻酔して
いない拘束した犬に経口投与すると、該化合物は＞１０
ｍｇ／ｋｇの投与量で一様に嘔吐及び情動不安を引き起
こすことが知見された。臨床試験のフェイズＩの研究に
於いて、式ＩＩの化合物を志願者に経口投与しても、む
かつき及び嘔吐が知見された。このように最大許容投与
量を制限してしまうと、心不全の予防に顕著な効果を与
えるには低すぎてしまう。
いない拘束した犬に経口投与すると、該化合物は＞１０
ｍｇ／ｋｇの投与量で一様に嘔吐及び情動不安を引き起
こすことが知見された。臨床試験のフェイズＩの研究に
於いて、式ＩＩの化合物を志願者に経口投与しても、む
かつき及び嘔吐が知見された。このように最大許容投与
量を制限してしまうと、心不全の予防に顕著な効果を与
えるには低すぎてしまう。
【０００９】前記欧州特許第１５８，３８０号に記載さ
れた式ＩＩＩ：
れた式ＩＩＩ：
【００１０】
【化４】
【００１１】の４−クロロ置換誘導体は、吐き気及び嘔
吐を生じなかったが、まだ情動不安が知見された。しか
しながら化合物ＩＩに関してこのように改良すると、生
体内利用効率が下がることが明らかとなった。化合物Ｉ
ＩＩを麻酔していない犬に５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量
で経口投与後、左心室の収縮性（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ）が
少しだけ増加したことが知見された。この化合物を麻酔
した猫に（強制飼養により）経口投与後も、活性に乏し
いことが知見された。ベンゾチオフェン核中の４−位を
Ｃｌに置換すると、このように経口活性が低下する。こ
の結果をもとにして、生体内利用効率を犠牲にすれば、
むかつき、嘔吐及び情動不安を減少させ得ると仮定され
た。
吐を生じなかったが、まだ情動不安が知見された。しか
しながら化合物ＩＩに関してこのように改良すると、生
体内利用効率が下がることが明らかとなった。化合物Ｉ
ＩＩを麻酔していない犬に５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量
で経口投与後、左心室の収縮性（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ）が
少しだけ増加したことが知見された。この化合物を麻酔
した猫に（強制飼養により）経口投与後も、活性に乏し
いことが知見された。ベンゾチオフェン核中の４−位を
Ｃｌに置換すると、このように経口活性が低下する。こ
の結果をもとにして、生体内利用効率を犠牲にすれば、
むかつき、嘔吐及び情動不安を減少させ得ると仮定され
た。
【００１２】驚くべきことに、芳香族核の４−位をフッ
素に置換すると、よく知られている化合物と効力が等し
いにもかからわず、嘔吐、むかつき及び情動不安などの
副作用の全くない式Ｉの誘導体を与えることが発見され
た。
素に置換すると、よく知られている化合物と効力が等し
いにもかからわず、嘔吐、むかつき及び情動不安などの
副作用の全くない式Ｉの誘導体を与えることが発見され
た。
【００１３】化合物Ｉ及び化合物ＩＩを（強制飼養によ
り）経口投与すると、左心室収縮性（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ
）の増加はほぼ等しいが、麻酔していない犬に経口投与
後、化合物Ｉの方が化合物ＩＩよりも嘔吐があまり起き
なかった。 ２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉの経口投与量では、ＬＶ ｄ
Ｐ／ｄｔはかなり増加したが、顕著な嘔吐は観察されな
かった。化合物Ｉと化合物ＩＩとの間の嘔吐を起こす限
界値に於ける差は、化合物Ｉの乏しい生体内利用効率と
は関係しないようである。ラットでの種々の投与量の研
究に於いて、血漿薬剤レベルは、化合物ＩＩの等量の投
与後よりも化合物Ｉの投与後の方がより高いことが知見
された。これらの結果から臨床研究では、化合物ＩＩと
比較して、より高い投与量の化合物Ｉを不利な副作用を
生じることなしに投与し得ると予想される。
り）経口投与すると、左心室収縮性（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ
）の増加はほぼ等しいが、麻酔していない犬に経口投与
後、化合物Ｉの方が化合物ＩＩよりも嘔吐があまり起き
なかった。 ２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉの経口投与量では、ＬＶ ｄ
Ｐ／ｄｔはかなり増加したが、顕著な嘔吐は観察されな
かった。化合物Ｉと化合物ＩＩとの間の嘔吐を起こす限
界値に於ける差は、化合物Ｉの乏しい生体内利用効率と
は関係しないようである。ラットでの種々の投与量の研
究に於いて、血漿薬剤レベルは、化合物ＩＩの等量の投
与後よりも化合物Ｉの投与後の方がより高いことが知見
された。これらの結果から臨床研究では、化合物ＩＩと
比較して、より高い投与量の化合物Ｉを不利な副作用を
生じることなしに投与し得ると予想される。
【００１４】化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ（欧州特許第
１５８，３８０号）と比較した化合物Ｉ（本発明）を経
口投与した後の薬理学的結果を、表１（猫）及び表２（
犬）に示す。
１５８，３８０号）と比較した化合物Ｉ（本発明）を経
口投与した後の薬理学的結果を、表１（猫）及び表２（
犬）に示す。
【００１５】
表１（麻酔した猫）
化合物 活性投与量（ｍｇ／ｋ
ｇ） ＬＶ ｄＰ／ｄｔの増分（％
） Ｉ １
５
６０ ＩＩ
１０
６５ ＩＩＩ
＞５０
１５表２（麻酔していない犬） 化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ）
ＬＶ ｄＰ／ｄｔの増分（％） 嘔吐 情動不
安 Ｉ ２５
４５
０ ０ ＩＩ
２５ ５０
〜１００＊ ＋ ＋
ＩＩＩ ２５
１０
０ ＋＊正確に測定するには反応が多様であ
った。嘔吐及び情動不安により一部増加した。
ｇ） ＬＶ ｄＰ／ｄｔの増分（％
） Ｉ １
５
６０ ＩＩ
１０
６５ ＩＩＩ
＞５０
１５表２（麻酔していない犬） 化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ）
ＬＶ ｄＰ／ｄｔの増分（％） 嘔吐 情動不
安 Ｉ ２５
４５
０ ０ ＩＩ
２５ ５０
〜１００＊ ＋ ＋
ＩＩＩ ２５
１０
０ ＋＊正確に測定するには反応が多様であ
った。嘔吐及び情動不安により一部増加した。
【００１６】本発明の化合物Ｉは、欧州特許出願第３５
２，８３２号及び欧州特許第１５８，３８０号に記載の
方法によって製造し得る。
２，８３２号及び欧州特許第１５８，３８０号に記載の
方法によって製造し得る。
【００１７】手頃な出発物質は、アルデヒド１：
【００
１８】
１８】
【化５】
【００１９】［式中、Ｒは水素（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．，１９８１，２４，１３９５）またはＲはメチル（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，２０５及びＳ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８５，１５，
６１）である］である。このアルデヒドをチオールに転
換し、次いで四塩化炭素中の塩素をジオキサン中のチオ
ールに添加して２量体とし、これを別個にヨウ素／ジオ
キサンと反応で処理する２段階法、またはヨウ素／ジオ
キサンだけを用いる１段階法で環化させた。Ｒが水素の
とき、水酸基を例えばヨードメタンでメチル化し、この
後エステル化したカルボキシレート基を鹸化すると、４
−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボン酸が得られる。対応する酸クロリド及
びアミドを介して対応する２−ニトリル誘導体を形成し
、次いでヒドロキシルアミン処理によって化合物Ｉを得
る反応段階は、既に記載の欧州特許及び特許出願に記載
されている。
．，１９８１，２４，１３９５）またはＲはメチル（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，２０５及びＳ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８５，１５，
６１）である］である。このアルデヒドをチオールに転
換し、次いで四塩化炭素中の塩素をジオキサン中のチオ
ールに添加して２量体とし、これを別個にヨウ素／ジオ
キサンと反応で処理する２段階法、またはヨウ素／ジオ
キサンだけを用いる１段階法で環化させた。Ｒが水素の
とき、水酸基を例えばヨードメタンでメチル化し、この
後エステル化したカルボキシレート基を鹸化すると、４
−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボン酸が得られる。対応する酸クロリド及
びアミドを介して対応する２−ニトリル誘導体を形成し
、次いでヒドロキシルアミン処理によって化合物Ｉを得
る反応段階は、既に記載の欧州特許及び特許出願に記載
されている。
【００２０】このようにして得られた化合物Ｉは、医薬
的に許容可能な塩の形で反応混合物から単離し得る。医
薬的に許容可能な塩は、化合物Ｉの遊離塩基を有機また
は無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４
、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マ
レイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥
珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸またはアスコルビン
酸など）と処理することによっても得ることができる。 化合物Ｉはメタンスルホン酸塩として単離されるのが好
ましい。
的に許容可能な塩の形で反応混合物から単離し得る。医
薬的に許容可能な塩は、化合物Ｉの遊離塩基を有機また
は無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４
、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マ
レイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥
珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸またはアスコルビン
酸など）と処理することによっても得ることができる。 化合物Ｉはメタンスルホン酸塩として単離されるのが好
ましい。
【００２１】本発明の化合物は、経小腸的または非経口
的に投与され得、ヒトに対しては体重１ｋｇ当たり１日
０．００１〜１０ｍｇの投与量が好ましい。本化合物は
、ＣｈａｓｅらのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの標準的な参照文
献に記載されているような医薬的に好適な助剤と混合し
、固体の投与単位（例えば、丸剤、錠剤など）に圧縮ま
たはカプセル若しくは坐薬に加工し得る。
的に投与され得、ヒトに対しては体重１ｋｇ当たり１日
０．００１〜１０ｍｇの投与量が好ましい。本化合物は
、ＣｈａｓｅらのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの標準的な参照文
献に記載されているような医薬的に好適な助剤と混合し
、固体の投与単位（例えば、丸剤、錠剤など）に圧縮ま
たはカプセル若しくは坐薬に加工し得る。
【００２２】医薬的に好適な液体を用いて、本化合物は
、溶液、懸濁液、乳濁液の状態の注射用製剤としてまた
はスプレー（例えば、鼻用スプレーなど）としても投与
し得る。
、溶液、懸濁液、乳濁液の状態の注射用製剤としてまた
はスプレー（例えば、鼻用スプレーなど）としても投与
し得る。
【００２３】本発明を、以下の実施例によってさらに説
明する。
明する。
【００２４】
【実施例】実施例１
Ａ． 小さく切った金属ナトリウム（２ｇ）を窒素雰
囲気下、メタノール（３０ｍｌ）の撹拌溶液に少しづつ
添加した。ナトリウムが全部溶解したら、塩酸ヒドロキ
シルアミン（６．１ｇ）のメタノール（３５ｍｌ）の熱
溶液を添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次い
で室温に冷却し、塩化ナトリウム沈澱物を濾別し、メタ
ノールで洗浄した。濾液を４−フルオロ−５，６−ジメ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（
７ｇ）に添加し、混合物を撹拌し４０〜５０℃に加熱し
た。１．５時間後、混合物を３０℃で真空蒸留して３０
ｍｌに濃縮した。懸濁液を水７０ｍｌで希釈、撹拌し、
次いで濾過した。固体を水で洗浄し、真空下６０℃で乾
燥すると、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジ
メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミド
アミド（７．７５ｇ）が淡黄色固体として得られた。融
点１８６〜１９０℃。
囲気下、メタノール（３０ｍｌ）の撹拌溶液に少しづつ
添加した。ナトリウムが全部溶解したら、塩酸ヒドロキ
シルアミン（６．１ｇ）のメタノール（３５ｍｌ）の熱
溶液を添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次い
で室温に冷却し、塩化ナトリウム沈澱物を濾別し、メタ
ノールで洗浄した。濾液を４−フルオロ−５，６−ジメ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（
７ｇ）に添加し、混合物を撹拌し４０〜５０℃に加熱し
た。１．５時間後、混合物を３０℃で真空蒸留して３０
ｍｌに濃縮した。懸濁液を水７０ｍｌで希釈、撹拌し、
次いで濾過した。固体を水で洗浄し、真空下６０℃で乾
燥すると、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジ
メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミド
アミド（７．７５ｇ）が淡黄色固体として得られた。融
点１８６〜１９０℃。
【００２５】Ｂ． メタンスルホン酸（２ｍｌ）を４
−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミドアミド（７．
７５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）の撹拌懸濁液に添加
した。出発物質を溶解させ、得られた溶液を濾過してご
みを取り除き、次いで減圧下で濃縮した。ごみの無いジ
エチルエーテル（２０ｍｌ）を残りの油性の結晶残渣に
添加し、混合物を濃いペーストが生成するまで撹拌した
。さらに、ごみの無いジエチルエーテル（３０ｍｌ）を
添加し、混合物を再び撹拌し、固体を濾別し、減圧下６
５℃で乾燥すると、純粋な４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシミドアミドメタンスルホン酸塩１０ｇが得ら
れた。融点１９０℃（分解）。
−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミドアミド（７．
７５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）の撹拌懸濁液に添加
した。出発物質を溶解させ、得られた溶液を濾過してご
みを取り除き、次いで減圧下で濃縮した。ごみの無いジ
エチルエーテル（２０ｍｌ）を残りの油性の結晶残渣に
添加し、混合物を濃いペーストが生成するまで撹拌した
。さらに、ごみの無いジエチルエーテル（３０ｍｌ）を
添加し、混合物を再び撹拌し、固体を濾別し、減圧下６
５℃で乾燥すると、純粋な４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシミドアミドメタンスルホン酸塩１０ｇが得ら
れた。融点１９０℃（分解）。
【００２６】実施例２
錠剤の組成（ｍｇ）
核：
実施例１の化合物
２０ トウモロコシデン
プン １２
ヒドロキシプロピルセルロース
１．５ ステアリン酸マグネシウム
０．６
ラクトース
１２０ｍｇになるまでの量コート： ヒドロキシプロピルメチルセルロース
４．３７５ ポリエチレングリコール ４
００ ０．８７５ 二
酸化チタン
０．６５６ タルク
１．０９４ 直径約７ｍｍ、とつ面の半径が８ｍｍで且つ厚さ約
３ｍｍの、コートした白い錠剤が得られた。
２０ トウモロコシデン
プン １２
ヒドロキシプロピルセルロース
１．５ ステアリン酸マグネシウム
０．６
ラクトース
１２０ｍｇになるまでの量コート： ヒドロキシプロピルメチルセルロース
４．３７５ ポリエチレングリコール ４
００ ０．８７５ 二
酸化チタン
０．６５６ タルク
１．０９４ 直径約７ｍｍ、とつ面の半径が８ｍｍで且つ厚さ約
３ｍｍの、コートした白い錠剤が得られた。
【００２７】実施例３
注射用製剤の組成：
Ａ） 実施例１の化合物
１０ｍｇ ＮａＣｌ（等
張にするため） ほぼ ９ｍｇ
注射用水
１ｍｌＢ） 実施
例１の化合物
１０ｍｇ ＮａＨ２ＰＯ４
３ｍｇ クエン酸
３ｍｇ
ＨＣｌまたはＮａＯＨ（ｐＨ５になるまで）
注射用水
１
ｍｌ 実施例４ 鼻用スプレーの組成： Ａ） 実施例１の化合物
３０ｍｇ プロピレング
リコール ２００ｍ
ｇ メチルパラヒドロキシベンゾエート
０．２ｍｇ プロピルパラヒドロキシベ
ンゾエート １ｍｇ ＮａＨ２ＰＯ４
３ｍｇ クエン酸
３ｍｇ ＨＣｌまたはＮａＯＨ（ｐＨ５にな
るまで） 注射用水
１ｍｌ Ｂ） Ａと同じ物と、追加の吸収促進剤として、例え
ば１０％（ｗ／ｖ）シクロデキストリン誘導体または１
％（ｗ／ｖ）コール酸誘導体。
１０ｍｇ ＮａＣｌ（等
張にするため） ほぼ ９ｍｇ
注射用水
１ｍｌＢ） 実施
例１の化合物
１０ｍｇ ＮａＨ２ＰＯ４
３ｍｇ クエン酸
３ｍｇ
ＨＣｌまたはＮａＯＨ（ｐＨ５になるまで）
注射用水
１
ｍｌ 実施例４ 鼻用スプレーの組成： Ａ） 実施例１の化合物
３０ｍｇ プロピレング
リコール ２００ｍ
ｇ メチルパラヒドロキシベンゾエート
０．２ｍｇ プロピルパラヒドロキシベ
ンゾエート １ｍｇ ＮａＨ２ＰＯ４
３ｍｇ クエン酸
３ｍｇ ＨＣｌまたはＮａＯＨ（ｐＨ５にな
るまで） 注射用水
１ｍｌ Ｂ） Ａと同じ物と、追加の吸収促進剤として、例え
ば１０％（ｗ／ｖ）シクロデキストリン誘導体または１
％（ｗ／ｖ）コール酸誘導体。
Claims (1)
- 【請求項１】 むかつき、嘔吐及び／または情動不安
を誘発せずに生体内利用効率の高い、心不全の治療に好
適な医薬品を製造するための、式Ｉ： 【化１】 を有するベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミド
アミド誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL90311744.8 | 1990-10-26 | ||
| EP90311744 | 1990-10-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04264081A true JPH04264081A (ja) | 1992-09-18 |
Family
ID=8205590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3280046A Pending JPH04264081A (ja) | 1990-10-26 | 1991-10-25 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシミドアミド誘導体の使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0482717B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04264081A (ja) |
| AT (1) | ATE106727T1 (ja) |
| AU (1) | AU642308B2 (ja) |
| CA (1) | CA2054240A1 (ja) |
| DE (1) | DE69102389T2 (ja) |
| ES (1) | ES2057741T3 (ja) |
| IE (1) | IE913683A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA918424B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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