JPH0426626A - ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする予防または治療剤 - Google Patents
４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする予防または治療剤Info
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- JPH0426626A JPH0426626A JP13207190A JP13207190A JPH0426626A JP H0426626 A JPH0426626 A JP H0426626A JP 13207190 A JP13207190 A JP 13207190A JP 13207190 A JP13207190 A JP 13207190A JP H0426626 A JPH0426626 A JP H0426626A
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- ribofuranosyl
- imidazolium
- mizoribine
- carbamoyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−イミダゾリウム−５−オレイト（４ｃａｒｂａｍ
ｏｙＬ ｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ ｉ
ｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ５−ｏｌａｔｅ）を有効成分とす
るＨＴＬＶ−１を髄症（ｔｌＴＬＶ−１−ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｄ ｍｙｅｌｏｐａｔｈｙ：以下、ＨＡＭと略す
）予防または治療剤に関する。
シル−イミダゾリウム−５−オレイト（４ｃａｒｂａｍ
ｏｙＬ ｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ ｉ
ｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ５−ｏｌａｔｅ）を有効成分とす
るＨＴＬＶ−１を髄症（ｔｌＴＬＶ−１−ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｄ ｍｙｅｌｏｐａｔｈｙ：以下、ＨＡＭと略す
）予防または治療剤に関する。
４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミ
ダゾリウム−５−オレイトは、オイペニシリウム（Ｅｕ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属するオイペニシリウム
・ブレフェルディアナム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｂｒｅｆｅｌｄｉａｎｕｍ） Ｍ−２１６６株（ＦＥ
ＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見された核酸関
連物質で一般名ミシリビンといわれ、水に易溶で、２０
０°Ｃ付近で褐色発泡分解する弱酸性物質で、その製造
法としては種々の方法が知られている（Ｊ、Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ、 ２７．（１０）、７７５（１９７４）
、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２３．２４５（
１９７５） 、特開昭４８−５６８９４号公報、特開昭
５１−１６９３号公報、特開昭５０−１２１２７５号公
報、特開昭５０−１２１２７６号公報等）。
ダゾリウム−５−オレイトは、オイペニシリウム（Ｅｕ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属するオイペニシリウム
・ブレフェルディアナム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｂｒｅｆｅｌｄｉａｎｕｍ） Ｍ−２１６６株（ＦＥ
ＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見された核酸関
連物質で一般名ミシリビンといわれ、水に易溶で、２０
０°Ｃ付近で褐色発泡分解する弱酸性物質で、その製造
法としては種々の方法が知られている（Ｊ、Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ、 ２７．（１０）、７７５（１９７４）
、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２３．２４５（
１９７５） 、特開昭４８−５６８９４号公報、特開昭
５１−１６９３号公報、特開昭５０−１２１２７５号公
報、特開昭５０−１２１２７６号公報等）。
また４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−
イミダゾリウム−５−オレイト（以下、ミゾリビンと略
称する）は、免疫抑制作用を有し、例えば腎移植におけ
る拒絶反応の抑制に有用性が認められ、通常体重ＩＫｇ
当たり、初期量としてミゾリビン２〜３ｍｇ相当量、維
持量として１〜２ｍｇ相当量を１日量として経口投与す
るブレディニン（登録商標名：東洋醸造社製）錠として
無水系結晶体が使用されている。
イミダゾリウム−５−オレイト（以下、ミゾリビンと略
称する）は、免疫抑制作用を有し、例えば腎移植におけ
る拒絶反応の抑制に有用性が認められ、通常体重ＩＫｇ
当たり、初期量としてミゾリビン２〜３ｍｇ相当量、維
持量として１〜２ｍｇ相当量を１日量として経口投与す
るブレディニン（登録商標名：東洋醸造社製）錠として
無水系結晶体が使用されている。
ＨＡＭ （ＩＩＴＬＶ−１−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍ
ｙｅｌｏｐａｔｈｙ）は、レトロウィルスの一つのＨＴ
Ｌ Ｖ−１（ｈｕｍａｎ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｉｙｍｐｈ
ｏｔｒｏｐｉｃ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ Ｉ）が関与し
た一つの新しい疾患概念として提唱された〔鹿児島大学
医学部第３内科教授納ら； Ｌａｎｃｅｔ、 ｉ 、
１０３０（１９８６）、日医新報、３２３６．２９（＋
９８６）、八ｎｎ、Ｎｅｕｒｏ１２１、 １）７（１９
８７） ）。
ｙｅｌｏｐａｔｈｙ）は、レトロウィルスの一つのＨＴ
Ｌ Ｖ−１（ｈｕｍａｎ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｉｙｍｐｈ
ｏｔｒｏｐｉｃ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ Ｉ）が関与し
た一つの新しい疾患概念として提唱された〔鹿児島大学
医学部第３内科教授納ら； Ｌａｎｃｅｔ、 ｉ 、
１０３０（１９８６）、日医新報、３２３６．２９（＋
９８６）、八ｎｎ、Ｎｅｕｒｏ１２１、 １）７（１９
８７） ）。
厚生省免疫性神経疾患調査研究班の昭和６３年１２月２
１日現在の全国疫学調査の結果、確実例５８９例、疑い
例１２１例の合計７１０例のＲＡＭ患者が集計され、南
は沖縄から北は北海道まで、広く分布しており、その分
布はＨＴＬＶ−１の感染によって生じる成人Ｔ細胞白血
病（ａｄｕｌｔ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｉｅｕ−ｋｅｍｉａ／
Ｉｙｍｐｈｏｍａ（ＡＴＬＬ） ）の発生頻度の分布に
著しく類似しており、ＨＴ Ｌ Ｖ−１保持者（ｃａｒ
ｒｉｅｒ）の多い地域はどＲＡＭ患者の多い傾向が明確
に認められる。
１日現在の全国疫学調査の結果、確実例５８９例、疑い
例１２１例の合計７１０例のＲＡＭ患者が集計され、南
は沖縄から北は北海道まで、広く分布しており、その分
布はＨＴＬＶ−１の感染によって生じる成人Ｔ細胞白血
病（ａｄｕｌｔ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｉｅｕ−ｋｅｍｉａ／
Ｉｙｍｐｈｏｍａ（ＡＴＬＬ） ）の発生頻度の分布に
著しく類似しており、ＨＴ Ｌ Ｖ−１保持者（ｃａｒ
ｒｉｅｒ）の多い地域はどＲＡＭ患者の多い傾向が明確
に認められる。
一方、熱帯地方に熱帯性痙性を髄麻痺（ｔｒｏｐｉｃａ
ｌ ５ｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ；ＴＳＰ
）と呼ばれる痙性麻痺の存在することは以前から知られ
ており、そのうちでＨＴＬＶ−１の関与したと考えられ
る一群の存在がＧｅ５ｓａｉｎらの報告（Ｌａｎｃｅｔ
、 ｉｉ 、４１７（１９８５）〕にひきつづき次々
と確認された。ＨＡ ＭとＨＴＬＶ−１とが陽性である
ＴＳＰはそれぞれ独自に発見されたが、両者は基本的に
は同一のものであると考えられている。その理由は、■
両者の臨床症状、所見が基本的には同一であること、■
ＨＴＬＶ−Ｉのキャリアーの頻度の多い地域はど患者が
存在することの２点である。このことは最近鹿児島で行
われたＷＨＯ学術会議でも確認され、本疾患を世界的総
称としてはＨＡＭ／ＴＳＰと呼ぶことが合意された。（
代謝、第２６巻、第２３８〜２３９頁引用） ＲＡＭの特徴としては、■成人男女に発症する緩徐進行
性のミニロバチーで、■感覚障害が存在することが多い
が、より錐体路障害の所見が優位かつ必発て、■しばし
ば膀胱障害を伴い、■時に髄液蛋白あるいは細胞数の上
昇を認めるが、従来の神経学的検査（ミニログラフイー
、ＣＴを含む）では原因が明らかではなく、■経ロ副腎
皮質ホルモン療法でしばしば症状の改善を認めるという
５点に要約されるものであり、この特徴を示すＴＳＰも
包含する。
ｌ ５ｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ；ＴＳＰ
）と呼ばれる痙性麻痺の存在することは以前から知られ
ており、そのうちでＨＴＬＶ−１の関与したと考えられ
る一群の存在がＧｅ５ｓａｉｎらの報告（Ｌａｎｃｅｔ
、 ｉｉ 、４１７（１９８５）〕にひきつづき次々
と確認された。ＨＡ ＭとＨＴＬＶ−１とが陽性である
ＴＳＰはそれぞれ独自に発見されたが、両者は基本的に
は同一のものであると考えられている。その理由は、■
両者の臨床症状、所見が基本的には同一であること、■
ＨＴＬＶ−Ｉのキャリアーの頻度の多い地域はど患者が
存在することの２点である。このことは最近鹿児島で行
われたＷＨＯ学術会議でも確認され、本疾患を世界的総
称としてはＨＡＭ／ＴＳＰと呼ぶことが合意された。（
代謝、第２６巻、第２３８〜２３９頁引用） ＲＡＭの特徴としては、■成人男女に発症する緩徐進行
性のミニロバチーで、■感覚障害が存在することが多い
が、より錐体路障害の所見が優位かつ必発て、■しばし
ば膀胱障害を伴い、■時に髄液蛋白あるいは細胞数の上
昇を認めるが、従来の神経学的検査（ミニログラフイー
、ＣＴを含む）では原因が明らかではなく、■経ロ副腎
皮質ホルモン療法でしばしば症状の改善を認めるという
５点に要約されるものであり、この特徴を示すＴＳＰも
包含する。
また、このＲＡＭの診断基準〔化学療法の領域第５巻１
第１２号、１９８９．ｐｐ２３０１−２３１０引用〕は
以下の表のとおりである。
第１２号、１９８９．ｐｐ２３０１−２３１０引用〕は
以下の表のとおりである。
（以下余白）
表
ＨＡＭ／ＴＳＰ診断指針（１９８８年鹿児島ＷＨＯ学術
会議による）■ 実験室的診断 ５、可能なら血液あるむ号ｍを髄液力ＡらのＴ（ＴＬＶ
−１ウイルスの分離。
会議による）■ 実験室的診断 ５、可能なら血液あるむ号ｍを髄液力ＡらのＴ（ＴＬＶ
−１ウイルスの分離。
しかしながらＲＡ Ｍについては、髄液に細胞増多のあ
る症例が少なくなかったために、当初よりプレ（゛ニジ
ロンの経口投与の試みがなされ、ＲＡＭの臨床症状に明
らかな改善効果を認めることがＨＡ Ｍの特徴の一つに
数えられていた〔神経内科益、２３９−２４６（１９８
Ｂ） ）。投与法は、プレドニゾロン３０〜８０ｍｇの
朝食後１回隔日経口投与（場合によっては連日投ＪＥｊ
、）でスタートし、１〜２力月後から減量を開始、４〜
ｌＯ力月後には５＋ｎｇの隔日投与まで減量、その数カ
月後には投与を休止にもってゆ（ことを原則としている
。
る症例が少なくなかったために、当初よりプレ（゛ニジ
ロンの経口投与の試みがなされ、ＲＡＭの臨床症状に明
らかな改善効果を認めることがＨＡ Ｍの特徴の一つに
数えられていた〔神経内科益、２３９−２４６（１９８
Ｂ） ）。投与法は、プレドニゾロン３０〜８０ｍｇの
朝食後１回隔日経口投与（場合によっては連日投ＪＥｊ
、）でスタートし、１〜２力月後から減量を開始、４〜
ｌＯ力月後には５＋ｎｇの隔日投与まで減量、その数カ
月後には投与を休止にもってゆ（ことを原則としている
。
その他の治療方法としては、ハイドロコーチシンの髄腔
内注入、メチルプレトニゾロンパルス療法、プラズマモ
ジュレーション、α−インターフェロン、経口アザチオ
プリンのいずれの治療に対してもほぼ頚憤の傾向がみら
れた。最近、ｌｙｍｐｈ。
内注入、メチルプレトニゾロンパルス療法、プラズマモ
ジュレーション、α−インターフェロン、経口アザチオ
プリンのいずれの治療に対してもほぼ頚憤の傾向がみら
れた。最近、ｌｙｍｐｈ。
ｃｙｔａｐｈｅｒｅｓｉｓも同様に有効であることが報
告されている。しかし、いずれの治療法も、その減量あ
るいは中止により効果も減少するため、安全に長期間投
与できる治療薬の開発が期待されていた。
告されている。しかし、いずれの治療法も、その減量あ
るいは中止により効果も減少するため、安全に長期間投
与できる治療薬の開発が期待されていた。
Ｃ問題点を解決するための手段〕
このようにＨＡＭに対する有効な治療剤が要望されてい
たが、本発明者らは、全く意外にも、ミゾリビンがＲＡ
Ｍに対する有効な予防および治療剤であることを見出し
、新たな安全なＨＡ Ｍの予防および治療剤を提供し得
ることを見出した。
たが、本発明者らは、全く意外にも、ミゾリビンがＲＡ
Ｍに対する有効な予防および治療剤であることを見出し
、新たな安全なＨＡ Ｍの予防および治療剤を提供し得
ることを見出した。
本発明は、上記の知見によって完成されたもので、ミゾ
リビンを有効成分とするＲ Ａ Ｍ予防および治療剤で
ある。
リビンを有効成分とするＲ Ａ Ｍ予防および治療剤で
ある。
本発明におけるミゾリビンは、上記した通り、すでに市
販されている免疫抑制剤であって、急性毒性（ＬＤｓｏ
）がマウス♂の経口＞ ４８８３ ｍｇ／Ｋｇ、皮下＞
４８８３ ｍｇ／Ｋｇ、静脈内＞ ３０４２ｍｇ／Ｋ
ｇ、筋肉内＞ ２８００ｍｇ／Ｋｇ 、マウス♀経口＞
４８８３ｍｇ／Ｋｇ、皮下＞ ４８８３ ｍｇ／Ｋｇ、
静脈内＞３０４２ｍｇ／Ｋｇ１筋肉内＞ ２８００ｍｇ
／Ｋｇ 、ラット♂の経口〉３１００ｍｇ／Ｋｇ、皮下
＞ ４１６１ ｍｇ／Ｋｇ、静脈内〉２５７２ｍｇ／Ｋ
ｇ、筋肉内＞ ２８００ｍｇ／Ｋｇ、ラット♀の経口＞
２８４７ ｍＢ７Ｋｇ、皮下＞ ３７９５ ｍｇ／Ｔ
Ａｇ、静脈内＞２６０８ｍｇ７Ｋｇ、筋肉内＞ ２８０
０ｍｇ／Ｋｇと安全な医薬品であり、このミゾリドン経
口投与用製剤（登録商標名プレディニン錠）を使用する
ことが簡便であり、また適宜カプセル剤、顆粒剤等の経
口投与用製剤、半割、経皮吸収性製剤や注射剤おして常
法の製剤化技術にて製剤化することができる。また本発
明におけるミゾリビンの使用量としては、例えば、成人
１日量として５０〜３００ｍｇを１日１〜３回投与すれ
ばよく、その投与期間は、その症状ついて観察しつつ、
適宜２０日〜数ケ月投与すればよい。
販されている免疫抑制剤であって、急性毒性（ＬＤｓｏ
）がマウス♂の経口＞ ４８８３ ｍｇ／Ｋｇ、皮下＞
４８８３ ｍｇ／Ｋｇ、静脈内＞ ３０４２ｍｇ／Ｋ
ｇ、筋肉内＞ ２８００ｍｇ／Ｋｇ 、マウス♀経口＞
４８８３ｍｇ／Ｋｇ、皮下＞ ４８８３ ｍｇ／Ｋｇ、
静脈内＞３０４２ｍｇ／Ｋｇ１筋肉内＞ ２８００ｍｇ
／Ｋｇ 、ラット♂の経口〉３１００ｍｇ／Ｋｇ、皮下
＞ ４１６１ ｍｇ／Ｋｇ、静脈内〉２５７２ｍｇ／Ｋ
ｇ、筋肉内＞ ２８００ｍｇ／Ｋｇ、ラット♀の経口＞
２８４７ ｍＢ７Ｋｇ、皮下＞ ３７９５ ｍｇ／Ｔ
Ａｇ、静脈内＞２６０８ｍｇ７Ｋｇ、筋肉内＞ ２８０
０ｍｇ／Ｋｇと安全な医薬品であり、このミゾリドン経
口投与用製剤（登録商標名プレディニン錠）を使用する
ことが簡便であり、また適宜カプセル剤、顆粒剤等の経
口投与用製剤、半割、経皮吸収性製剤や注射剤おして常
法の製剤化技術にて製剤化することができる。また本発
明におけるミゾリビンの使用量としては、例えば、成人
１日量として５０〜３００ｍｇを１日１〜３回投与すれ
ばよく、その投与期間は、その症状ついて観察しつつ、
適宜２０日〜数ケ月投与すればよい。
次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明するが、本
発明は何らこれらによって限定されるものではない。
発明は何らこれらによって限定されるものではない。
実施例１
ＲＡ Ｍと認定された患者について、第１表に示す通り
、ミゾリビン（東洋醸造社製、登録商標名プレディニン
錠５０）の投与量、投与期間について検討し、運動障害
重症度、運動機能障害改善度、全般改善度について治療
効果を評価した。
、ミゾリビン（東洋醸造社製、登録商標名プレディニン
錠５０）の投与量、投与期間について検討し、運動障害
重症度、運動機能障害改善度、全般改善度について治療
効果を評価した。
（ａ）運動障害重症度
ＨＡＭ患者においては、下肢の運動機能障害が最も臨床
経過を反映することから、主に下肢機能を中心として０
〜１３の１４段階の障害度を設定した。（医学のあゆみ
１４０ ： ４７３−４７５（１９８７） ）（ｂ）
運動機能障害改善度 上記に示す運動障害重症度の判定に基づき、原則として
運動障害重症度が２度以上軽快したものを著効、・１度
軽快したものを有効、同じ障害度のなかで効果が多少と
もあったと判断されたものをやや有効とした。
経過を反映することから、主に下肢機能を中心として０
〜１３の１４段階の障害度を設定した。（医学のあゆみ
１４０ ： ４７３−４７５（１９８７） ）（ｂ）
運動機能障害改善度 上記に示す運動障害重症度の判定に基づき、原則として
運動障害重症度が２度以上軽快したものを著効、・１度
軽快したものを有効、同じ障害度のなかで効果が多少と
もあったと判断されたものをやや有効とした。
（ｃ）全般改善度
運動機能障害改善度及び自・他覚障害改善度を総合して
評価した。
評価した。
（以下余白）
実施例２
ミゾリビン（無水系結晶体）５０ｍｇ
無水乳糖１２６ｍｇ
結晶セルロース２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースＣａ １０ｍｇステアリン
酸Ｍｇ２ｍｇ の組成にて混合し、乾式造粒を行い、整粒し、この造粒
粉にステアリン酸Ｍｇ２ｍｇを加えて打錠して、１錠２
１０ｍｇ（ミゾリビン５０ｍｇ含有）を得、これをＨＡ
Ｍ予防または治療剤として使用する。
酸Ｍｇ２ｍｇ の組成にて混合し、乾式造粒を行い、整粒し、この造粒
粉にステアリン酸Ｍｇ２ｍｇを加えて打錠して、１錠２
１０ｍｇ（ミゾリビン５０ｍｇ含有）を得、これをＨＡ
Ｍ予防または治療剤として使用する。
以上の第１表に示す通り、ミゾリビンの投与により、Ｒ
ＡＭの進行を抑制する傾向が認められ、特にミゾリビン
は副作用が殆どなく、安全で、長期使用に耐えられＲＡ
Ｍの進行の防止または運動障害重症度を改善せしめる有
用な予防または治療剤を特徴する
ＡＭの進行を抑制する傾向が認められ、特にミゾリビン
は副作用が殆どなく、安全で、長期使用に耐えられＲＡ
Ｍの進行の防止または運動障害重症度を改善せしめる有
用な予防または治療剤を特徴する
Claims (2)
- （１）４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル
−イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分とするＨＴ
ＬＶ−Ｉ脊髄症予防または治療剤。 - （２）予防または治療剤が、経口投与用製剤である請求
項第１項記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13207190A JPH0426626A (ja) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする予防または治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13207190A JPH0426626A (ja) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする予防または治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0426626A true JPH0426626A (ja) | 1992-01-29 |
Family
ID=15072836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13207190A Pending JPH0426626A (ja) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする予防または治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0426626A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993002683A1 (fr) * | 1991-08-06 | 1993-02-18 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Composition pour soigner des affections dermiques proliferatives |
| CN103450300A (zh) * | 2013-09-12 | 2013-12-18 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种咪唑立宾的提纯方法 |
-
1990
- 1990-05-22 JP JP13207190A patent/JPH0426626A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993002683A1 (fr) * | 1991-08-06 | 1993-02-18 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Composition pour soigner des affections dermiques proliferatives |
| US5462929A (en) * | 1991-08-06 | 1995-10-31 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Treatment of psoriasis by administration of 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosylimidszolium-5-oleate |
| CN103450300A (zh) * | 2013-09-12 | 2013-12-18 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种咪唑立宾的提纯方法 |
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