JPH04266824A - 医薬品 - Google Patents
医薬品Info
- Publication number
- JPH04266824A JPH04266824A JP3327783A JP32778391A JPH04266824A JP H04266824 A JPH04266824 A JP H04266824A JP 3327783 A JP3327783 A JP 3327783A JP 32778391 A JP32778391 A JP 32778391A JP H04266824 A JPH04266824 A JP H04266824A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxybenzoyl
- methyl
- cyclopentyloxycarbonyl
- amino
- methylbenzenesulfonamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品に関する。特に、
ヘテロ環式アミドの特定の物理形を含む医薬組成物、こ
の物理形の製造方法、および最初に述べた物理形の製造
に有用なヘテロ環式アミドの別の物理形に関する。
ヘテロ環式アミドの特定の物理形を含む医薬組成物、こ
の物理形の製造方法、および最初に述べた物理形の製造
に有用なヘテロ環式アミドの別の物理形に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ２−０１９
９５４３号は、血管透過性を増加させる強力なスパスモ
ーゲン（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｓ）（特に肺で）として知
られ、および喘息および炎症（Ｊ．Ｌ．Ｍａｒｘ，Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，１９８２，２１５，１３８０−１３８３を
参照されたい）ならびにエンドトキシック ショック
（Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，１９８５，２３５，４７
０を参照されたい）および外傷性ショック（Ｃ．Ｄｅｎ
ｚｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
１９８５，２３０，３３０を参照されたい）の原因と関
係しているとされているロイコトリエン類（例えばＣ４
，Ｄ４および／またはＥ４）として知られている１つま
たはそれ以上のアラキドン酸代謝物の薬理作用に拮抗す
るある種のヘテロ環式アミドについて開示している。そ
れ故それらの化合物はロイコトリエン類が関係し、およ
びそれらの作用の拮抗作用が望まれる疾患の処置に有用
である。 そのような疾患の例としては喘息、枯草熱およびアレル
ギー性鼻炎のごときアレルギー性肺疾患、および気管支
炎、異所性（ｅｃｔｏｐｉｃ）およびアトピー性湿疹の
ごときある種の炎症性疾患、乾癬、ならびに血管痙攣性
心血管疾患およびエンドトキシックおよび外傷性ショッ
ク状態が挙げられる。
９５４３号は、血管透過性を増加させる強力なスパスモ
ーゲン（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｓ）（特に肺で）として知
られ、および喘息および炎症（Ｊ．Ｌ．Ｍａｒｘ，Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，１９８２，２１５，１３８０−１３８３を
参照されたい）ならびにエンドトキシック ショック
（Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，１９８５，２３５，４７
０を参照されたい）および外傷性ショック（Ｃ．Ｄｅｎ
ｚｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
１９８５，２３０，３３０を参照されたい）の原因と関
係しているとされているロイコトリエン類（例えばＣ４
，Ｄ４および／またはＥ４）として知られている１つま
たはそれ以上のアラキドン酸代謝物の薬理作用に拮抗す
るある種のヘテロ環式アミドについて開示している。そ
れ故それらの化合物はロイコトリエン類が関係し、およ
びそれらの作用の拮抗作用が望まれる疾患の処置に有用
である。 そのような疾患の例としては喘息、枯草熱およびアレル
ギー性鼻炎のごときアレルギー性肺疾患、および気管支
炎、異所性（ｅｃｔｏｐｉｃ）およびアトピー性湿疹の
ごときある種の炎症性疾患、乾癬、ならびに血管痙攣性
心血管疾患およびエンドトキシックおよび外傷性ショッ
ク状態が挙げられる。
【０００３】ＥＰ−Ａ２−０１９９５４３に開示されて
いるヘテロ環式アミド誘導体の一つはＮ−〔４−〔５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチ
ルインドール−３−イル−メチル〕−３−メトキシベン
ゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドである。 この化合物は特許明細書の実施例１０５に記載されてお
り、本明細書では以後化合物１と称する。
いるヘテロ環式アミド誘導体の一つはＮ−〔４−〔５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチ
ルインドール−３−イル−メチル〕−３−メトキシベン
ゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドである。 この化合物は特許明細書の実施例１０５に記載されてお
り、本明細書では以後化合物１と称する。
【０００４】最近の臨床試験において化合物１は喘息患
者に経口で投与した場合、喘息の処置に効果的であるこ
とが見い出されている。経口で投与した場合に有効であ
る化合物１のこの能力は珍しく、非常に望ましいもので
ある。
者に経口で投与した場合、喘息の処置に効果的であるこ
とが見い出されている。経口で投与した場合に有効であ
る化合物１のこの能力は珍しく、非常に望ましいもので
ある。
【０００５】前述の臨床実験で使用された医薬組成物は
完全に満足のいくものではなく、改良処方が考えられて
きた。以下に詳細に説明するように、そのような組成物
を得るためには多くの技術的問題を解決する必要がある
。
完全に満足のいくものではなく、改良処方が考えられて
きた。以下に詳細に説明するように、そのような組成物
を得るためには多くの技術的問題を解決する必要がある
。
【０００６】化合物１は比較的水への溶解度が悪いこと
が見い出されている。それ故、経口投与に適した化合物
１を含む医薬組成物は固体状態にする必要があった。
が見い出されている。それ故、経口投与に適した化合物
１を含む医薬組成物は固体状態にする必要があった。
【０００７】化合物１は単離され続いて処理される方法
に依存して異なった物理的性質の集まりを持つ物質とし
て固体状態で得ることができる。このことは化合物１が
一つより多くの物理形で存在できるという事実によるこ
とが見い出されており、少くともその一つは物理的安定
性が悪く、物理形は混合物で得られるであろう。また固
体状態の化合物１の異なった試料は異なった生物学的利
用能を持っていることも観察されている。
に依存して異なった物理的性質の集まりを持つ物質とし
て固体状態で得ることができる。このことは化合物１が
一つより多くの物理形で存在できるという事実によるこ
とが見い出されており、少くともその一つは物理的安定
性が悪く、物理形は混合物で得られるであろう。また固
体状態の化合物１の異なった試料は異なった生物学的利
用能を持っていることも観察されている。
【０００８】化合物の有効量を適切に調整できないため
、異なった生物学的利用能を持つ化合物の物理形の混合
物を含む（特に一つは物理的に不安定である）処方の開
発は魅力を持たない。それ故、実質的に他の物理形を含
まない化合物１の物理形を製造する方法を発見する必要
があった。
、異なった生物学的利用能を持つ化合物の物理形の混合
物を含む（特に一つは物理的に不安定である）処方の開
発は魅力を持たない。それ故、実質的に他の物理形を含
まない化合物１の物理形を製造する方法を発見する必要
があった。
【０００９】他の物理形を実質的に含まない化合物１の
三つの物理形を製造する方法が発見され、それら三つの
形の物理的安定性および生物学的利用能が研究された。 これらの形の二つは（以後「形Ｂ」および「形Ｘ」と称
する）物理学的に安定であることが見い出されているが
、比較的生物学的利用能が悪い。三つの形の第三のもの
（以後「形Ａ」と称する）は比較的良好な生物学的利用
能を持っていることが観察されている。しかしながら、
この物理形は水の存在下、形Ｂへ変換される傾向がある
ことが見い出されている。顆粒化はその混合工程におい
て添加剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）として水を使用するので
、固形組成物に処方されることが意図されている物質に
対しこの性質は不都合である。実際、前記の臨床試験に
使用された錠剤は形Ａから湿式顆粒化法により調製され
ており、化合物１の重量に対して約２５から約３０重量
％の範囲の量の形Ｂを含んでいたことが観察されている
。
三つの物理形を製造する方法が発見され、それら三つの
形の物理的安定性および生物学的利用能が研究された。 これらの形の二つは（以後「形Ｂ」および「形Ｘ」と称
する）物理学的に安定であることが見い出されているが
、比較的生物学的利用能が悪い。三つの形の第三のもの
（以後「形Ａ」と称する）は比較的良好な生物学的利用
能を持っていることが観察されている。しかしながら、
この物理形は水の存在下、形Ｂへ変換される傾向がある
ことが見い出されている。顆粒化はその混合工程におい
て添加剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）として水を使用するので
、固形組成物に処方されることが意図されている物質に
対しこの性質は不都合である。実際、前記の臨床試験に
使用された錠剤は形Ａから湿式顆粒化法により調製され
ており、化合物１の重量に対して約２５から約３０重量
％の範囲の量の形Ｂを含んでいたことが観察されている
。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】再現性よく製造でき良
好な生物学的利用能を持ち、化合物１を実質的に他の物
理形を含まずに一つの物理形（その物理形は安定である
）で含む経口投与に適した医薬組成物に対する要望があ
る。
好な生物学的利用能を持ち、化合物１を実質的に他の物
理形を含まずに一つの物理形（その物理形は安定である
）で含む経口投与に適した医薬組成物に対する要望があ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、これら
の要求を満たす医薬組成物が活性成分として形Ａおよび
補成分（ｃｏ−ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）としてポリビニ
ルピロリドンを選択することにより得られることが発見
された。
の要求を満たす医薬組成物が活性成分として形Ａおよび
補成分（ｃｏ−ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）としてポリビニ
ルピロリドンを選択することにより得られることが発見
された。
【００１２】従って本発明は活性成分として１６９０、
１５３０、１４９０、１４２０、１１５５、１０６０、
８６２および５５０ｃｍ−１に鋭いピークを持つ赤外吸
収スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）を示す物理形のＮ−
〔４−〔５−シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−１−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メ
トキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミ
ド（以後形Ａと称する）（実質的に他の物理形を含んで
いない）およびポリビニルピロリドンを含む医薬組成物
を提供する。
１５３０、１４９０、１４２０、１１５５、１０６０、
８６２および５５０ｃｍ−１に鋭いピークを持つ赤外吸
収スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）を示す物理形のＮ−
〔４−〔５−シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−１−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メ
トキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミ
ド（以後形Ａと称する）（実質的に他の物理形を含んで
いない）およびポリビニルピロリドンを含む医薬組成物
を提供する。
【００１３】形Ａは識別可能なピークを持たないＸ−線
粉末回折パターンを示し、それ故無定形である。
粉末回折パターンを示し、それ故無定形である。
【００１４】本発明に従った組成物は受け入れ可能な物
理学的安定性を持ち、再現性よく製造できおよび驚くほ
ど高い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）を持っていることが観察されている。
理学的安定性を持ち、再現性よく製造できおよび驚くほ
ど高い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）を持っていることが観察されている。
【００１５】本明細書において他の物理形を実質的に含
まない形Ａについて言及する場合、好適には化合物１の
少くとも９０重量％が、より好適には少くとも９５％（
例えば少くとも９６％、９７％、９８％または９９％）
がその形で存在していることを意味している。
まない形Ａについて言及する場合、好適には化合物１の
少くとも９０重量％が、より好適には少くとも９５％（
例えば少くとも９６％、９７％、９８％または９９％）
がその形で存在していることを意味している。
【００１６】本発明に従った組成物は経口投与に適した
任意の都合のよい形、例えば錠剤、カプセル、ビーズ剤
または散剤であろう。好適であるのは錠剤の形である。
任意の都合のよい形、例えば錠剤、カプセル、ビーズ剤
または散剤であろう。好適であるのは錠剤の形である。
【００１７】本発明による組成物において、都合がよい
のは活性成分は組成物の全重量に対して重量で１から９
０％の量で存在している（例えば重量で１０から５０％
）。ポリビニルピロリドンは好適には、組成物の全重量
に対して重量で少くとも１％の量で存在している。それ
は活性成分と一緒になって組成物の全重量をしめてもよ
い。しかしながら、組成物は通常少くとも一つの薬学的
に受容可能な担体をさらに含んでいるであろう。例えば
、ポリビニルピロリドンは組成物の全重量に対して重量
で１から２０％（好適には重量で２から６％）の量で存
在するであろう。
のは活性成分は組成物の全重量に対して重量で１から９
０％の量で存在している（例えば重量で１０から５０％
）。ポリビニルピロリドンは好適には、組成物の全重量
に対して重量で少くとも１％の量で存在している。それ
は活性成分と一緒になって組成物の全重量をしめてもよ
い。しかしながら、組成物は通常少くとも一つの薬学的
に受容可能な担体をさらに含んでいるであろう。例えば
、ポリビニルピロリドンは組成物の全重量に対して重量
で１から２０％（好適には重量で２から６％）の量で存
在するであろう。
【００１８】適した薬学的に受容可能な担体の例には例
えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、グルコ
ース、スクロース、デキストロース、フルクトースおよ
びキシリトールのごとき糖誘導体および微結晶性セルロ
ース、粉末セルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースのごときセルロース誘導体が含まれる。好適
には組成物は糖誘導体（特にラクトース）およびセルロ
ース誘導体（特に微結晶性セルロース）を含んでいる。
えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、グルコ
ース、スクロース、デキストロース、フルクトースおよ
びキシリトールのごとき糖誘導体および微結晶性セルロ
ース、粉末セルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースのごときセルロース誘導体が含まれる。好適
には組成物は糖誘導体（特にラクトース）およびセルロ
ース誘導体（特に微結晶性セルロース）を含んでいる。
【００１９】存在する糖誘導体の量は、例えば組成物の
全重量に対して重量で１０から３０％の範囲であればよ
い。存在するセルロース誘導体の量は組成物の全重量に
対して重量で２５から７０％の範囲であればよい。
全重量に対して重量で１０から３０％の範囲であればよ
い。存在するセルロース誘導体の量は組成物の全重量に
対して重量で２５から７０％の範囲であればよい。
【００２０】本組成物は崩壊剤（例えばクロスカルメロ
ース ナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ
ｓｏｄｉｕｍ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（ｓｏ
ｄｉｕｍｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）および
澱粉）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルクおよび粉末植物性ステアリン（
ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｓｔｅａ
ｒｉｎｅ））のごとき一つまたはそれ以上の加工用添加
剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｄｊｕｖａｎｔｓ）を
含んでいてもよい。存在する崩壊剤の量は例えば組成物
の全重量に対して重量で１から１０％の範囲であろう。 存在する滑沢剤の量は例えば、組成物の全重量に対して
重量で０．２５から２％の範囲であろう。
ース ナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ
ｓｏｄｉｕｍ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（ｓｏ
ｄｉｕｍｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）および
澱粉）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルクおよび粉末植物性ステアリン（
ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｓｔｅａ
ｒｉｎｅ））のごとき一つまたはそれ以上の加工用添加
剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｄｊｕｖａｎｔｓ）を
含んでいてもよい。存在する崩壊剤の量は例えば組成物
の全重量に対して重量で１から１０％の範囲であろう。 存在する滑沢剤の量は例えば、組成物の全重量に対して
重量で０．２５から２％の範囲であろう。
【００２１】本組成物は例えば顆粒化処理などによる常
法に従って成分を混合させることにより製造してもよい
。
法に従って成分を混合させることにより製造してもよい
。
【００２２】別の態様によれば、実質的に他の物理形を
含まない形Ａとポリビニルピロリドンおよび水を混合し
、得られる混合物を乾燥することを含む医薬組成物の製
造方法を本発明は提供する。
含まない形Ａとポリビニルピロリドンおよび水を混合し
、得られる混合物を乾燥することを含む医薬組成物の製
造方法を本発明は提供する。
【００２３】水の量は必要とされる医薬組成物の型（例
えば錠剤、カプセル散剤またはビーズ剤（ｂｅａｄｌｅ
ｔ））および組成物に含まれるであろう他の成分の性質
に依存するであろう。都合がよいのは、使用される形Ａ
に対する水の重量比が０．１から１００：１の範囲であ
ろう。
えば錠剤、カプセル散剤またはビーズ剤（ｂｅａｄｌｅ
ｔ））および組成物に含まれるであろう他の成分の性質
に依存するであろう。都合がよいのは、使用される形Ａ
に対する水の重量比が０．１から１００：１の範囲であ
ろう。
【００２４】組成物が錠剤の形である場合、錠剤の重量
は好適には５０から２５０ｍｇのごとく２５から５００
ｍｇの範囲であろう（例えば１００から２００ｍｇ）。 錠剤はコーティングされていてもいなくてもよい。コー
ティングは通常のコーティングでよく、通常の方法によ
り行われるであろう。
は好適には５０から２５０ｍｇのごとく２５から５００
ｍｇの範囲であろう（例えば１００から２００ｍｇ）。 錠剤はコーティングされていてもいなくてもよい。コー
ティングは通常のコーティングでよく、通常の方法によ
り行われるであろう。
【００２５】別の態様によれば、本発明は化合物１の他
の物理形を実質的に含まない形Ａの製造方法を提供する
。
の物理形を実質的に含まない形Ａの製造方法を提供する
。
【００２６】それゆえ、本発明は、３５６０、１６９０
、１６６０、１５４０、１４４０、１１６５、８８０お
よび８５８ｃｍ−１に鋭いピークを持つ赤外吸収スペク
トル（ＫＢｒ中０．５％）を示し、２θ＝１０．０、１
１．２、１４．６、１９．８および２３．０°にピーク
を持つＸ線粉末回折パターンを示す結晶性のＮ−〔４−
〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１
−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メトキ
シベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドの
一水和物であるＮ−〔４−〔５−（シクロペンチルオキ
シカルボニル）アミノ−１−メチルインドール−３−イ
ル−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドの別の物理形（以後形Ｂと称す
る）（実質的に他の結晶形を含んでいない）を減圧下９
０から１２５℃の範囲の温度で加熱することからなる、
実質的に他の物理形を含まない形Ａの製造方法を提供す
る。形Ｂの脱水は好適には１１５から１２２℃の範囲の
温度で実施される。
、１６６０、１５４０、１４４０、１１６５、８８０お
よび８５８ｃｍ−１に鋭いピークを持つ赤外吸収スペク
トル（ＫＢｒ中０．５％）を示し、２θ＝１０．０、１
１．２、１４．６、１９．８および２３．０°にピーク
を持つＸ線粉末回折パターンを示す結晶性のＮ−〔４−
〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１
−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メトキ
シベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドの
一水和物であるＮ−〔４−〔５−（シクロペンチルオキ
シカルボニル）アミノ−１−メチルインドール−３−イ
ル−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドの別の物理形（以後形Ｂと称す
る）（実質的に他の結晶形を含んでいない）を減圧下９
０から１２５℃の範囲の温度で加熱することからなる、
実質的に他の物理形を含まない形Ａの製造方法を提供す
る。形Ｂの脱水は好適には１１５から１２２℃の範囲の
温度で実施される。
【００２７】形Ｂの脱水の間の圧力は好適には１００ミ
リバール（ｍｂａｒａ）以下で、より好適には５０ミリ
バール以下である。例えば、圧力は５から５０ミリバー
ルの範囲内であってもよい。
リバール（ｍｂａｒａ）以下で、より好適には５０ミリ
バール以下である。例えば、圧力は５から５０ミリバー
ルの範囲内であってもよい。
【００２８】形Ｂは熱水性アセトンから結晶化させるこ
とにより他の結晶形を実質的に含まずに製造されるであ
ろう。特に、それは高い温度で水性アセトン中に化合物
１のもととなる物質を溶解し、更に水を加え、得られる
混合物を放置して冷却することにより製造されるであろ
う。好適には化合物１が最初には油状物として分離する
ように水を急激に添加する。この方法で製造された物質
は形Ａを形態的純度の高い状態で与えることが見いださ
れている。
とにより他の結晶形を実質的に含まずに製造されるであ
ろう。特に、それは高い温度で水性アセトン中に化合物
１のもととなる物質を溶解し、更に水を加え、得られる
混合物を放置して冷却することにより製造されるであろ
う。好適には化合物１が最初には油状物として分離する
ように水を急激に添加する。この方法で製造された物質
は形Ａを形態的純度の高い状態で与えることが見いださ
れている。
【００２９】結晶性生成物は、例えば約６０℃またはそ
れ以下のような高い温度で乾燥してもよい。もし化合物
１が純粋ではないものから出発する場合、結晶化に先立
ってこの不純な化合物を熱トルエン／酢酸エチルと摩砕
する（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）ことが良いことが見い出さ
れている。
れ以下のような高い温度で乾燥してもよい。もし化合物
１が純粋ではないものから出発する場合、結晶化に先立
ってこの不純な化合物を熱トルエン／酢酸エチルと摩砕
する（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）ことが良いことが見い出さ
れている。
【００３０】もし形Ｂを高温例えば６０℃以上で乾燥さ
せたら形Ａへのある程度の変換が起こっているであろう
ことが認められるであろう。形Ｂを約６０℃またはそれ
以下の温度で乾燥させることによって製造された物質は
化合物１の他の物理形を実質的に含んでいないことが見
いだされた。
せたら形Ａへのある程度の変換が起こっているであろう
ことが認められるであろう。形Ｂを約６０℃またはそれ
以下の温度で乾燥させることによって製造された物質は
化合物１の他の物理形を実質的に含んでいないことが見
いだされた。
【００３１】形Ｂは新規なものであると信じられている
。それ故、本発明はまた他の結晶形を実質的に含まない
形Ｂも提供する。
。それ故、本発明はまた他の結晶形を実質的に含まない
形Ｂも提供する。
【００３２】本発明はまた、化合物１の溶液から溶媒を
急速に蒸発させることを含む化合物１の他の物理形を実
質的に含まない形Ａの別の製造方法も提供する。例えば
それは化合物１の溶液を噴霧乾燥することにより製造さ
れるであろう。
急速に蒸発させることを含む化合物１の他の物理形を実
質的に含まない形Ａの別の製造方法も提供する。例えば
それは化合物１の溶液を噴霧乾燥することにより製造さ
れるであろう。
【００３３】溶媒は化合物１を溶解でき、および形Ａの
融点以下の温度で蒸発可能な液体物質であればよい。溶
媒の例としては、アセトンのごときケトン類およびアセ
トニトリルのごときニトリルが含まれ、任意に水と混和
されている。水性アセトンは特に適した溶媒であること
が見いだされている。
融点以下の温度で蒸発可能な液体物質であればよい。溶
媒の例としては、アセトンのごときケトン類およびアセ
トニトリルのごときニトリルが含まれ、任意に水と混和
されている。水性アセトンは特に適した溶媒であること
が見いだされている。
【００３４】溶媒を蒸発させる温度は形Ａの融点以下で
なければならない。都合がよいのは１２５℃以下で、好
ましくは１２０℃以下である。溶媒としてアセトンを使
用した場合、もし１００℃以下の温度ならば有意な量の
結晶性物質が得られることが見いだされている。ゆえに
、例えば溶媒が蒸発される温度は１００から１２５℃の
範囲であればよい。
なければならない。都合がよいのは１２５℃以下で、好
ましくは１２０℃以下である。溶媒としてアセトンを使
用した場合、もし１００℃以下の温度ならば有意な量の
結晶性物質が得られることが見いだされている。ゆえに
、例えば溶媒が蒸発される温度は１００から１２５℃の
範囲であればよい。
【００３５】化合物１の溶液は形Ｂのごとき化合物１の
結晶形を溶媒に溶解することより都合よく調製される。 この方法で調製された溶液は最小量の不揮発性不純物し
か含んでいないであろう。
結晶形を溶媒に溶解することより都合よく調製される。 この方法で調製された溶液は最小量の不揮発性不純物し
か含んでいないであろう。
【００３６】前記のことから、他の物理形を実質的に含
まない形Ａの製造に使用するためには水性アセトンが特
に都合が良いことが認められるであろう。実際、この溶
媒を使用し、形Ｂを経て生成される形Ａの有機溶媒含量
は非常に低いことも見い出されている。それ故別の態様
に従うと本発明は化合物１の水性アセトン溶液を提供す
る。この溶液は例えば５から１５重量％の化合物１（好
適には６から１３％）を含んでいる。溶液は例えば重量
で３から９％（好適には４から８％）の水を含んでいて
もよい。
まない形Ａの製造に使用するためには水性アセトンが特
に都合が良いことが認められるであろう。実際、この溶
媒を使用し、形Ｂを経て生成される形Ａの有機溶媒含量
は非常に低いことも見い出されている。それ故別の態様
に従うと本発明は化合物１の水性アセトン溶液を提供す
る。この溶液は例えば５から１５重量％の化合物１（好
適には６から１３％）を含んでいる。溶液は例えば重量
で３から９％（好適には４から８％）の水を含んでいて
もよい。
【００３７】本発明に従った組成物の都合のよい性質は
、その性質を形Ａが形Ｂまたは形Ｘに置き換えられてい
る対応する組成物および形Ａを含むがポリビニルピロリ
ドンは含んでいない組成物と比較することにより証明す
ることが可能である。
、その性質を形Ａが形Ｂまたは形Ｘに置き換えられてい
る対応する組成物および形Ａを含むがポリビニルピロリ
ドンは含んでいない組成物と比較することにより証明す
ることが可能である。
【００３８】形Ｘは２θ＝８．１、１３．７、１６．４
、２０．５および２３．７°に特定のピークを持つＸ線
粉末回折パターンを示し、３３７０、１６７０、１５２
５、１４９０、１２８０、８９０、８７０および５５０
ｃｍ−１に鋭いピークを持つ赤外吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ中０．５％）を示す結晶性の化合物１の物理形である
。
、２０．５および２３．７°に特定のピークを持つＸ線
粉末回折パターンを示し、３３７０、１６７０、１５２
５、１４９０、１２８０、８９０、８７０および５５０
ｃｍ−１に鋭いピークを持つ赤外吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ中０．５％）を示す結晶性の化合物１の物理形である
。
【００３９】形Ｘは化合物１源の物質を熱水性アセトン
に溶解し、得られる溶液の容量を蒸発により減じ、トル
エンを加え、蒸発により容量をさらに減じることを含む
方法により他の物理形を実質的に含まず製造されるであ
ろう。もし比較的不純な化合物１のもととなる物質を用
いたいならば、そのような物質は結晶化工程に先立って
熱トルエン／酢酸エチルと摩砕することが良いであろう
。
に溶解し、得られる溶液の容量を蒸発により減じ、トル
エンを加え、蒸発により容量をさらに減じることを含む
方法により他の物理形を実質的に含まず製造されるであ
ろう。もし比較的不純な化合物１のもととなる物質を用
いたいならば、そのような物質は結晶化工程に先立って
熱トルエン／酢酸エチルと摩砕することが良いであろう
。
【００４０】形Ａ，ＢおよびＸの各々は都合よく例えば
、そのＸ線粉末回折パターン単独またはその赤外パター
ン単独で特徴付けられる。
、そのＸ線粉末回折パターン単独またはその赤外パター
ン単独で特徴付けられる。
【００４１】本明細書において、赤外吸収スペクトルは
試料物質を０．５％で分散させた臭化カリウム錠を用い
て４０００から４００ｃｍ−１の波数範囲で測定された
。 形Ｘ、ＡおよびＢの各々に対する赤外吸収スペクトルの
例は後記図１、２および３に与えてある。
試料物質を０．５％で分散させた臭化カリウム錠を用い
て４０００から４００ｃｍ−１の波数範囲で測定された
。 形Ｘ、ＡおよびＢの各々に対する赤外吸収スペクトルの
例は後記図１、２および３に与えてある。
【００４２】Ｘ線粉末回折スペクトルはフィリップス標
準デープパックホルダー（Ｐｈｉｌｉｐｓ ｓｔａｎ
ｄａｒｄ ｄｅｅｐ ｐａｃｋ ｈｏｌｄｅｒ）
に装着した２ｇの試料物質を用いて、０．０２°間隔で
ポイント当り４秒の計数で４−４０°２θの範囲をスキ
ャンし、この範囲について、強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ
）に対する空間的配置（ｓｐａｃｉｎｇｓ）の痕跡（ｔ
ｒａｃｅ）を与えた。形Ｘ，ＡおよびＢの各々に対する
Ｘ線粉末回折スペクトルの例は後記、図４、５および６
に与えられている。
準デープパックホルダー（Ｐｈｉｌｉｐｓ ｓｔａｎ
ｄａｒｄ ｄｅｅｐ ｐａｃｋ ｈｏｌｄｅｒ）
に装着した２ｇの試料物質を用いて、０．０２°間隔で
ポイント当り４秒の計数で４−４０°２θの範囲をスキ
ャンし、この範囲について、強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ
）に対する空間的配置（ｓｐａｃｉｎｇｓ）の痕跡（ｔ
ｒａｃｅ）を与えた。形Ｘ，ＡおよびＢの各々に対する
Ｘ線粉末回折スペクトルの例は後記、図４、５および６
に与えられている。
【００４３】形Ａ，ＢおよびＸの各々の融点は一般にそ
れらの純度の程度に依存した。典型的には形Ｘは１９０
℃以上に融点を持っていることが観察され（例えば約２
００℃；形Ａは１１５および１４０℃の間であり（例え
ば約１２４から１３２℃）；および形Ｂは約１４０から
１６０℃（例えば１４５から１５５℃）である。形Ｂは
約６０℃以上の温度で水を失うことが観察されており、
鋭い融点を示さないかもしれない。
れらの純度の程度に依存した。典型的には形Ｘは１９０
℃以上に融点を持っていることが観察され（例えば約２
００℃；形Ａは１１５および１４０℃の間であり（例え
ば約１２４から１３２℃）；および形Ｂは約１４０から
１６０℃（例えば１４５から１５５℃）である。形Ｂは
約６０℃以上の温度で水を失うことが観察されており、
鋭い融点を示さないかもしれない。
【００４４】前記のごとく、形Ａは本発明に従った組成
物中では受け入れ可能なほど安定である。しかしながら
高い相対湿度および高温の条件下では形Ａから形Ｂへの
変換が起こることが観察されている。従ってある種の環
境下では形Ａを含む医薬処方物はシリカゲルのごとき適
当な乾燥剤存在下に保持することが望ましい。それらを
ブリスター・パック（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）の
ごとき気密容器中に保つのもまた望ましいかもしれない
。
物中では受け入れ可能なほど安定である。しかしながら
高い相対湿度および高温の条件下では形Ａから形Ｂへの
変換が起こることが観察されている。従ってある種の環
境下では形Ａを含む医薬処方物はシリカゲルのごとき適
当な乾燥剤存在下に保持することが望ましい。それらを
ブリスター・パック（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）の
ごとき気密容器中に保つのもまた望ましいかもしれない
。
【００４５】本発明に従った組成物中の患者へ投与され
るべき化合物１の量は処置されるべき状態の重態度、患
者の年令および大きさに依存するであろう。一般に本化
合物は０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で（例え
ば０．２から５ｍｇ／ｋｇ）投与されるであろう。
るべき化合物１の量は処置されるべき状態の重態度、患
者の年令および大きさに依存するであろう。一般に本化
合物は０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で（例え
ば０．２から５ｍｇ／ｋｇ）投与されるであろう。
【００４６】ＬＤ５０を得るため化合物１の急性毒性試
験が実施された。
験が実施された。
【００４７】例えばマウスおよびラットにおいて化合物
１のＬＤ５０値は＞５００ｍｇ／ｋｇであることが観察
された。
１のＬＤ５０値は＞５００ｍｇ／ｋｇであることが観察
された。
【００４８】以下の非制限的な実施例は本発明を例示し
ている。
ている。
【００４９】
【実施例】実施例１
形Ａの製造
ａ）不純な化合物１の物質の製造
メチル３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロイ
ンドール−３−イルメチル）ベンゾエート（ＥＰ−Ａ２
−０１９９５４３の実施例４に記載されているごとくし
て製造した）を水酸化ナトリウム水溶液で処理して遊離
酸に変換した。遊離酸は次にジクロロメタン中チオニル
クロリドで処理して酸クロリドへ変換した。酸クロリド
は次にジクロロメタン中２．２当量の４−ジメチルアミ
ノピリジン存在下ｏ−トルエンスルホンアミドと反応さ
せて４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾイル−２−メチルベン
ゼンスルホンアミドのジメチルアミノピリジン塩を得た
。
ンドール−３−イルメチル）ベンゾエート（ＥＰ−Ａ２
−０１９９５４３の実施例４に記載されているごとくし
て製造した）を水酸化ナトリウム水溶液で処理して遊離
酸に変換した。遊離酸は次にジクロロメタン中チオニル
クロリドで処理して酸クロリドへ変換した。酸クロリド
は次にジクロロメタン中２．２当量の４−ジメチルアミ
ノピリジン存在下ｏ−トルエンスルホンアミドと反応さ
せて４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾイル−２−メチルベン
ゼンスルホンアミドのジメチルアミノピリジン塩を得た
。
【００５０】４−（１−メチル−５−ニトロインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル−２−メ
チルベンゼンスルホンアミドのジメチルアミノピリジン
塩（３０ｇ）の２−メトキシエタノール（１３０ｍｌ）
および濃水酸化ナトリウム液（３．２ｍｌ）溶液を１０
％パラジウム炭素（６０．９％水−湿ったペースト３．
３ｇ）を含む窒素でパージしたフラスコ内へ置く。混合
物は３バールの圧力の水素雰囲気下２．５時間撹拌した
。混合物をケイソウ土を通して濾過し、２−メトキシエ
タノール（３７．５ｍｌ）で洗浄した。合併した液体に
クロロギ酸シクロペンチル（９．２ｍｌ）を加え、混合
物は窒素雰囲気下一夜撹拌した。温度を３０−３３℃に
調整し、激しくかき混ぜながら２０分以上かけて０．８
Ｍ塩酸（６８ｍｌ）を添加した。混合物を１５−２０℃
に冷却し１持間撹拌した。粗結晶性を生成物を濾取し、
水で洗浄し、５０℃で乾燥した。それは次の工程で使用
された。
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル−２−メ
チルベンゼンスルホンアミドのジメチルアミノピリジン
塩（３０ｇ）の２−メトキシエタノール（１３０ｍｌ）
および濃水酸化ナトリウム液（３．２ｍｌ）溶液を１０
％パラジウム炭素（６０．９％水−湿ったペースト３．
３ｇ）を含む窒素でパージしたフラスコ内へ置く。混合
物は３バールの圧力の水素雰囲気下２．５時間撹拌した
。混合物をケイソウ土を通して濾過し、２−メトキシエ
タノール（３７．５ｍｌ）で洗浄した。合併した液体に
クロロギ酸シクロペンチル（９．２ｍｌ）を加え、混合
物は窒素雰囲気下一夜撹拌した。温度を３０−３３℃に
調整し、激しくかき混ぜながら２０分以上かけて０．８
Ｍ塩酸（６８ｍｌ）を添加した。混合物を１５−２０℃
に冷却し１持間撹拌した。粗結晶性を生成物を濾取し、
水で洗浄し、５０℃で乾燥した。それは次の工程で使用
された。
【００５１】ｂ）不純な化合物１の摩砕６０ｇ（０．１
０１モル）の工程ａ）の生成物、トルエン２４０ｍｌ（
４容量）および酢酸エチル１５０ｍｌ（２．５容量）を
徐々に加熱して還流させ、放出された水の大部分を除く
ため蒸留液３０ｍｌ（０．５容量）を集めた。混合物は
１時間加熱還流し（８８−９０℃）続いて１０−１５℃
に冷却した。１０−１５℃で３時間撹拌後、固形物を半
融ガラスを通して濾過しトルエン（８０ｍｌ）および酢
酸エチル（４０ｍｌ）の２：１混合物で洗浄した。生成
物を半融ガラス上一定の重量になるまで乾燥すると５３
．２ｇの乾燥化合物１（収率９１．５％）を得た。
０１モル）の工程ａ）の生成物、トルエン２４０ｍｌ（
４容量）および酢酸エチル１５０ｍｌ（２．５容量）を
徐々に加熱して還流させ、放出された水の大部分を除く
ため蒸留液３０ｍｌ（０．５容量）を集めた。混合物は
１時間加熱還流し（８８−９０℃）続いて１０−１５℃
に冷却した。１０−１５℃で３時間撹拌後、固形物を半
融ガラスを通して濾過しトルエン（８０ｍｌ）および酢
酸エチル（４０ｍｌ）の２：１混合物で洗浄した。生成
物を半融ガラス上一定の重量になるまで乾燥すると５３
．２ｇの乾燥化合物１（収率９１．５％）を得た。
【００５２】ｃ）形Ｂの製造
３０．０ｇの工程ｂ）の生成物、２１０ｍｌのアセトン
および１２ｍｌの水を５００ｍｌの反応フラスコに入れ
た。混合物１５分間加熱還流し、続いて半融ガラス上の
ケイソウ土パッドを通して５００ｍｌの反応フラスコ内
へ直接ふるい分けた。フラスコおよび半融ガラスはアセ
トン（６０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物で洗浄し
た。合併した液体は次に約４０℃の水浴中で撹拌し、水
（１２０ｍｌ）を５分以上かけて添加した。混合物から
最初に油状物が分離するが続いて急速に結晶化した。混
合物は次に２０℃に１時間以上冷却し、１５−２０℃で
２時間撹拌した後濾過した。生成物を水（６０ｍｌ）で
洗浄し、半融ガラス上可能なかぎり乾燥させ、次に乾熱
乾燥器内で６０℃（最高）にて乾燥させた。形Ｂの収量
は３０．０ｇ（９７％）であった。
および１２ｍｌの水を５００ｍｌの反応フラスコに入れ
た。混合物１５分間加熱還流し、続いて半融ガラス上の
ケイソウ土パッドを通して５００ｍｌの反応フラスコ内
へ直接ふるい分けた。フラスコおよび半融ガラスはアセ
トン（６０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物で洗浄し
た。合併した液体は次に約４０℃の水浴中で撹拌し、水
（１２０ｍｌ）を５分以上かけて添加した。混合物から
最初に油状物が分離するが続いて急速に結晶化した。混
合物は次に２０℃に１時間以上冷却し、１５−２０℃で
２時間撹拌した後濾過した。生成物を水（６０ｍｌ）で
洗浄し、半融ガラス上可能なかぎり乾燥させ、次に乾熱
乾燥器内で６０℃（最高）にて乾燥させた。形Ｂの収量
は３０．０ｇ（９７％）であった。
【００５３】ｄ）形Ａの製造
工程ｃ）の生成物（１５．０ｇ）を５００ｍｌの丸底フ
ラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで２０ミリバ
ールに脱気した。フラスコおよび内容物は続いて前もっ
て１１８℃に加熱されている油浴へ沈め、この温度で６
時間ゆっくりと回転させた。塊は冷却より分解し形Ａを
白色粉末として得た。
ラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで２０ミリバ
ールに脱気した。フラスコおよび内容物は続いて前もっ
て１１８℃に加熱されている油浴へ沈め、この温度で６
時間ゆっくりと回転させた。塊は冷却より分解し形Ａを
白色粉末として得た。
【００５４】大規模な製造のためには、形Ａは以下のご
とく製造されるであろう：３０ｋｇの工程ｃ）の生成物
を金属トレー上均一に拡げ、７ｍ２の真空乾燥器中真空
下１２０℃に２４時間加熱した。冷却し（４０℃またそ
れ以下）物質を乾燥器から取り出し粉砕すると所望の形
Ａを得た。
とく製造されるであろう：３０ｋｇの工程ｃ）の生成物
を金属トレー上均一に拡げ、７ｍ２の真空乾燥器中真空
下１２０℃に２４時間加熱した。冷却し（４０℃またそ
れ以下）物質を乾燥器から取り出し粉砕すると所望の形
Ａを得た。
【００５５】必要に応じ、形Ａを使用に先立って微粉化
してもよい。
してもよい。
【００５６】形Ｘの製造
工程ｂ）の生成物（３０．０ｇ，０．０５２１グラムモ
ル）をアセトン（１５０ｍｌ）および水（４．７ｍｌ）
に緩やかに加熱して還流させて溶解し、溶液を半融ガラ
ス漏斗を通してふるい分けた。濾液を煮沸するまで加熱
し９０ｍｌの蒸留液を集めた。トルエン（１２０ｍｌ）
を加え、さらに７５ｍｌの蒸留液を集めた。さらにトル
エン（１２０ｍｌ）を加え、さらに７５ｍｌの蒸留液を
集めた。さらに１時間加熱還流した後、混合物を１５−
２０℃に冷却して生成物を集めトルエン（２×３０ｍｌ
）で洗浄した。半融ガラス漏斗上で乾燥させた後の収量
は２９．５ｇ（９８．３％）であった。
ル）をアセトン（１５０ｍｌ）および水（４．７ｍｌ）
に緩やかに加熱して還流させて溶解し、溶液を半融ガラ
ス漏斗を通してふるい分けた。濾液を煮沸するまで加熱
し９０ｍｌの蒸留液を集めた。トルエン（１２０ｍｌ）
を加え、さらに７５ｍｌの蒸留液を集めた。さらにトル
エン（１２０ｍｌ）を加え、さらに７５ｍｌの蒸留液を
集めた。さらに１時間加熱還流した後、混合物を１５−
２０℃に冷却して生成物を集めトルエン（２×３０ｍｌ
）で洗浄した。半融ガラス漏斗上で乾燥させた後の収量
は２９．５ｇ（９８．３％）であった。
【００５７】実施例２
形Ａの別の製造例
形Ｂ（実施例１に記載した方法により得ることができる
）を水性アセトンに溶解し、６％ｗ／ｗ水性アセトン中
化合物１の８％ｗ／ｗ溶液を作製した。この溶液は次の
Ｎｉｒｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｉｎｏｒ
スプレードライヤー（Ａ／Ｓ Ｎｉｒｏ Ａｔｏｍ
ｉｚｅｒ，Ｇｌａｄｓａｘｅｖｅｊ ３０５，ＤＫ−
２８６０ Ｓｏｅｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋから入手
可能）を用いて噴霧乾燥した。溶液は２つの液体ノズル
噴霧器を用いて６．６ｋｇ／ｈの流速の窒素で２ｋｇ／
ｈの流速で噴霧された。使用された乾燥気体は７０ｋｇ
／ｈの流速で入口／出口温度が各々２１５／１２０℃の
窒素であった。生成した形Ａは袋フィルターで集められ
た。
）を水性アセトンに溶解し、６％ｗ／ｗ水性アセトン中
化合物１の８％ｗ／ｗ溶液を作製した。この溶液は次の
Ｎｉｒｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｉｎｏｒ
スプレードライヤー（Ａ／Ｓ Ｎｉｒｏ Ａｔｏｍ
ｉｚｅｒ，Ｇｌａｄｓａｘｅｖｅｊ ３０５，ＤＫ−
２８６０ Ｓｏｅｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋから入手
可能）を用いて噴霧乾燥した。溶液は２つの液体ノズル
噴霧器を用いて６．６ｋｇ／ｈの流速の窒素で２ｋｇ／
ｈの流速で噴霧された。使用された乾燥気体は７０ｋｇ
／ｈの流速で入口／出口温度が各々２１５／１２０℃の
窒素であった。生成した形Ａは袋フィルターで集められ
た。
【００５８】
実施例３
形Ａの錠剤処方
顆粒形成物質
ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠
活性成分
２ ２０
５０ クロスカルメロース ナ
トリウム ＮＦ ６ ５
５ ポリビニルピロリソン
ＵＳＰ ７
４ ４微結晶性セルロース
ＮＦ ５４
７４ ４０ラクトース Ｎ
Ｆ ５４
５０ ４０精製水
ＵＳＰ
８０ ９８
６２最終配合物質 乾燥し粉砕した顆粒
１２３ １５３ １４３
ラクトース ＮＦ
− ２０
−クロスカルメロース ナトリウム ＮＦ
６ ５
７微結晶性セルロース ＮＦ
６９ ２０
４８ステアリン酸マグネシウム ＮＦ
２ ２
２ 顆粒形成物質の成分は湿式で顆粒形成
された。顆粒は続いて乾燥し、粉砕された。乾燥され、
紛砕された顆粒は最終配合混合物の他の成分と混合され
、錠剤へ圧縮された。
ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠
活性成分
２ ２０
５０ クロスカルメロース ナ
トリウム ＮＦ ６ ５
５ ポリビニルピロリソン
ＵＳＰ ７
４ ４微結晶性セルロース
ＮＦ ５４
７４ ４０ラクトース Ｎ
Ｆ ５４
５０ ４０精製水
ＵＳＰ
８０ ９８
６２最終配合物質 乾燥し粉砕した顆粒
１２３ １５３ １４３
ラクトース ＮＦ
− ２０
−クロスカルメロース ナトリウム ＮＦ
６ ５
７微結晶性セルロース ＮＦ
６９ ２０
４８ステアリン酸マグネシウム ＮＦ
２ ２
２ 顆粒形成物質の成分は湿式で顆粒形成
された。顆粒は続いて乾燥し、粉砕された。乾燥され、
紛砕された顆粒は最終配合混合物の他の成分と混合され
、錠剤へ圧縮された。
【００５９】存在する化合物の重量に対して存在する形
Ｂの重量によるパーセントはＸ線分析により決定された
。２０ｍｇ錠剤に対し、これは＜８％であることが観察
された。５０ｍｇ錠剤に対してはより感度の良いＸ線法
が使用された。形Ｂの重量によるパーセントは処方前が
３％であることが観察され、処方後は＜３．２％である
ことが観察された。
Ｂの重量によるパーセントはＸ線分析により決定された
。２０ｍｇ錠剤に対し、これは＜８％であることが観察
された。５０ｍｇ錠剤に対してはより感度の良いＸ線法
が使用された。形Ｂの重量によるパーセントは処方前が
３％であることが観察され、処方後は＜３．２％である
ことが観察された。
【００６０】注： 本明細書の各々の実施例において
、使用されたポリビニルピロリドンは２９−３２のＫ値
を持っていた。例えば１０から１００の範囲のＫ値を持
つ医薬用ポリビニルピロリドンが適していると信じられ
る。
、使用されたポリビニルピロリドンは２９−３２のＫ値
を持っていた。例えば１０から１００の範囲のＫ値を持
つ医薬用ポリビニルピロリドンが適していると信じられ
る。
【００６１】実施例４
短期安定性試験
実施例３の方法に従って製造され２０ｍｇの形Ａを含む
錠剤を種々の条件下１，２および３ヶ月保存した。錠剤
はどの程度の活性成分が形Ｂへ変換されたかを測定する
ためにＸ線回折により試験された。
錠剤を種々の条件下１，２および３ヶ月保存した。錠剤
はどの程度の活性成分が形Ｂへ変換されたかを測定する
ためにＸ線回折により試験された。
【００６２】結果を下記表１に要約する。
【００６３】
ＲＨ＝相対湿度
室温および５０℃で貯蔵された錠剤は金属キャップを持
った白色の高密度ポリエチレンびん中に置かれた。
った白色の高密度ポリエチレンびん中に置かれた。
【００６４】８０％ＲＨで貯蔵された錠剤は大気に暴露
されていた。
されていた。
【００６５】比較実施例１
ポリビニルピロリドンを含んでいない形Ａの錠剤処方顆
粒形成物質
ｍｇ／錠活性成分
５０．０前も
ってゼラチン化した澱粉ＮＦ ２０．０
ラクトース ＮＦ
３４．５５澱粉グリコール酸ナトリウム
ＮＦ ２．０微結晶性セルロース
ＮＦ ３４．９５ラウリル
硫酸ナトリウム ＮＦ ０．
５精製水 ＵＳＰ
１００．０最終配合物質
ｍｇ／錠乾燥し
粉砕した顆粒 １
４２．０澱粉グリコール酸ナトリウム ＮＦ
６．０微結晶性セルロース ＮＦ
５０．０ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ ２．０顆粒形成物質の成
分は湿式で顆粒形成した。顆粒を乾燥し紛砕した。乾燥
され粉砕された顆粒は最終配合物の他の成分と混合され
錠剤へ圧縮された。
粒形成物質
ｍｇ／錠活性成分
５０．０前も
ってゼラチン化した澱粉ＮＦ ２０．０
ラクトース ＮＦ
３４．５５澱粉グリコール酸ナトリウム
ＮＦ ２．０微結晶性セルロース
ＮＦ ３４．９５ラウリル
硫酸ナトリウム ＮＦ ０．
５精製水 ＵＳＰ
１００．０最終配合物質
ｍｇ／錠乾燥し
粉砕した顆粒 １
４２．０澱粉グリコール酸ナトリウム ＮＦ
６．０微結晶性セルロース ＮＦ
５０．０ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ ２．０顆粒形成物質の成
分は湿式で顆粒形成した。顆粒を乾燥し紛砕した。乾燥
され粉砕された顆粒は最終配合物の他の成分と混合され
錠剤へ圧縮された。
【００６６】顆粒形成の前および後に形Ｂとして存在す
る化合物のパーセントがＸ線分析により決定された。顆
粒形成前は化合物１の＜１．５％が形Ｂとして存在した
ことが観察された。しかしながら顆粒形成後は化合物の
２８％が形Ｂとして存在することが観察された。
る化合物のパーセントがＸ線分析により決定された。顆
粒形成前は化合物１の＜１．５％が形Ｂとして存在した
ことが観察された。しかしながら顆粒形成後は化合物の
２８％が形Ｂとして存在することが観察された。
【００６７】これらの結果は本発明に従った組成物中の
形Ａの改良された安定性を明白に示している。
形Ａの改良された安定性を明白に示している。
【００６８】実施例５
カプセル処方
ｍｇ／カプセル活性成分
２０ポリビニ
ルピロリドン ２
０ラクトース
１７７．２５微結晶性セルロース
１７７．２５コロイド
状二酸化ケイ素
０．５ステアリン酸マグネシウム
５サイズ０ ゼラチン カプセル 適当な混合機中活性成分、ポリビニルピロリドン、ラク
トースおよび微結晶性セルロースを混合し、適当な粘稠
度まで精製水を混合し、乾燥し、適当な粉砕操作により
大きさを決める。コロイド状二酸化シリコンおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合する。サイズ０の二片のゼ
ラチンカプセルでカプセルにつめる。
ｍｇ／カプセル活性成分
２０ポリビニ
ルピロリドン ２
０ラクトース
１７７．２５微結晶性セルロース
１７７．２５コロイド
状二酸化ケイ素
０．５ステアリン酸マグネシウム
５サイズ０ ゼラチン カプセル 適当な混合機中活性成分、ポリビニルピロリドン、ラク
トースおよび微結晶性セルロースを混合し、適当な粘稠
度まで精製水を混合し、乾燥し、適当な粉砕操作により
大きさを決める。コロイド状二酸化シリコンおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合する。サイズ０の二片のゼ
ラチンカプセルでカプセルにつめる。
【００６９】
ビーズ（球形状）
ｍｇ／カプセル活性成分
１０糖球
２００ポリビニルピロリドン
１０精製水を用いポリビニルピロリ
ドンの１０％分散液を調製する。活性成分を加え、均一
に分散するまで混合する；適当な装置を用いて糖球上へ
スプレーする。ビーズ剤はサイズ１の二片カプセルにつ
めるかまたは適当な小袋に分配することができる。
ｍｇ／カプセル活性成分
１０糖球
２００ポリビニルピロリドン
１０精製水を用いポリビニルピロリ
ドンの１０％分散液を調製する。活性成分を加え、均一
に分散するまで混合する；適当な装置を用いて糖球上へ
スプレーする。ビーズ剤はサイズ１の二片カプセルにつ
めるかまたは適当な小袋に分配することができる。
【００７０】
散剤処方
ｍｇ／散剤活性成分
２０ポリビニ
ルピロリドン １
５マンニトール
３６４．６着香剤
０．
４適当な混合機中で活性成分、ポリビニルピロリドンお
よびマンニトールを混合する。適当な粘稠度まで精製水
を加え、乾燥し、適当な整粒操作を通す。
ｍｇ／散剤活性成分
２０ポリビニ
ルピロリドン １
５マンニトール
３６４．６着香剤
０．
４適当な混合機中で活性成分、ポリビニルピロリドンお
よびマンニトールを混合する。適当な粘稠度まで精製水
を加え、乾燥し、適当な整粒操作を通す。
【００７１】比較実施例２
ポリビニルピロリドンを含むか又は含まない形Ａから製
造された組成物における化合物１の生物学的利用能の比
較 ２４人の健康な男性志願者を無作為に処置群に割りあて
た。１つの処置は実施例３に記載したごとくして製剤さ
れた単一の５０ｍｇ錠であり、別の処置は比較実施例１
に記載したごとくして製剤された単一の５０ｍｇ錠であ
る。研究の経過中は各々の志願者は両方の製剤を受けた
。各々の処置期間の間、血液試料を周期的に採取し、化
合物１の濃度が測定された。
造された組成物における化合物１の生物学的利用能の比
較 ２４人の健康な男性志願者を無作為に処置群に割りあて
た。１つの処置は実施例３に記載したごとくして製剤さ
れた単一の５０ｍｇ錠であり、別の処置は比較実施例１
に記載したごとくして製剤された単一の５０ｍｇ錠であ
る。研究の経過中は各々の志願者は両方の製剤を受けた
。各々の処置期間の間、血液試料を周期的に採取し、化
合物１の濃度が測定された。
【００７２】
実施例３の
比較実施例１
生成物
の生成物
平均の 標準誤差 平均の 標準誤
差
数値 （±）
数値 （±）化合物１の最大濃度（ｍｇ
／ｍＬ） ５８８ ５４ ２２
３ ２８ 最大濃度までの時間（時間）
２．６ ０．３ ３．７
０．７ 半減期
９．０ ０．５
８．２ ０．７ 曲線下の領域（ｎｇ．ｈ／
ｍＬ） ２２６８ ２２０ ９７０
１２６これらの結果は本発明に従った組成物中の化
合物１の改良された生物学的利用能を明白に示している
。
実施例３の
比較実施例１
生成物
の生成物
平均の 標準誤差 平均の 標準誤
差
数値 （±）
数値 （±）化合物１の最大濃度（ｍｇ
／ｍＬ） ５８８ ５４ ２２
３ ２８ 最大濃度までの時間（時間）
２．６ ０．３ ３．７
０．７ 半減期
９．０ ０．５
８．２ ０．７ 曲線下の領域（ｎｇ．ｈ／
ｍＬ） ２２６８ ２２０ ９７０
１２６これらの結果は本発明に従った組成物中の化
合物１の改良された生物学的利用能を明白に示している
。
【００７３】比較実施例３
ポリビニルピロリドンおよび形Ａ，ＢおよびＸで製剤さ
れた組成物中の化合物１の生物学的利用能の比較２０ｍ
ｇの形Ａ、形Ｂまたは形Ｘを含む錠剤は以下の処方に従
って製剤される： 顆粒形成物質
ｍｇ／錠活性成分
２０クロスカルメロース ナトリウム ＮＦ
６ポリビニルピロリドン ＵＳＰ
７微結晶性セルロース
ＮＦ ４５ラクト
ース ＮＦ
４５最終配合物質 クロスカルメロース ナトリウム ＮＦ
６微結晶性セルロース ＮＦ
６９ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ ２均衡交差試験法
を用いて、８匹のイヌは各々３つの錠剤形の各々を受け
とった。各々の研究期間の間、各々の動物から周期的に
血液試料を採取し、化合物１の濃度が決定された。結果
は下記に要約されている。
れた組成物中の化合物１の生物学的利用能の比較２０ｍ
ｇの形Ａ、形Ｂまたは形Ｘを含む錠剤は以下の処方に従
って製剤される： 顆粒形成物質
ｍｇ／錠活性成分
２０クロスカルメロース ナトリウム ＮＦ
６ポリビニルピロリドン ＵＳＰ
７微結晶性セルロース
ＮＦ ４５ラクト
ース ＮＦ
４５最終配合物質 クロスカルメロース ナトリウム ＮＦ
６微結晶性セルロース ＮＦ
６９ステアリン酸マグネシウム
ＮＦ ２均衡交差試験法
を用いて、８匹のイヌは各々３つの錠剤形の各々を受け
とった。各々の研究期間の間、各々の動物から周期的に
血液試料を採取し、化合物１の濃度が決定された。結果
は下記に要約されている。
【００７４】
活性成分 最大濃度
半減期 曲線下の領域
（μｇ／ｍｌ）
（時間） （μｇ．ｈ／ｍＬ） 形
Ａ １．００４
５．３９８ ４．０２８ 形Ｂ
０．１０５
３．５２４ ０．７７３ 形Ｘ
０．３１４ ３．５
９０ １．３０７これらの結果は形Ｂまたは
形Ｘを含む組成物に比較して、本発明に従った組成物の
優れた生物学的利用能を明白に示している。
半減期 曲線下の領域
（μｇ／ｍｌ）
（時間） （μｇ．ｈ／ｍＬ） 形
Ａ １．００４
５．３９８ ４．０２８ 形Ｂ
０．１０５
３．５２４ ０．７７３ 形Ｘ
０．３１４ ３．５
９０ １．３０７これらの結果は形Ｂまたは
形Ｘを含む組成物に比較して、本発明に従った組成物の
優れた生物学的利用能を明白に示している。
【図１】形Ｘに対する赤外吸収スペクトルの例を示す図
である。
である。
【図２】形Ａに対する赤外吸収スペクトルの例を示す図
である。
である。
【図３】形Ｂに対する赤外吸収スペクトルの例を示す図
である。
である。
【図４】形Ｘに対するＸ線粉末回折スペクトルの例を示
す図である。
す図である。
【図５】形Ａに対するＸ線粉末回折スペクトルの例を示
す図である。
す図である。
【図６】形Ｂに対するＸ線粉末回折スペクトルの例を示
す図である。
す図である。
Claims (18)
- 【請求項１】 １６９０、１５３０、１４９０、１４
２０、１１５５、１０６０、８６２および５５０ｃｍ−
１に鋭いピークを示す赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中０
．５％）を持つ実質的に他の物理形を含んでいないＮ−
〔４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−
メトキシベンゾイル〕−２−メチル−ベンゼンスルホン
アミドの一つの物理形およびポリビニルピロリドンを活
性成分として含む医薬組成物。 - 【請求項２】 薬学的に受容可能な担体をさらに含む
請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 活性成分が組成物の全重量に対し、重
量で１から９０％の量で存在している請求項１または２
に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ポリビニルピロリドンが組成物の全重
量に対し、重量で１から２０％の量で存在している請求
項１から３のいずれかの項に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 薬学的に受容可能な担体がマンニトー
ル、ラクトース、ソルビトール、グルコース、スクロー
ス、デキストロース、フルクトース、キシリトール、微
結晶性セルロース、粉末セルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースから選択される請求項１から４
のいずれかの項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 クロスカルメロースナトリウム、澱粉
グリコール酸ナトリウム、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルクおよび粉末植物性ステアリ
ンから選択される加工用添加剤をさらに含む請求項１か
ら５のいずれかの項に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 錠剤の形である請求項１から６のいず
れかの項に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】１６９０、１５３０、１４９０、１４２０
、１１５５、１０６０、８６２および５５０ｃｍ−１に
鋭いピークを示す赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中０．５
％）を持つ実質的に他の物理形を含んでいないＮ−〔４
−〔５ー（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−
１−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メト
キシベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミド
の一つの物理形とポリビニルピロリドンおよび水とを混
合し、得られる混合物を乾燥することから成る請求項１
に記載の医薬組成物の製造方法。 - 【請求項９】 ３５６０、１６９０、１６６０、１５
４０、１４４０、１１６５、８８０および８５８ｃｍ−
１に鋭いピークを持つ赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中０
．５％）を示し、２θ＝１０．０、１１．２、１４．６
、１９．８および２３．０°にピークを持つＸ線粉末回
折パターンを示す結晶性のＮ−〔４−〔５−シクロペン
チルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルインドール
−３−イル−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２
−メチルベンゼンスルホンアミドの一水和物である実質
的に他の結晶形を含んでいないＮ−〔４−〔５−シクロ
ペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルインド
ール−３−イル−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕
−２−メチルベンゼンスルホンアミドの別の物理形を減
圧下、９０から１２５℃の範囲の温度で加熱することか
らなる、１６９０、１５３０、１４９０、１４２０、１
１５５、１０６０、８６２および５５０ｃｍ−１に鋭い
ピークを示す赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）
を持つ実質的に他の物理形を含んでいないＮ−〔４−〔
５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−
メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メトキシ
ベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドの一
つの物理形の製造方法。 - 【請求項１０】 圧力が５から５０ミリバールの範囲
にある請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 一水和物の物理形を熱水性アセトン
からの結晶化により製造する請求項９または１０のいず
れかの項に記載の方法。 - 【請求項１２】 化合物１を最初油状物として分離さ
せるために水を急速に添加することにより結晶化を行な
う請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 請求項８から１０のいずれかの項に
記載の方法により製造した場合に、１６９０、１５３０
、１４９０、１４２０、１１５５、１０６０、８６２お
よび５５０ｃｍ−１に鋭いピークを示す赤外吸収スペク
トル（ＫＢｒ中０．５％）を持つ実質的に他の物理形を
含んでいないＮ−〔４−〔５−（シクロペンチルオキシ
カルボニル）アミノ−１−メチルインドール−３−イル
−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メチルベ
ンゼンスルホンアミドの一つの物理形。 - 【請求項１４】 ３５６０、１６９０、１６６０、１
５４０、１４４０、１１６５、８８０および８５８ｃｍ
−１に鋭いピークを示す赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中
０．５％）を持ち、２θ＝１０．０、１１．２、１４．
６、１９．８および２３．０°にピークを示すＸ線粉末
回折パターンを持つ結晶性のＮ−〔４−〔５−（シクロ
ペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルインド
ール−３−イル−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕
−２−メチルベンゼンスルホンアミドの一水和物である
物理形であって、実質的に他の結晶形を含まないＮ−〔
４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−１−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メ
トキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミ
ドの一つの物理形。 - 【請求項１５】 Ｎ−〔４−〔５−（シクロペンチル
オキシカルボニル）アミノ−１−メチルインドール−３
−イル−メチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メ
チルベンゼンスルホンアミドの溶液を噴霧乾燥すること
からなる、１６９０、１５３０、１４９０、１４２０、
１１５５、１０６０、８６２および５５０ｃｍ−１に鋭
いピークを示す赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中０．５％
）を持つ実質的に他の物理形を含んでいないＮ−〔４−
〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１
−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−メトキ
シベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドの
一つの物理形の製造方法。 - 【請求項１６】 水性アセトン溶液が使用される請求
項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 請求項１５また１６に記載の方法に
より製造した場合に１６９０、１５３０、１４９０、１
４２０、１１５５、１０６０、８６２および５５０ｃｍ
−１に鋭いピークを示す赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ中
０．５％）を持つ実質的に他の物理形を含んでいないＮ
−〔４−〔５−シクロペンチルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−メチルインドール−３−イル−メチル〕−３−
メトキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンア
ミドの一つの物理形。 - 【請求項１８】 Ｎ−〔４−〔５−（シクロペンチル
オキシカルボニル）アミノ−１−メチルインドール−３
−イルーメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メ
チルベンゼンスルホンアミドの水性アセトン溶液。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027014A GB9027014D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Pharmaceutical agents |
| GB919115107A GB9115107D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-07-12 | Pharmaceutical agents |
| GB9027014:1 | 1991-07-12 | ||
| GB9115107:6 | 1991-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04266824A true JPH04266824A (ja) | 1992-09-22 |
| JP2585495B2 JP2585495B2 (ja) | 1997-02-26 |
Family
ID=26298105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3327783A Expired - Fee Related JP2585495B2 (ja) | 1990-12-12 | 1991-12-11 | 医薬品 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5319097A (ja) |
| EP (1) | EP0490648B1 (ja) |
| JP (1) | JP2585495B2 (ja) |
| KR (2) | KR0183027B1 (ja) |
| CN (2) | CN1043405C (ja) |
| AP (1) | AP285A (ja) |
| AT (1) | ATE131048T1 (ja) |
| AU (1) | AU656157B2 (ja) |
| BE (1) | BE1004229A5 (ja) |
| CA (2) | CA2319308C (ja) |
| CZ (1) | CZ283181B6 (ja) |
| DE (2) | DE4140858A1 (ja) |
| DK (1) | DK0490648T3 (ja) |
| ES (1) | ES2079589T3 (ja) |
| FI (1) | FI101193B (ja) |
| FR (1) | FR2670488B1 (ja) |
| GB (2) | GB2280606B (ja) |
| GR (1) | GR3018318T3 (ja) |
| HK (2) | HK81597A (ja) |
| HU (2) | HU213211B (ja) |
| IE (1) | IE75348B1 (ja) |
| IL (1) | IL100091A (ja) |
| IT (1) | IT1256282B (ja) |
| MX (1) | MX9102473A (ja) |
| MY (1) | MY106315A (ja) |
| NZ (1) | NZ240939A (ja) |
| PH (1) | PH30928A (ja) |
| RU (1) | RU2106140C1 (ja) |
| SK (2) | SK279813B6 (ja) |
| TW (1) | TW276181B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019502697A (ja) * | 2015-12-15 | 2019-01-31 | ホビオネ サイエンティア リミテッド | 呼吸域ザフィルルカスト粒子の調製方法 |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| DE9410461U1 (de) * | 1994-07-01 | 1994-09-22 | Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt | Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse |
| US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
| IN182496B (ja) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6224907B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-05-01 | Alza Corporation | Anti-asthma therapy |
| KR100283682B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2001-03-02 | 조정래 | 열풍건조장치 |
| US6253463B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-03 | Niro A/S | Method of spray drying |
| IN191496B (ja) | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU1188601A (en) * | 1999-09-20 | 2001-04-24 | Alza Corporation | Process for lessening polymorphic conversion of a drug |
| DE10006139A1 (de) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-Derivate |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| IL140096A0 (en) * | 2000-12-05 | 2002-02-10 | Internat Specialty Products Is | Process for preparation of zafirlukast |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| IL156445A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| KR20070120617A (ko) | 2001-01-26 | 2007-12-24 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| BR0211061A (pt) * | 2001-07-10 | 2004-07-20 | Upjohn Co | Cristais de tiazina oxazolidinonas e processos para isolar tais cristais |
| SI1419151T1 (sl) | 2001-08-15 | 2014-04-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Kristali, ki vključujejo sol jabolčne kisline N-(2-(dietilamino)etil)-5-((5-fluoro-1,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3- iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida, postopki za njihovo pripravo in sestavki le-teh |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| EP1429756B1 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| CA2504916A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| DE602004018617D1 (de) * | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| WO2004081002A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2004081004A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| MY142017A (en) * | 2004-03-19 | 2010-08-16 | Nestec Sa | Composition comprising all essential nutrients of a fruit or a plant material with increased stability and bioavailability and process of forming the same |
| ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMID DERIVATIVES |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| CA2695008A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| US20090149662A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing zafirlukast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| WO2015110394A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
| WO2018140858A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| US10752585B2 (en) | 2017-12-28 | 2020-08-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof |
| CN117999074A (zh) | 2021-05-19 | 2024-05-07 | 奎尔塞斯制药股份公司 | 用于治疗肌萎缩侧索硬化症的含有槲皮素的组合物 |
| US20250275936A1 (en) | 2022-05-06 | 2025-09-04 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009191A patent/IL100091A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 CA CA002319308A patent/CA2319308C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 CA CA002056066A patent/CA2056066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 HU HU913865A patent/HU213211B/hu unknown
- 1991-12-10 MX MX9102473A patent/MX9102473A/es unknown
- 1991-12-10 TW TW080109698A patent/TW276181B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 SK SK3756-91A patent/SK279813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311504.4T patent/DK0490648T3/da active
- 1991-12-11 IE IE431091A patent/IE75348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000340A patent/AP285A/en active
- 1991-12-11 RU SU5010340/14A patent/RU2106140C1/ru active
- 1991-12-11 US US07/805,421 patent/US5319097A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AT AT91311504T patent/ATE131048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 FR FR9115366A patent/FR2670488B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 FI FI915826A patent/FI101193B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AU AU88994/91A patent/AU656157B2/en not_active Expired
- 1991-12-11 JP JP3327783A patent/JP2585495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 KR KR1019910022917A patent/KR0183027B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 IT ITMI913324A patent/IT1256282B/it active IP Right Grant
- 1991-12-11 DE DE4140858A patent/DE4140858A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-11 EP EP91311504A patent/EP0490648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 GB GB9418154A patent/GB2280606B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 MY MYPI91002302A patent/MY106315A/en unknown
- 1991-12-11 DE DE69115229T patent/DE69115229T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 CN CN91111566A patent/CN1043405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 ES ES91311504T patent/ES2079589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 GB GB9126354A patent/GB2251791B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 PH PH43619A patent/PH30928A/en unknown
- 1991-12-11 CZ CS913756A patent/CZ283181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 NZ NZ240939A patent/NZ240939A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 BE BE9101127A patent/BE1004229A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,781 patent/US5482963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-13 US US08/403,132 patent/US5504216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/474,191 patent/US5612367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-09 HU HU95P/P00181P patent/HU211126A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403190T patent/GR3018318T3/el unknown
-
1996
- 1996-08-30 KR KR1019960036692A patent/KR100207802B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81597A patent/HK81597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HK HK81397A patent/HK81397A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-20 SK SK664-98A patent/SK279814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 US US09/114,225 patent/US5993859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CN98121369A patent/CN1105705C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-23 US US09/447,414 patent/US6143775A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019502697A (ja) * | 2015-12-15 | 2019-01-31 | ホビオネ サイエンティア リミテッド | 呼吸域ザフィルルカスト粒子の調製方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| CA2056067C (en) | A physical form of n-¬4-¬5-(cyclopentyloxcarbony)-amino-1-methylindol-3-yl-methyi|-3-methoxybenzoy1|-2-methyibezenesulphonanide, processes for its preparation and compositions containing it | |
| JP7818666B2 (ja) | ピリジノイルピペリジン５－ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| JPH10182640A (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉ | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| NO179575B (no) | Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| NO179248B (no) | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071121 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081121 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091121 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091121 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101121 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101121 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111121 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121121 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121121 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131121 Year of fee payment: 17 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |