JPH04266822A - システノール酸又はその胆汁酸抱合体を含有する血中コレステロール低下剤 - Google Patents
システノール酸又はその胆汁酸抱合体を含有する血中コレステロール低下剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、システノール酸又はそ
の胆汁酸抱合体を含有することを特徴とする血中コレス
テロール低下剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】高コレステロール血症が動脈硬化を促し
、ひいては虚血性心疾患等の原因ともなることから、血
中コレステロールを低下させるための薬物が種々開発さ
れている。それらの薬物は、作用メカニズムに基づきコ
レステロール生合成阻害剤とコレステロール吸収阻害剤
との二つの範疇に大別することができる。前者に属する
薬物は、コレステロールの生合成に関わる酵素の作用を
阻害することによって血中コレステロールを低下させん
とするものである。しかし、かかる種類の薬物は、コレ
ステロールの生合成を阻害する結果として中間体の蓄積
を招きこれが生体にとって好ましくない影響を与えるほ
か、コレステロール生合成に関わる酵素以外の酵素に対
しても阻害作用を及ぼして、予期せぬ副作用を生ずる等
の問題点が指摘されている。一方、後者に属する薬物は
、食物中に含まれるコレステロールの腸管からの吸収を
阻害するものであるが、コレステロールの吸収量が減少
すると、これに応じて体内でのコレステロール生合成が
高まるので、かかる薬物の投与によっては血中コレステ
ロールは期待通りには低下しない場合が多い。また、コ
レステロールの腸管からの吸収を介助促進する作用を有
する胆汁酸を吸着してその作用を阻止することによって
、コレステロールの吸収を間接的に阻害する薬物も検討
されている。しかし、胆汁酸は、脂肪の消化吸収や脂溶
性ビタミンの吸収に必須であるほか、コレステロールを
可溶化して胆石形成を防止する等の重要な生理作用を営
んでいる。従って、胆汁酸を吸着するとそれらの作用の
発揮が妨げられ、その結果、脂肪の消化吸収不良や脂溶
性ビタミンの欠乏をもたらし、また胆石形成を助長する
等のため、好ましくない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の技術
が有する上記の問題点の解決のため、従来のコレステロ
ール低下剤とは異なり内因性胆汁酸の機能を損なうこと
なく、内因性胆汁酸の腸管からの吸収を競合的に抑制す
ることにより、胆汁酸の生合成すなわちコレステロール
の胆汁酸への変換を促進して、高コレステロール血症等
における血中コレステロールを安全且つ効果的に低下さ
せ得る薬剤を提供することを課題とするものである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】上記課題の解決のため、
本願発明者はシステノール酸及びその胆汁酸抱合体の作
用につき検討し、以下に示す通りコレステロール生合成
阻害剤でなくまたコレステロール吸収阻害剤でもない、
すなわち新規の範疇に属する血中コレステロール低下剤
を完成するに至った。すなわち本発明は、式（Ｉ）、【
化３】 （式中、Ｒは水素原子又は 【化４】 を表し、Ｘ１ 、Ｘ２ 及びＸ３ は、それぞれ独立し
て、水素原子または水酸基を表す。）で示される、シス
テノール酸若しくはその胆汁酸抱合体又はその医薬とし
て許容し得る塩を含有する血中コレステロール低下剤を
提供するものである。システノール酸は天然アミノ酸の
一であるが現在までのところ疾患の治療等に用いられた
ことはなく、またその胆汁酸抱合体は本願発明者によっ
てタイ胆汁中に見出された物質であって用途も知られて
いなかった。式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許
容し得る塩としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩
等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩若しくはマグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩が特に好ましく用いら
れる。 【０００５】本発明の血中コレステロール低下剤は、特
に錠剤又はカプセル剤等の経口投与に適した製剤形態と
して患者に投与するのが好ましい。投与量は、錠剤又は
カプセル剤の場合いずれも、システノール酸として通常
５００ｍｇ乃至１０００ｍｇ／日の範囲にあることが好
ましいが、疾患の程度、年令、体格、体質、治療方針等
に応じて最適な投与量を適宜設定することができる。 【０００６】胆管カニューレを設けたハムスターを用い
た実験により、本発明の血中コレステロール低下剤の有
効成分の一たるシステノール酸胆汁酸抱合体は、経口投
与されると腸管より速やかに吸収されて肝に取り込まれ
、再び胆汁中に分泌されて腸肝循環を繰り返すことが明
らかとなっている。また連続投与実験から、腸管におけ
る吸収部位で内因性胆汁酸と競合することにより内因性
胆汁酸の吸収を抑制し、ネガティブフィードバックを緩
和して胆汁酸の生合成を促進することも示唆されている
。コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧＣｏ
Ａ還元酵素に対する影響は認められていない。従って、
促進された胆汁酸生合成の原料となるべきコレステロー
ルは、血液より供給されることになり、このため血中コ
レステロールが低下するものであると考えられる。 一方、システノール酸を経口投与した場合にあっては、
投与されたシステノール酸は速やかに吸収されて肝に達
し、そこで内因性胆汁酸によりシステノール酸胆汁酸抱
合体となって分泌されることが認められている。従って
システノール酸の投与もシステノール酸胆汁酸抱合体の
投与も本質的に同等の作用を有するものである。 【０００７】試験例：０．１％コレステロール含有食餌
又は、これに０．１％システノール酸胆汁酸抱合体（シ
ステニルケノデオキシコール酸）若しくは０．１％シス
テノール酸を添加した食餌を与えて、それぞれのハムス
ター群を３週間飼育した後、血中コレステロール量を常
法により測定した。これにより、システノール酸胆汁酸
抱合体及びシステノール酸のいずれも血中コレステロー
ル量を有意に低下させることが確認された。結果を表１
に示す。 表１
試
験 群
コレステロール量（ｍｇ／ｄｌ）０．１％コ
レステロール
１６２０．１％コレステロール
＋０．１％システノール酸
ケノデオキシコール酸 １０１０．１％コレ
ステロール
＋０．１％シス
テノール酸
１１２ 【０００
８】 【作用】上記の通り、本発明は、内因性胆汁酸の吸収を
競合的に阻害してコレステロールの胆汁酸への変換を促
進することにより血中コレステロール量を低下させるも
のであるから、従来のものとは異なった、安全且つ効果
的な血中コレステロール低下剤の提供を可能にするもの
である。 【０００９】 【実施例】 〔実施例１〕 内服錠 システノール酸
１００ｍｇ
乳糖
４５ｍｇ
コーンスターチ
１７ｍｇ ヒ
ドロキシプロピルセルロース
３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウ
ム
３ｍｇ上記の各成分を添加混合し常法により打錠して内
服錠とする。所望により常法にて糖衣を施す。 〔実施例２〕 内服錠 システノール酸ケノデオキシコール酸
１００ｍｇ 乳糖
５０ｍｇ コーンスターチ
１１０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ
ース ３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
５ｍｇ上記の各成分を添
加混合し常法により打錠して内服錠とする。所望により
常法にて糖衣を施す。 〔実施例３〕 カプセル剤 システノール酸
７０ｍｇ
乳糖
１５ｍｇ
結晶セルロース
１４ｍｇ
タルク
０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
０．５ｍｇ上記の各成
分を添加混合し常法によりカプセルに充填しカプセル剤
とする。 〔実施例４〕 カプセル剤 システノール酸ケノデオキシコール酸
７０ｍｇ 乳糖
５ｍｇ 結晶セルロー
ス
２３ｍｇ タルク
１ｍｇ ステアリン酸マ
グネシウム
１ｍｇ上記の各成分を添加混合し常法によりカ
プセルに充填しカプセル剤とする。
の胆汁酸抱合体を含有することを特徴とする血中コレス
テロール低下剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】高コレステロール血症が動脈硬化を促し
、ひいては虚血性心疾患等の原因ともなることから、血
中コレステロールを低下させるための薬物が種々開発さ
れている。それらの薬物は、作用メカニズムに基づきコ
レステロール生合成阻害剤とコレステロール吸収阻害剤
との二つの範疇に大別することができる。前者に属する
薬物は、コレステロールの生合成に関わる酵素の作用を
阻害することによって血中コレステロールを低下させん
とするものである。しかし、かかる種類の薬物は、コレ
ステロールの生合成を阻害する結果として中間体の蓄積
を招きこれが生体にとって好ましくない影響を与えるほ
か、コレステロール生合成に関わる酵素以外の酵素に対
しても阻害作用を及ぼして、予期せぬ副作用を生ずる等
の問題点が指摘されている。一方、後者に属する薬物は
、食物中に含まれるコレステロールの腸管からの吸収を
阻害するものであるが、コレステロールの吸収量が減少
すると、これに応じて体内でのコレステロール生合成が
高まるので、かかる薬物の投与によっては血中コレステ
ロールは期待通りには低下しない場合が多い。また、コ
レステロールの腸管からの吸収を介助促進する作用を有
する胆汁酸を吸着してその作用を阻止することによって
、コレステロールの吸収を間接的に阻害する薬物も検討
されている。しかし、胆汁酸は、脂肪の消化吸収や脂溶
性ビタミンの吸収に必須であるほか、コレステロールを
可溶化して胆石形成を防止する等の重要な生理作用を営
んでいる。従って、胆汁酸を吸着するとそれらの作用の
発揮が妨げられ、その結果、脂肪の消化吸収不良や脂溶
性ビタミンの欠乏をもたらし、また胆石形成を助長する
等のため、好ましくない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の技術
が有する上記の問題点の解決のため、従来のコレステロ
ール低下剤とは異なり内因性胆汁酸の機能を損なうこと
なく、内因性胆汁酸の腸管からの吸収を競合的に抑制す
ることにより、胆汁酸の生合成すなわちコレステロール
の胆汁酸への変換を促進して、高コレステロール血症等
における血中コレステロールを安全且つ効果的に低下さ
せ得る薬剤を提供することを課題とするものである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】上記課題の解決のため、
本願発明者はシステノール酸及びその胆汁酸抱合体の作
用につき検討し、以下に示す通りコレステロール生合成
阻害剤でなくまたコレステロール吸収阻害剤でもない、
すなわち新規の範疇に属する血中コレステロール低下剤
を完成するに至った。すなわち本発明は、式（Ｉ）、【
化３】 （式中、Ｒは水素原子又は 【化４】 を表し、Ｘ１ 、Ｘ２ 及びＸ３ は、それぞれ独立し
て、水素原子または水酸基を表す。）で示される、シス
テノール酸若しくはその胆汁酸抱合体又はその医薬とし
て許容し得る塩を含有する血中コレステロール低下剤を
提供するものである。システノール酸は天然アミノ酸の
一であるが現在までのところ疾患の治療等に用いられた
ことはなく、またその胆汁酸抱合体は本願発明者によっ
てタイ胆汁中に見出された物質であって用途も知られて
いなかった。式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許
容し得る塩としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩
等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩若しくはマグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩が特に好ましく用いら
れる。 【０００５】本発明の血中コレステロール低下剤は、特
に錠剤又はカプセル剤等の経口投与に適した製剤形態と
して患者に投与するのが好ましい。投与量は、錠剤又は
カプセル剤の場合いずれも、システノール酸として通常
５００ｍｇ乃至１０００ｍｇ／日の範囲にあることが好
ましいが、疾患の程度、年令、体格、体質、治療方針等
に応じて最適な投与量を適宜設定することができる。 【０００６】胆管カニューレを設けたハムスターを用い
た実験により、本発明の血中コレステロール低下剤の有
効成分の一たるシステノール酸胆汁酸抱合体は、経口投
与されると腸管より速やかに吸収されて肝に取り込まれ
、再び胆汁中に分泌されて腸肝循環を繰り返すことが明
らかとなっている。また連続投与実験から、腸管におけ
る吸収部位で内因性胆汁酸と競合することにより内因性
胆汁酸の吸収を抑制し、ネガティブフィードバックを緩
和して胆汁酸の生合成を促進することも示唆されている
。コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧＣｏ
Ａ還元酵素に対する影響は認められていない。従って、
促進された胆汁酸生合成の原料となるべきコレステロー
ルは、血液より供給されることになり、このため血中コ
レステロールが低下するものであると考えられる。 一方、システノール酸を経口投与した場合にあっては、
投与されたシステノール酸は速やかに吸収されて肝に達
し、そこで内因性胆汁酸によりシステノール酸胆汁酸抱
合体となって分泌されることが認められている。従って
システノール酸の投与もシステノール酸胆汁酸抱合体の
投与も本質的に同等の作用を有するものである。 【０００７】試験例：０．１％コレステロール含有食餌
又は、これに０．１％システノール酸胆汁酸抱合体（シ
ステニルケノデオキシコール酸）若しくは０．１％シス
テノール酸を添加した食餌を与えて、それぞれのハムス
ター群を３週間飼育した後、血中コレステロール量を常
法により測定した。これにより、システノール酸胆汁酸
抱合体及びシステノール酸のいずれも血中コレステロー
ル量を有意に低下させることが確認された。結果を表１
に示す。 表１
試
験 群
コレステロール量（ｍｇ／ｄｌ）０．１％コ
レステロール
１６２０．１％コレステロール
＋０．１％システノール酸
ケノデオキシコール酸 １０１０．１％コレ
ステロール
＋０．１％シス
テノール酸
１１２ 【０００
８】 【作用】上記の通り、本発明は、内因性胆汁酸の吸収を
競合的に阻害してコレステロールの胆汁酸への変換を促
進することにより血中コレステロール量を低下させるも
のであるから、従来のものとは異なった、安全且つ効果
的な血中コレステロール低下剤の提供を可能にするもの
である。 【０００９】 【実施例】 〔実施例１〕 内服錠 システノール酸
１００ｍｇ
乳糖
４５ｍｇ
コーンスターチ
１７ｍｇ ヒ
ドロキシプロピルセルロース
３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウ
ム
３ｍｇ上記の各成分を添加混合し常法により打錠して内
服錠とする。所望により常法にて糖衣を施す。 〔実施例２〕 内服錠 システノール酸ケノデオキシコール酸
１００ｍｇ 乳糖
５０ｍｇ コーンスターチ
１１０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ
ース ３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
５ｍｇ上記の各成分を添
加混合し常法により打錠して内服錠とする。所望により
常法にて糖衣を施す。 〔実施例３〕 カプセル剤 システノール酸
７０ｍｇ
乳糖
１５ｍｇ
結晶セルロース
１４ｍｇ
タルク
０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム
０．５ｍｇ上記の各成
分を添加混合し常法によりカプセルに充填しカプセル剤
とする。 〔実施例４〕 カプセル剤 システノール酸ケノデオキシコール酸
７０ｍｇ 乳糖
５ｍｇ 結晶セルロー
ス
２３ｍｇ タルク
１ｍｇ ステアリン酸マ
グネシウム
１ｍｇ上記の各成分を添加混合し常法によりカ
プセルに充填しカプセル剤とする。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）、 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は 【化２】 を表し、Ｘ１ 、Ｘ２ 及びＸ３ は、それぞれ独立し
て、水素原子または水酸基を表す。）で示される、シス
テノール酸若しくはその胆汁酸抱合体又はその医薬とし
て許容し得る塩を含有する血中コレステロール低下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4911391A JP2616845B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | システノール酸又はその胆汁酸抱合体を含有する血中コレステロール低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4911391A JP2616845B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | システノール酸又はその胆汁酸抱合体を含有する血中コレステロール低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04266822A true JPH04266822A (ja) | 1992-09-22 |
| JP2616845B2 JP2616845B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=12822013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4911391A Expired - Lifetime JP2616845B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | システノール酸又はその胆汁酸抱合体を含有する血中コレステロール低下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2616845B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180618B1 (en) * | 1998-10-02 | 2001-01-30 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Propanolamine derivatives linked to bile acids, processes for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| US6955812B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-10-18 | Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. | Health food and preparation having an anti-obesity effect |
| JP2009530399A (ja) * | 2006-03-22 | 2009-08-27 | シンデクサ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｅｒストレスに関連する疾病の治療のための化合物及び方法 |
-
1991
- 1991-02-21 JP JP4911391A patent/JP2616845B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180618B1 (en) * | 1998-10-02 | 2001-01-30 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Propanolamine derivatives linked to bile acids, processes for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| US6955812B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-10-18 | Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. | Health food and preparation having an anti-obesity effect |
| JP2009530399A (ja) * | 2006-03-22 | 2009-08-27 | シンデクサ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｅｒストレスに関連する疾病の治療のための化合物及び方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2616845B2 (ja) | 1997-06-04 |
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