JPH04266848A - ベンジルアルコール誘導体及びこれを有効成分とするｐｇｅ２産生抑制剤並びにｎｇｆ産生誘導剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ハリタケ科（Ｈｙｄｎ
ａｃｅａｅ）、サンゴハリタケ属（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ）
のキノコであるヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ　ｅｒ
ｉｎａｃｅｕｍ）の子実体中に存在するベンジルアルコ
ール誘導体及びこれを有効成分とするＰＧＥ２（プロス
タグランジンＥ２）産生抑制剤並びにＮＧＦ（神経成長
因子）産生誘導剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、キノコに含まれる化合物及びその
薬剤効果について複数の報告がある。例えばサルノコシ
カケ科のキノコであるカワラタケ（Ｐｏｌｙｐｏｒｕｓ
　ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）にはエルゴステロール誘導体
が含まれており、該エルゴステロール誘導体には肝臓癌
細胞に対する殺細胞効果のあることがテトラヘドロン（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３９，２７７９〜２７８５
（１９８３）に報告されている。

【０００３】またハラタケ科のキノコであるヒメマツタ
ケ（Ａｇａｒｉｃｕｓｂｌａｚｅｉ）にもエルゴステロ
ール誘導体が含まれており、該エルゴステロール誘導体
には子宮頸癌細胞に対する殺細胞効果のあることがフィ
トケミストリ（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　２７
、２７７７〜２７８９（１９８８）に報告されている。

【０００４】同様のことは特公昭４８−６７６６号公報
、特開昭５５−７１７０２号公報、特開昭５８−６２１
１８号公報等にも報告されている。

【０００５】更にハリタケ科のキノコであるヤマブシタ
ケにはフタリド誘導体及びイソインドリノン誘導体が含
まれており、該フタリド誘導体及び該イソインドリノン
誘導体には子宮頸癌細胞に対する殺細胞効果のあること
がテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３，３
７３〜３７６（１９９０）に報告されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、ヤマブシタケ
に含まれる他の化合物及びその薬剤効果については報告
がない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】しかして本発明者らは、
叙上の如き実情に鑑み、ヤマブシタケに含まれる他の化
合物及びその薬剤効果について鋭意研究した結果、ヤマ
ブシタケには特定の化学構造から成る新規のベンジルア
ルコール誘導体が含まれており、該ベンジルアルコール
誘導体にはＰＧＥ２産生抑制効果及びＮＧＦ産生誘導効
果のあることを見出した。

【０００８】すなわち本発明は、下記の式１で示される
ベンジルアルコール誘導体、及び該ベンジルアルコール
誘導体を有効成分とするＰＧＥ２産生抑制剤並びにＮＧ
Ｆ産生誘導剤に係る。

【０００９】

【式１】 ［但し、Ｒはカルボキシル基を除いた、パルミチン酸残
基、ステアリン酸残基又はリノール酸残基］

【００１０
】式１で示されるベンジルアルコール誘導体はヤマブシ
タケの子実体を次のように処理することによって得られ
る。先ず、ヤマブシタケの生或いは乾燥子実体を水及び
有機溶媒の均一系で抽出処理し、濾過や遠心分離等で固
液分離したその抽出液から有機溶媒を蒸発して水相を得
る。この場合、水及び有機溶媒の均一系としては、８０
〜８５％メタノールやエタノール、８５％アセトン等が
ある。抽出は通常室温で行なうが、加熱還流してもよく
、抽出時間は通常１〜７２時間である。例えば、８５％
エタノール中にヤマブシタケの生子実体を加え、ホモジ
ナイズ処理し、これを室温で一昼夜放置した後、濾過し
て抽出液を得、該抽出液を減圧下に４０〜４５℃で加熱
してエタノールを蒸発することにより水相を得るのであ
る。

【００１１】次に、該水相を水及び有機溶媒の混合系で
液液分配抽出処理して有機溶媒層を分取し、該有機溶媒
層から有機溶媒を蒸発して乾固物を得る。この場合、有
機溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチル
エーテル等があるが、収率の点でクロロホルムが好まし
い。例えば、上記水相にクロロホルムを加え、振盪後、
放置して分層したクロロホルム層を分取し、該クロロホ
ルム層を減圧下に４０〜４５℃で加熱してクロロホルム
を蒸発することにより乾固物を得るのである。

【００１２】上記乾固物はそれ自体がＰＧＥ２産生抑制
剤及びＮＧＦ産生誘導剤として有効なものであるが、該
乾固物から不純物を除去してそのＰＧＥ２産生抑制効果
及びＮＧＦ産生誘導効果を高めるために、該乾固物をク
ロマト分画処理するのが好ましく、クロマト分画処理し
たものを更に再分画処理して単離するのがより好ましい
。この場合、詳しくは実施例で後述するように、ヘキサ
ン、クロロホルム、クロロホルム／アセトン等を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー或いは薄
層クロマトグラフィーを用いてクロマト分画処理するこ
とができ、またＯＤＳカラムを用いた高速液体クロマト
グラフィーで再分画処理することができる。

【００１３】かくして再分画処理することにより単離さ
れる化合物の物理化学的性質及び構造解析結果は下記の
通りである。

【００１４】式１のＲがカルボキシル基を除いたパルミ
チン酸残基である場合の化合物（以下、これをヘリセノ
ンＣという）。 （１）　分子量：５７０ （２）　赤外線吸収スペクトル：１７３０，１７２０，
１６２０ｃｍ−１（３）　核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ
−ＮＭＲ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝０．８８），　１．２
５（ｍ），　１．６１（ｍ），１．７８（ｓ），　１．
８４（ｓ），　２．１２（ｓ），　２．３３（ｄｄ，Ｊ
＝７．７０，７．３２），　３．０１（ｓ），３．４０
（ｄ，Ｊ＝７．３３），　３．９１（ｓ），　５．３２
（ｓ），　５．３２（ｔ，Ｊ＝７．３３），　６．０９
（ｓ），６．５３（ｓ），　１０．１１（ｓ），　１２
．３８（ｓ） （４）　溶媒に対する溶解性：酢酸エチル、クロロホル
ム、ヘキサンに可溶、メタノール、エタノールにやや可
溶、水に不溶 （５）　呈色反応：フォーリン反応陽性（６）　塩基性
、中性、酸性の区別：酸性物質（７）　色及び形状：白
色結晶（融点３９℃）

【００１５】式１のＲがカルボキ
シル基を除いたステアリン酸残基である場合の化合物（
以下、これをヘリセノンＤという）。 （１）　分子量：５９８ （２）〜（６）の赤外線吸収スペクトル〜塩基性、中性
、酸性の区別：ヘリセノンＣの場合と同じ （７）　色及び形状：白色結晶（融点４２℃）

【００１
６】式１のＲがカルボキシル基を除いたリノール酸残基
である場合の化合物（以下、これをヘリセノンＥという
）。 （１）　分子量：５９４ （２）　赤外線吸収スペクトル：ヘリセノンＣの場合と
同じ（３）　核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）：
０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９６），　１．２７（ｍ），　
１．６２（ｍ），１．７８（ｓ），　１．８４（ｓ），
　２．０４（ｍ），　２．１２（ｓ），　２．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６９，７．３３），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝
６．６０，５．８７），　３．０１（ｓ），　３．４０
（ｄ，Ｊ＝７．３２），　３．９１（ｓ），　５．３２
（ｓ），５．３２（ｔ，Ｊ＝７．３２），　５．３４（
ｍ），　６．０９（ｓ），　６．５３（ｓ），　１０．
１１（ｓ），　１２．３８（ｓ） （４）〜（６）の溶媒に対する溶解性〜塩基性、中性、
酸性の区別：ヘリセノンＣの場合と同じ （７）　色及び形状：無色油状

【００１７】上記の物理化学的性質及び構造解析結果か
ら、単離される化合物は式１で示されるベンジルアルコ
ール誘導体であり、このうちヘリセノンＣは４−（３’
，７’−ジメチル−５’−オキソ−２’，６’−オクタ
ジエニル）−２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−メト
キシベンジルパルミテート、またヘリセノンＤは４−（
３’，７’−ジメチル−５’−オキソ−２’，６’−オ
クタジエニル）−２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジルステアレート、そしてヘリセノンＥは
４−（３’，７’−ジメチル−５’−オキソ−２’，６
’−オクタジエニル）−２−ホルミル−３−ヒドロキシ
−５−メトキシベンジルリノレートであることが決定さ
れた。

【００１８】詳しくは実施例で後述するように、ヘリセ
ノンＣ〜ＥにはＰＧＥ２産生抑制効果及びＮＧＦ産生誘
導効果があり、また実施例を省略するが、ヘリセノンＥ
にはアラキドン酸遊離抑制効果がある。ＰＧＥ２産生抑
制効果を有する化合物は抗炎症剤及び鎮痛剤としての利
用が注目されており、またＮＧＦ産生誘導効果を有する
化合物は老人性痴呆症治療剤としての利用が注目されて
いる。

【００１９】

【実施例】ヘリセノンＣ〜Ｅの抽出及び単離：８５％エ
タノール６リットルにヤマブシタケの生子実体７．３Ｋ
ｇを加え、ホモジナイズ処理し、これを室温で一昼夜放
置した後、濾過して抽出液を得た。残渣に８５％エタノ
ール４リットルを加え、同様に抽出処理を行なって抽出
液を得、これを１回目の抽出液と合わせた。そして合わ
せた抽出液を減圧下に４０〜４５℃で加熱してエタノー
ルを蒸発することにより水相を得た。

【００２０】上記水相にクロロホルム１リットルを加え
、振盪後、放置して分層したクロロホルム層を分取した
。残渣にクロロホルム１リットルを加え、同様に液液分
配抽出処理を行なってクロロホルム層を分取し、１回目
のクロロホルム層と合わせた。合わせたクロロホルム層
を減圧下に４０〜４５℃で加熱してクロロホルムを蒸発
し、更にデシケータで乾燥して、乾固物４．９９ｇを得
た。

【００２１】上記乾固物をヘキサンで溶解し、ワコーゲ
ルＣ−２００（和光純薬社製）を用いてカラムクロマト
グラフィーを行なった。この際、展開溶媒として、順次
極性が大きくなるように、ヘキサン→クロロホルム→ク
ロロホルム／アセトン（８／２）を各６０ｍｌ用い、１
０ｍｌの画分を合計１８画分得た。このうちの第３及び
４画分をＯＤＳカラムを用いた高速液体クロマトグラフ
ィーに供した後、メタノール／水（９５／５）で再分画
処理を行ない、この際の溶出時間のズレにより合計６グ
ループを得、このうちの第１グループからヘリセノンＣ
を５２．１ｍｇ、また第２グループからヘリセノンＤを
５１．４ｍｇ、そして第３グループからヘリセノンＥを
６．２ｍｇ単離した。

【００２２】ヘリセノンＣ〜ＥのＰＧＥ２産生抑制効果
： １）ラット腹腔内マクロファージの調製、２）ヘリセノ
ンＣ〜Ｅを含むメディウム中での培養（２０時間）、３
）ＴＰＡを含むメディウム中でのマクロファージの培養
（４時間後にサンプリング）を大内らの方法（　Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ，１０１３，
　８６〜９１，　１９８９　）にしたがい行った後、マ
クロファージが産生したＰＧＥ２について二抗体法によ
るラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を行った。そして化
合物を投与しないで培養した対照群のＰＧＥ２産生量と
ヘリセノンＣ、ヘリセノンＤ、又はヘリセノンＥを各２
５μｇ／ｍｌの濃度となるように投与したメディウム中
で培養した群のＰＧＥ２産生量との間でｔ検定を行った
。その結果、対照群に対してヘリセノンＣ、ヘリセノン
Ｄ、又はヘリセノンＥを投与した各群はいずれも０．１
％の危険率でＰＧＥ２産生を有意に抑制した。 尚、上記大内らの方法では３）の培養時に薬物をＴＰＡ
と同時に投与しているが、この実施例では２）の培養時
に薬物投与を行った。

【００２３】ヘリセノンＣ〜ＥのＮＧＦ産生誘導効果：
古川らの方法（　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１３６，５７〜６３，　１９８６
　）にしたがい、胎生後期（１９日令）ラット皮質初代
アストログリア細胞を培養器に１０％牛胎仔血清を含む
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養（１〜
２週間、３日毎に培地を交換）し、コンフルエントに達
したところで、０．５％牛血清アルブミンを含むＤＭＥ
Ｍに変えて数日培養した。ここへ、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解したヘリセノンＣ、ヘリセノンＤ
又はヘリセノンＥを所定濃度となるよう、０．５％牛血
清アルブミンを含むＤＭＥＭ中にて調整し、投与した。 ２４時間の培養後、培養液を集め、古川らの方法（　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
　４０，　７３４〜７４４，　１９８３　）によるエン
ザイムイムノアッセイ法でＮＧＦ濃度を測定した。薬物
を投与しないで培養した対照群とヘリセノンＣ、ヘリセ
ノンＤ又はヘリセノンＥを各１５μｇ／ｍｌ投与して培
養した群との間でｔ検定を行った。その結果、投与した
各群はいずれも１％の危険率で有効と有意検定された。

【００２４】

【発明の効果】既に明らかなように、以上説明した本発
明に係る新規のベンジルアルコール誘導体にはＰＧＥ２
産生抑制剤及びＮＧＦ産生誘導剤として有効という効果
がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　下記の式１で示されるベンジルアルコ
   ール誘導体。 【式１】 ［但し、Ｒはカルボキシル基を除いた、パルミチン酸残
   基、ステアリン酸残基又はリノール酸残基］【請求項２
   】　　請求項１記載のベンジルアルコール誘導体を有効
   成分とするＰＧＥ２産生抑制剤。 【請求項３】　　請求項１記載のベンジルアルコール誘
   導体を有効成分とするＮＧＦ産生誘導剤。