JPH04266877A - アミノジオール誘導体 - Google Patents
アミノジオール誘導体Info
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- JPH04266877A JPH04266877A JP3307398A JP30739891A JPH04266877A JP H04266877 A JPH04266877 A JP H04266877A JP 3307398 A JP3307398 A JP 3307398A JP 30739891 A JP30739891 A JP 30739891A JP H04266877 A JPH04266877 A JP H04266877A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、下記式ＩａまたはＩｂの化合物
及びその塩に関する。
及びその塩に関する。
【０００２】
【化５】
上記各式中、Ｒ１は、Ｒａ−Ｗ−であり、Ｗは、−ＣＯ
、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−ＣＯ−であ
り、Ｒａは、水素；場合によりモノ−またはジ−不飽和
であってもよく、かつ場合によりヒドロキシル、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカノイル
オキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカ
ルボニル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルコキシカルボニルアミノ及び（Ｃ７〜
Ｃ１５）−アルアルコキシカルボニルアミノからなる群
の３個までの同一または異なった基で置換されていても
よい（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シ
クロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニル、アミノ並びに場合により２個までのハロゲンで
置換されていてもよいアニリノ及びトリフルオロメチル
からなる群の１個または２個の同一または異なった基で
置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；ア
リール部分が場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキ
シル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、ア
ミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜
Ｃ７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメ
トキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、
ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニルメ
トキシ、カモバモイル、スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ７
）−アルコキシスルホニル及びスルホからなる群の１個
または２個の同一または異なった基で置換されていても
よい（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキル；または環構成員として少なくとも１個の炭素原
子、１〜４個の窒素原子及び／または、１個のイオウ原
子または酸素原子を有する５−もしくは６−員の単環式
または９−もしくは１０−員の二環式複素環基であって
該単環式または二環式複素環は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ
１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカ
ルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群の
１個または２個以上の基によりモノ、ジまたはトリ置換
されていてもよく、
、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−ＣＯ−であ
り、Ｒａは、水素；場合によりモノ−またはジ−不飽和
であってもよく、かつ場合によりヒドロキシル、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカノイル
オキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカ
ルボニル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルコキシカルボニルアミノ及び（Ｃ７〜
Ｃ１５）−アルアルコキシカルボニルアミノからなる群
の３個までの同一または異なった基で置換されていても
よい（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シ
クロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニル、アミノ並びに場合により２個までのハロゲンで
置換されていてもよいアニリノ及びトリフルオロメチル
からなる群の１個または２個の同一または異なった基で
置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；ア
リール部分が場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキ
シル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、ア
ミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜
Ｃ７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメ
トキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、
ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニルメ
トキシ、カモバモイル、スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ７
）−アルコキシスルホニル及びスルホからなる群の１個
または２個の同一または異なった基で置換されていても
よい（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキル；または環構成員として少なくとも１個の炭素原
子、１〜４個の窒素原子及び／または、１個のイオウ原
子または酸素原子を有する５−もしくは６−員の単環式
または９−もしくは１０−員の二環式複素環基であって
該単環式または二環式複素環は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ
１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカ
ルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群の
１個または２個以上の基によりモノ、ジまたはトリ置換
されていてもよく、
【０００３】Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基で
あり、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅの“Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ”； Ａ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ； Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ−Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ−Ｂｒｉｓｂａｎｅ
−Ｔｏｒｏｎｔｏ−Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ， １９８１に
記述されている。これらの中で、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジ
ルオキシメチル、アセチル、トリメチルシリル、第３−
ブチル−ジメチルシリル及び第３−ブチルジフェニルシ
リルが特に適切である。
あり、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅの“Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ”； Ａ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ； Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ−Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ−Ｂｒｉｓｂａｎｅ
−Ｔｏｒｏｎｔｏ−Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ， １９８１に
記述されている。これらの中で、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジ
ルオキシメチル、アセチル、トリメチルシリル、第３−
ブチル−ジメチルシリル及び第３−ブチルジフェニルシ
リルが特に適切である。
【０００４】Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；シ
クロアルキル部分が場合により（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ルにより置換されていてもよい単環式、二環式または三
環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキルまたは単環式、
二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキル
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
クロアルキル部分が場合により（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ルにより置換されていてもよい単環式、二環式または三
環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキルまたは単環式、
二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキル
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０００５】Ｒ４及びＲ５は同一または異なり、水素；
（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シク
ロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（ここでアリールは（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルキル及びハロゲンからなる群の１個、２個
または３個の同一または異なった基により置換されてい
てもよい）；ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキル（Ｈｅｔは場合によりベンゼンに縮合されていて
もよく、かつ芳香族性であってもよく、部分的にまたは
完全に水素添加されることも可能であり、そしてヘテロ
原子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ及びＳＯ２からなる
群の１個または２個の同一または異なる基を含み、さら
に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシ及びハロゲンからなる群の１個または２個の同一ま
たは異なる基により置換されることができる５−、６−
または７員の複素環である）；
（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シク
ロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（ここでアリールは（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルキル及びハロゲンからなる群の１個、２個
または３個の同一または異なった基により置換されてい
てもよい）；ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキル（Ｈｅｔは場合によりベンゼンに縮合されていて
もよく、かつ芳香族性であってもよく、部分的にまたは
完全に水素添加されることも可能であり、そしてヘテロ
原子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ及びＳＯ２からなる
群の１個または２個の同一または異なる基を含み、さら
に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシ及びハロゲンからなる群の１個または２個の同一ま
たは異なる基により置換されることができる５−、６−
または７員の複素環である）；
【０００６】Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、水素；
（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シク
ロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アリールは（Ｃ１〜Ｃ６）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ及びハロゲン
からなる群の１個、２個または３個の同一または異なっ
た基により置換されうる）であるか、またはＲ６及びＲ
７はそれらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ１２
）−シクロアルキルを形成する。
（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シク
ロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アリールは（Ｃ１〜Ｃ６）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ及びハロゲン
からなる群の１個、２個または３個の同一または異なっ
た基により置換されうる）であるか、またはＲ６及びＲ
７はそれらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ１２
）−シクロアルキルを形成する。
【０００７】式Ｉａ及びＩｂの化合物は鏡像異性体であ
る。本発明は、光学的に純粋な化合物及びラセミ体のよ
うなそれらの立体異性体の混合物の両方に関する。
る。本発明は、光学的に純粋な化合物及びラセミ体のよ
うなそれらの立体異性体の混合物の両方に関する。
【０００８】アルキルは、直鎖又は枝分かれでありうる
。アルコキシのようなそれから誘導される基にも同じこ
とが言える。
。アルコキシのようなそれから誘導される基にも同じこ
とが言える。
【０００９】シクロアルキルは例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを意味するものとして理解される。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを意味するものとして理解される。
【００１０】Ｈｅｔ基は、好ましくは下記のうちの一つ
を意味する：ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピラニ
ル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラジニル、インダゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、フタルアジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリル。 これらの基は芳香族性であるか部分的にまたは完全に水
素化されうる。それらは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ及びハロゲンからなる群の
１個または２個の同一または異なった基によって置換さ
れることができる。
を意味する：ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピラニ
ル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラジニル、インダゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、フタルアジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリル。 これらの基は芳香族性であるか部分的にまたは完全に水
素化されうる。それらは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ及びハロゲンからなる群の
１個または２個の同一または異なった基によって置換さ
れることができる。
【００１１】（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールは、例えばフ
ェニル、ナフチルまたはビフェニリルを意味するものと
して理解される。その中でフェニル基が好ましい。
ェニル、ナフチルまたはビフェニリルを意味するものと
して理解される。その中でフェニル基が好ましい。
【００１２】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素である。
素である。
【００１３】好適な塩は特に塩酸、硫酸又はリン酸のよ
うな鉱酸との塩であり、式ＩａまたはＩｂの化合物は、
例えば貯蔵の目的のためにこれらに変換される。
うな鉱酸との塩であり、式ＩａまたはＩｂの化合物は、
例えば貯蔵の目的のためにこれらに変換される。
【００１４】式ＩａまたはＩｂの好ましい化合物は、式
中、Ｗが上記定義の通りであり、Ｒａは水素；場合によ
りモノ−またはジ−不飽和である（Ｃ１〜Ｃ１０）−ア
ルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ
８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；（
Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリー
ル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；または環構成員として
少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子、及び
／または１個のイオウ原子もしくは酸素原子を付加的に
有する５−もしくは６−員の単環式または９−もしくは
１０−員の二環式複素環の基であり、Ｒ２は上記定義の
とおりであり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；単環
式、二環式または三環式の（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロア
ルキル；または単環式、二環式または三環式の（Ｃ３〜
Ｃ１８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
であり、Ｒ４及びＲ５は上記定義したとおりであり、そ
してＲ６及びＲ７は同一または異なっており、水素；（
Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロ
アルキル；または（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、またはそれらを担
持する炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアル
キルを形成する、化合物及びそれらの塩である。
中、Ｗが上記定義の通りであり、Ｒａは水素；場合によ
りモノ−またはジ−不飽和である（Ｃ１〜Ｃ１０）−ア
ルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ
８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；（
Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリー
ル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；または環構成員として
少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子、及び
／または１個のイオウ原子もしくは酸素原子を付加的に
有する５−もしくは６−員の単環式または９−もしくは
１０−員の二環式複素環の基であり、Ｒ２は上記定義の
とおりであり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；単環
式、二環式または三環式の（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロア
ルキル；または単環式、二環式または三環式の（Ｃ３〜
Ｃ１８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
であり、Ｒ４及びＲ５は上記定義したとおりであり、そ
してＲ６及びＲ７は同一または異なっており、水素；（
Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロ
アルキル；または（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、またはそれらを担
持する炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアル
キルを形成する、化合物及びそれらの塩である。
【００１５】特に好ましい式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物は
、式中、Ｗは−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−であり、そしてＲａ
は水素；場合によりモノまたはジ不飽和である（Ｃ１〜
Ｃ１０）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル
；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；（Ｃ６〜Ｃ１
４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；または環
構成員として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒
素原子及び／または１個のイオウ原子もしくは酸素原子
を有する５−もしくは６−員の単環式または９−もしく
は１０−員の二環式複素環の基であり、Ｒ２は上記定義
した通りであり、そしてＲ３はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−エチル
ブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
またはシクロヘプチルメチルであり、Ｒ４及びＲ５は上
記定義した通りであり、そしてＲ６及びＲ７は同一であ
り、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまた
はそれらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ５〜Ｃ７）−
シクロアルキルを形成する、化合物及びそれらの塩であ
る。
、式中、Ｗは−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−であり、そしてＲａ
は水素；場合によりモノまたはジ不飽和である（Ｃ１〜
Ｃ１０）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル
；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；（Ｃ６〜Ｃ１
４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；または環
構成員として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒
素原子及び／または１個のイオウ原子もしくは酸素原子
を有する５−もしくは６−員の単環式または９−もしく
は１０−員の二環式複素環の基であり、Ｒ２は上記定義
した通りであり、そしてＲ３はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−エチル
ブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
またはシクロヘプチルメチルであり、Ｒ４及びＲ５は上
記定義した通りであり、そしてＲ６及びＲ７は同一であ
り、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまた
はそれらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ５〜Ｃ７）−
シクロアルキルを形成する、化合物及びそれらの塩であ
る。
【００１６】特に極めて好ましい式Ｉａ及びＩｂの化合
物は、式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りであり、Ｒ
３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−
メチルプロピル、２−エチルブチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘプチルメチ
ルであり、Ｒ４及びＲ５は同一かまたは異なり、水素、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロア
ルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ
３）−アルキル、フェニル、ベンジル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チ
アゾリル、５−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイ
ミダゾール−４−イルまたは１−メチルイミダゾール−
５−イルであり、そしてＲ６及びＲ７は同一であり、水
素、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまたはそ
れらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ５〜Ｃ７）−シク
ロアルキルを形成する、化合物及びそれらの塩である。
物は、式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りであり、Ｒ
３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−
メチルプロピル、２−エチルブチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘプチルメチ
ルであり、Ｒ４及びＲ５は同一かまたは異なり、水素、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロア
ルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ
３）−アルキル、フェニル、ベンジル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チ
アゾリル、５−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイ
ミダゾール−４−イルまたは１−メチルイミダゾール−
５−イルであり、そしてＲ６及びＲ７は同一であり、水
素、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまたはそ
れらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ５〜Ｃ７）−シク
ロアルキルを形成する、化合物及びそれらの塩である。
【００１７】本発明はさらに、式ＩＩａまたはＩＩｂ
【
化６】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は上記に定
義した通りである）の化合物を式ＩＩＩ
化６】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は上記に定
義した通りである）の化合物を式ＩＩＩ
【００１８】
【化７】
（式中、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りでありそし
て、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なるアリール
基、好ましくはフェニルである）のホスホランと反応さ
せることからなる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法
に関する。
て、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なるアリール
基、好ましくはフェニルである）のホスホランと反応さ
せることからなる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法
に関する。
【００１９】式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物を製造するた
めに、適当に保護されたアミノ酸誘導体を出発物質とし
て用いることができる。これらの物質は、−４０℃と溶
媒の沸点の間の温度、好ましくは−４０℃と＋２５℃の
間で、求核原子に対して不活性な溶媒、例えばジエチル
エーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢ、ジクロロ
メタン、ＤＩＰ、ＴＨＦ、テトラヒドロピランまたはＤ
ＭＥ中で、求核ホルミル化合物、すなわち２−トリメチ
ルシリルチアゾールＴＳＴ（スキーム１）（Ａ． Ｄｏ
ｎｄｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ． １９９０， ５５， １４３９）との反復反応（
ｄｏｕｂｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）結果、ＩＩａまたは
ＩＩｂを生じる。 ＴＳＴの最初の付加は、高いシン（ｓｙｎ）選択で行わ
れ、２回目は高いアンチ（ａｎｔｉ）選択で行われる。 生じたヒドロキシル官能基は、文献により知られている
方法を用いて次の反応工程で保護される。ホルミル基の
遊離は、下記の反応順序により行うことができる。
めに、適当に保護されたアミノ酸誘導体を出発物質とし
て用いることができる。これらの物質は、−４０℃と溶
媒の沸点の間の温度、好ましくは−４０℃と＋２５℃の
間で、求核原子に対して不活性な溶媒、例えばジエチル
エーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢ、ジクロロ
メタン、ＤＩＰ、ＴＨＦ、テトラヒドロピランまたはＤ
ＭＥ中で、求核ホルミル化合物、すなわち２−トリメチ
ルシリルチアゾールＴＳＴ（スキーム１）（Ａ． Ｄｏ
ｎｄｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ． １９９０， ５５， １４３９）との反復反応（
ｄｏｕｂｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）結果、ＩＩａまたは
ＩＩｂを生じる。 ＴＳＴの最初の付加は、高いシン（ｓｙｎ）選択で行わ
れ、２回目は高いアンチ（ａｎｔｉ）選択で行われる。 生じたヒドロキシル官能基は、文献により知られている
方法を用いて次の反応工程で保護される。ホルミル基の
遊離は、下記の反応順序により行うことができる。
【００２０】１） 溶媒なしでかまたはアセトニトリ
ル、ＴＨＦ、ＭＴＢ、ＤＩＰまたはＥＡのような適当な
不活性溶媒中で、２５℃と適当な溶媒の沸点の間の温度
で、硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルのような適当なア
ルキル化試薬を用いてのＮ−アルキル化。
ル、ＴＨＦ、ＭＴＢ、ＤＩＰまたはＥＡのような適当な
不活性溶媒中で、２５℃と適当な溶媒の沸点の間の温度
で、硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルのような適当なア
ルキル化試薬を用いてのＮ−アルキル化。
【００２１】２） −３０℃と２５℃の間、好ましく
は−２０℃と０℃の間の温度、この種の反応に適当な溶
媒、例えばメタノール又はエタノール中で、ＮａＢＨ４
のような水素化物移動試薬を用いての還元。
は−２０℃と０℃の間の温度、この種の反応に適当な溶
媒、例えばメタノール又はエタノール中で、ＮａＢＨ４
のような水素化物移動試薬を用いての還元。
【００２２】３） チオアセタールの解裂（Ｔａｍｕ
ｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３１２
（１９７３）， Ｓｅｅｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， 同
３５７ （１９７７）及び同中の引用文献を参照）のた
めの試薬の作用により、好ましくはアセトン及び水の混
合物中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて好ましくは
０℃から３０℃の温度でのアルデヒド基の遊離。
ｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３１２
（１９７３）， Ｓｅｅｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， 同
３５７ （１９７７）及び同中の引用文献を参照）のた
めの試薬の作用により、好ましくはアセトン及び水の混
合物中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて好ましくは
０℃から３０℃の温度でのアルデヒド基の遊離。
【００２３】スキーム１
【化８】
【００２４】不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢ、ＤＩＰ、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｅまたはジオキサン中で、−３０℃から溶媒の沸点まで
の温度、好ましくは０℃と３０℃の間で、適当なホスホ
ランとＷｉｔｔｉｇ反応させることにより、式Ｉａまた
はＩｂの標題化合物を生じる。式ＩＩａまたはＩＩｂの
アルデヒドも適当なホスフィンオキシドのアニオンと反
応させて標題化合物を生成することができる（Ｈｏｒｎ
ｅｒ；Ｋｒａｕｃｈ， Ｋｕｎｚ， Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｅｎ ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）， Ｈｕｅｔｈｉｇ Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅ
ｉｄｅｌｂｅｒｇ １９７６， ｐａｇｅ ２４１参照
）。
−ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢ、ＤＩＰ、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｅまたはジオキサン中で、−３０℃から溶媒の沸点まで
の温度、好ましくは０℃と３０℃の間で、適当なホスホ
ランとＷｉｔｔｉｇ反応させることにより、式Ｉａまた
はＩｂの標題化合物を生じる。式ＩＩａまたはＩＩｂの
アルデヒドも適当なホスフィンオキシドのアニオンと反
応させて標題化合物を生成することができる（Ｈｏｒｎ
ｅｒ；Ｋｒａｕｃｈ， Ｋｕｎｚ， Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｅｎ ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）， Ｈｕｅｔｈｉｇ Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅ
ｉｄｅｌｂｅｒｇ １９７６， ｐａｇｅ ２４１参照
）。
【００２５】本発明による式Ｉａ及びＩｂの化合物は、
薬剤、特にレニン及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤の製
造に価値のある中間体である。これらの化合物を有利に
用いて合成した阻害剤は、例えばＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．
Ｖｏｌ． ２３０， ３８ （１９８８）， Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ３１， ２２６４
（１９８８）， 同２２７７， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． Ｖｏｌ．
１４６， ９５９ （１９８７）及びＥＰ−Ａ−３７
０，４５４に記述されている。
薬剤、特にレニン及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤の製
造に価値のある中間体である。これらの化合物を有利に
用いて合成した阻害剤は、例えばＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．
Ｖｏｌ． ２３０， ３８ （１９８８）， Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ３１， ２２６４
（１９８８）， 同２２７７， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． Ｖｏｌ．
１４６， ９５９ （１９８７）及びＥＰ−Ａ−３７
０，４５４に記述されている。
【００２６】使用した略号のリスト
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィーＤＣＩ
化学イオン化脱着ＤＩＰ ジ
イソプロピルエーテルＤＭＥ １，２−ジ
メトキシエタンＥＡ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 Ｈｅｐ ｎ−ヘプタン Ｍ 分子ピーク ＭｅＯＨ メタノール ＭＳ 質量スペクトルＭＴＢ
メチル第３−ブチルエーテルＥｔ２Ｏ
ジエチルエーテルＲ．Ｔ． 室温 ｍ．ｐ． 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフランＮＢＳ
Ｎ−ブロモスクシンイミドＴＳＴ
トリメチルシリルチアゾールＲｅｄ−Ａｌ ナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミ
ネート ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
化学イオン化脱着ＤＩＰ ジ
イソプロピルエーテルＤＭＥ １，２−ジ
メトキシエタンＥＡ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 Ｈｅｐ ｎ−ヘプタン Ｍ 分子ピーク ＭｅＯＨ メタノール ＭＳ 質量スペクトルＭＴＢ
メチル第３−ブチルエーテルＥｔ２Ｏ
ジエチルエーテルＲ．Ｔ． 室温 ｍ．ｐ． 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフランＮＢＳ
Ｎ−ブロモスクシンイミドＴＳＴ
トリメチルシリルチアゾールＲｅｄ−Ａｌ ナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミ
ネート ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
【００２７】下記に実施例を挙げて本発明を証明するが
、本発明はこれらに限定されない。
、本発明はこれらに限定されない。
【００２８】実施例１
（２Ｓ，１ＲＳ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−３−シクロヘキシル−１−（２−チアゾリル）プ
ロパノール Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジ
メチルアミド３．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却した。Ｒｅｄ−Ａ
ｌ（トルエン中７０％）５．７ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を
滴加した。０℃で２時間撹拌後、混合物を２００ｍｌの
氷水中に流し込み、そして酢酸エチルを用いて抽出（３
回）した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、
Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させそして濃縮した。Ｎ−Ｂ
ｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール２．６ｇが得ら
れた。これを粗生物として乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌ
に溶解しそして２−トリメチルシリルチアゾール３．１
３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いて−３０℃で滴下処理した
。混合物を−２５℃で１４時間強冷凍した。濃縮後、残
留物をＴＨＦ ３０ｍｌ／水５ｍｌ中に溶解し、そして
フッ化セシウム３ｇ（２０ｍｍｏｌ）で処理した。７時
間還流の後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回洗った。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥した後
濃縮した。
ミノ−３−シクロヘキシル−１−（２−チアゾリル）プ
ロパノール Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジ
メチルアミド３．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却した。Ｒｅｄ−Ａ
ｌ（トルエン中７０％）５．７ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を
滴加した。０℃で２時間撹拌後、混合物を２００ｍｌの
氷水中に流し込み、そして酢酸エチルを用いて抽出（３
回）した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、
Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させそして濃縮した。Ｎ−Ｂ
ｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール２．６ｇが得ら
れた。これを粗生物として乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌ
に溶解しそして２−トリメチルシリルチアゾール３．１
３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いて−３０℃で滴下処理した
。混合物を−２５℃で１４時間強冷凍した。濃縮後、残
留物をＴＨＦ ３０ｍｌ／水５ｍｌ中に溶解し、そして
フッ化セシウム３ｇ（２０ｍｍｏｌ）で処理した。７時
間還流の後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回洗った。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥した後
濃縮した。
【００２９】生成物をシリカゲル上で（溶離剤ＥＡ／Ｈ
ｅｐ １：２）少量の未反応アルデヒドから分離した。 標題化合物１．８３ｇ（５４％）が得られた。ＮＭＲに
よるとそれは５：１の混合物（炭素Ｃ−１上でのＲ−ま
たはＳ−配置）であった。
ｅｐ １：２）少量の未反応アルデヒドから分離した。 標題化合物１．８３ｇ（５４％）が得られた。ＮＭＲに
よるとそれは５：１の混合物（炭素Ｃ−１上でのＲ−ま
たはＳ−配置）であった。
【００３０】Ｒｆ（ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０．２１
ＭＳ（ＤＣＩ）＝３４１（Ｍ＋１）
ＭＳ（ＤＣＩ）＝３４１（Ｍ＋１）
【００３１】実施例１ａ
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４
−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（２
−チアゾリル）オキサゾリジン トルエン２５０ｍｌ中の標題化合物１ ２３ｇ（６７．
６ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン４０ｍｌ及
びｐ−トルエンスルホン酸２．５ｇと共に４８時間加熱
還流した。 冷却後、混合物を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥後、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上でＥ
Ａ／シクロヘキサン（１：４）を用いて精製した。標題
化合物１２．５ｇを得た。
−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（２
−チアゾリル）オキサゾリジン トルエン２５０ｍｌ中の標題化合物１ ２３ｇ（６７．
６ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン４０ｍｌ及
びｐ−トルエンスルホン酸２．５ｇと共に４８時間加熱
還流した。 冷却後、混合物を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥後、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上でＥ
Ａ／シクロヘキサン（１：４）を用いて精製した。標題
化合物１２．５ｇを得た。
【００３２】Ｒｆ（ＥＡ／Ｈｅｐ １：１）＝０．５５
ＭＳ（ＤＣＩ）＝３８１（Ｍ＋１） ｍ．ｐ．＝８９〜９１℃ 〔α〕２２Ｄ＝−６７．９°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）
ＭＳ（ＤＣＩ）＝３８１（Ｍ＋１） ｍ．ｐ．＝８９〜９１℃ 〔α〕２２Ｄ＝−６７．９°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）
【
００３３】実施例１ｂ （４Ｓ，５Ｒ，１Ｒ）−３−第３−ブチルオキシカルボ
ニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−
５−〔１′−ヒドロキシ−１′−（２−チアゾリル）メ
チル〕オキサゾリジン １２．５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の標題化合物１ａをア
セトニトリル７０ｍｌに溶解した。硫酸ジメチル３．９
ｍｌ（１．２５当量）を加え、そして混合物を７時間加
熱沸騰させた。室温で一晩静置した後、濃縮乾燥した。 固体残留物をメタノール１５０ｍｌ中に溶解した。水素
化ホウ素ナトリウム４．３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を有
効に冷却しながら少量ずつ加えた。この間の温度は−１
０℃以下である必要があった。次いで０℃で３０分間撹
拌した後、アセトン４０ｍｌを加えた。濃縮後、残留物
をＥＡ ５００ｍｌ中に取り出し、飽和ＮａＣｌ溶液２
００ｍｌで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶液を濃縮
し粗生成物を小さいシリカゲルを通して濾過することに
より粗い精製を行い、１４ｇを得た（化合物５，スキー
ム１）。この生成物をアセトン／Ｈ２Ｏ（９５：５）２
５０ｍｌに溶解し、そして１６．５ｇのＮＢＳを冷却（
≦２５℃）しながら１０分間かけて加えた。添加終了後
、混合物を強力に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（≦２
５℃，強い発熱性）５００ｍｌで少量ずつ処理した。Ｈ
２Ｏ ５００ｍｌで希釈した後、混合物をＥｔ２Ｏで３
回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで２回及び飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で１回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した
。水残留物をＲＲｏｔａｖａｐｏｒ上でトルエンとの共
沸蒸留により除去した。アルデヒド５．９ｇ（化合物６
，スキーム１）を得、これをただちにＣＨ２Ｃｌ２ ８
０ｍｌに溶解し−４０℃に冷却した。トリメチルシリル
チアゾール５．８８ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を注入した
。混合物を室温まで終夜ゆっくり加熱した。濃縮後、Ｔ
ＨＦ ８０ｍｌ中に取り出し、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドトリハイドレート１１．８ｇ（３７．４ｍ
ｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物をＥＡで希釈し
、水で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し濃縮した。結晶粗生成物をアセトニトリル
から再結晶し、標題化合物４．７ｇを得た。
００３３】実施例１ｂ （４Ｓ，５Ｒ，１Ｒ）−３−第３−ブチルオキシカルボ
ニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−
５−〔１′−ヒドロキシ−１′−（２−チアゾリル）メ
チル〕オキサゾリジン １２．５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の標題化合物１ａをア
セトニトリル７０ｍｌに溶解した。硫酸ジメチル３．９
ｍｌ（１．２５当量）を加え、そして混合物を７時間加
熱沸騰させた。室温で一晩静置した後、濃縮乾燥した。 固体残留物をメタノール１５０ｍｌ中に溶解した。水素
化ホウ素ナトリウム４．３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を有
効に冷却しながら少量ずつ加えた。この間の温度は−１
０℃以下である必要があった。次いで０℃で３０分間撹
拌した後、アセトン４０ｍｌを加えた。濃縮後、残留物
をＥＡ ５００ｍｌ中に取り出し、飽和ＮａＣｌ溶液２
００ｍｌで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶液を濃縮
し粗生成物を小さいシリカゲルを通して濾過することに
より粗い精製を行い、１４ｇを得た（化合物５，スキー
ム１）。この生成物をアセトン／Ｈ２Ｏ（９５：５）２
５０ｍｌに溶解し、そして１６．５ｇのＮＢＳを冷却（
≦２５℃）しながら１０分間かけて加えた。添加終了後
、混合物を強力に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（≦２
５℃，強い発熱性）５００ｍｌで少量ずつ処理した。Ｈ
２Ｏ ５００ｍｌで希釈した後、混合物をＥｔ２Ｏで３
回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで２回及び飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で１回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した
。水残留物をＲＲｏｔａｖａｐｏｒ上でトルエンとの共
沸蒸留により除去した。アルデヒド５．９ｇ（化合物６
，スキーム１）を得、これをただちにＣＨ２Ｃｌ２ ８
０ｍｌに溶解し−４０℃に冷却した。トリメチルシリル
チアゾール５．８８ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を注入した
。混合物を室温まで終夜ゆっくり加熱した。濃縮後、Ｔ
ＨＦ ８０ｍｌ中に取り出し、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドトリハイドレート１１．８ｇ（３７．４ｍ
ｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物をＥＡで希釈し
、水で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し濃縮した。結晶粗生成物をアセトニトリル
から再結晶し、標題化合物４．７ｇを得た。
【００３４】Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．４
ＭＳ（ＤＣＩ）＝４１１（Ｍ＋１）
ｍ．ｐ．＝１７６〜１７８℃
〔α〕２０Ｄ＝＋３５．７°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）
【
００３５】実施例１ｃ （４Ｓ，５Ｒ，１′Ｒ）−３−第３−ブチルオキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−〔１′−ベンジルオキシ−１′−（２−チアゾリ
ル）メチル〕−オキサゾリジン 標題化合物１ｂの５．４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ １００ｍｌに溶解し、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の水素化
ナトリウム（油中５０％，ヘプタンで２回洗浄）０．７
ｇに滴加した。２０分還流後、混合物を５０℃に冷却し
ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．５ｇ及びベンジル
ブロマイド１．７６ｍｌを加えた。室温で３時間撹拌後
、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液約５００ｍｌ中に取り出し
た。酢酸エチルで２回抽出後、抽出物をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、濃縮し、標題化合物５ｇを得た。これはさらに
精製することなしにさらに反応させることができる。
００３５】実施例１ｃ （４Ｓ，５Ｒ，１′Ｒ）−３−第３−ブチルオキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−〔１′−ベンジルオキシ−１′−（２−チアゾリ
ル）メチル〕−オキサゾリジン 標題化合物１ｂの５．４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ １００ｍｌに溶解し、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の水素化
ナトリウム（油中５０％，ヘプタンで２回洗浄）０．７
ｇに滴加した。２０分還流後、混合物を５０℃に冷却し
ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．５ｇ及びベンジル
ブロマイド１．７６ｍｌを加えた。室温で３時間撹拌後
、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液約５００ｍｌ中に取り出し
た。酢酸エチルで２回抽出後、抽出物をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、濃縮し、標題化合物５ｇを得た。これはさらに
精製することなしにさらに反応させることができる。
【００３６】Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．４５ＭＳ（ＤＣＩ）
＝５００（Ｍ＋１） ｍ．ｐ．＝９６℃ 〔α〕２０Ｄ＝＋４６．３°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）
＝５００（Ｍ＋１） ｍ．ｐ．＝９６℃ 〔α〕２０Ｄ＝＋４６．３°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）
【
００３７】実施例１ｄ （４Ｓ，５Ｒ，１′Ｒ）−３−第３−ブチルオキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−（１′−ベンジルオキシ−１′−ホルミル）オキ
サゾリジン 標題化合物１ｃの２．１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル１０ｍｌ中に溶解し、硫酸ジメチル０．５５ｍ
ｌを加えた。８時間還流後、室温で一晩静置した後、混
合物を濃縮乾燥した。粗生成物をＣＨ３ＯＨ １５ｍｌ
に溶解しそしてＮａＢＨ４ ０．５ｇを−１０℃で少量
ずつ加え、溶液を濃縮した。残留物をＥＡに取り出し、
溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥した
。濃縮後、粗生成物をアセトン／Ｈ２Ｏ（９５：５）２
３ｍｌに溶解しアセトン／Ｈ２Ｏ（９５：５）２２ｍｌ
中のＮＢＳ ２．２５ｇに滴加した（１５分間，−１０
℃）。飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液８０ｍｌを温度が＋２０℃
より上昇しないように少量ずつ加えた。１００ｍｌの水
で希釈し、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた
抽出物を水で２回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、
標題化合物１．７５ｇ（９５％）を得た。これを粗生成
物として再利用した。
００３７】実施例１ｄ （４Ｓ，５Ｒ，１′Ｒ）−３−第３−ブチルオキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−（１′−ベンジルオキシ−１′−ホルミル）オキ
サゾリジン 標題化合物１ｃの２．１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル１０ｍｌ中に溶解し、硫酸ジメチル０．５５ｍ
ｌを加えた。８時間還流後、室温で一晩静置した後、混
合物を濃縮乾燥した。粗生成物をＣＨ３ＯＨ １５ｍｌ
に溶解しそしてＮａＢＨ４ ０．５ｇを−１０℃で少量
ずつ加え、溶液を濃縮した。残留物をＥＡに取り出し、
溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥した
。濃縮後、粗生成物をアセトン／Ｈ２Ｏ（９５：５）２
３ｍｌに溶解しアセトン／Ｈ２Ｏ（９５：５）２２ｍｌ
中のＮＢＳ ２．２５ｇに滴加した（１５分間，−１０
℃）。飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液８０ｍｌを温度が＋２０℃
より上昇しないように少量ずつ加えた。１００ｍｌの水
で希釈し、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた
抽出物を水で２回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、
標題化合物１．７５ｇ（９５％）を得た。これを粗生成
物として再利用した。
【００３８】Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．４
ＭＳ（ＤＣＩ）＝４４６（Ｍ＋１）
【００３９】実施例１ｅ
（４Ｓ，５Ｒ，１′Ｓ）−３−第３−ブチルオキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−〔１′−ベンジルオキシ−３′−（２−ピリジル
）−プロペ−２′−ニル〕−オキサゾリジン２−ピコリ
ルトリフェニルホスホニウムクロライド１．７２ｇ（４
ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ３０ｍｌ中に懸濁した。 カリウム第３−ブチレート０．４３ｇをアルゴン下で加
えた。室温で２時間後、ＴＨＦ ５０ｍｌ中の標題化合
物１ｄ ８．５ｇをレモン色の溶液に滴加した（−１５
℃）。室温で一晩静置した後、混合物を水で希釈し、Ｅ
Ａで抽出し（３回）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。ＳｉＯ２上のクロマ
トグラフィー処理により標題化合物のシス異性体０．１
１ｇおよびトランス異性体０．４ｇを油状物として得た
。
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−５−〔１′−ベンジルオキシ−３′−（２−ピリジル
）−プロペ−２′−ニル〕−オキサゾリジン２−ピコリ
ルトリフェニルホスホニウムクロライド１．７２ｇ（４
ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ３０ｍｌ中に懸濁した。 カリウム第３−ブチレート０．４３ｇをアルゴン下で加
えた。室温で２時間後、ＴＨＦ ５０ｍｌ中の標題化合
物１ｄ ８．５ｇをレモン色の溶液に滴加した（−１５
℃）。室温で一晩静置した後、混合物を水で希釈し、Ｅ
Ａで抽出し（３回）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。ＳｉＯ２上のクロマ
トグラフィー処理により標題化合物のシス異性体０．１
１ｇおよびトランス異性体０．４ｇを油状物として得た
。
【００４０】Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．４５（シス）０．３
（トランス） ＭＳ（ＤＣＩ）＝５２１（Ｍ＋１） 〔α〕２０Ｄ＝＋２６．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ，トラ
ンス）
（トランス） ＭＳ（ＤＣＩ）＝５２１（Ｍ＋１） 〔α〕２０Ｄ＝＋２６．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ，トラ
ンス）
Claims (7)
- 【請求項１】 次の式ＩａまたはＩｂの化合物及びそ
の塩。 【化１】 上記各式中、Ｒ１は、Ｒａ−Ｗ−であり、Ｗは、−ＣＯ
、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−ＣＯ−であ
り、Ｒａは、水素；場合によりモノ−またはジ−不飽和
であってもよく、かつ場合によりヒドロキシル、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカノイル
オキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカ
ルボニル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルコキシカルボニルアミノ及び（Ｃ７〜
Ｃ１５）−アルアルコキシカルボニルアミノからなる群
の３個までの同一または異なった基で置換されていても
よい（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シ
クロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル；場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニル、アミノ、並びに場合により２個までのハロゲン
で置換されていてもよいアニリノ及びトリフルオロメチ
ルからなる群の１個または２個の同一または異なった基
で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；
アリール部分が場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロ
キシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、
アミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ
メトキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル
、ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ７
）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル
メトキシ、カモバモイル、スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ
７）−アルコキシスルホニル及びスルホからなる群の１
個または２個の同一または異なった基で置換されていて
もよい（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキル；または環構成員として少なくとも１個の炭素
原子、１〜４個の窒素原子及び／または、１個のイオウ
原子または酸素原子を有する５−もしくは６−員の単環
式または９−もしくは１０−員の二環式複素環基であっ
て該単環式または二環式複素環は場合によりＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（
Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ
カルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群
の１個または２個以上の基によりモノ、ジまたはトリ置
換されていてもよく、Ｒ２は、水素またはヒドロキシル
保護基であり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；
シクロアルキル部分が場合により（Ｃ１〜Ｃ６）−アル
キルにより置換されていてもよい単環式、二環式または
三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキルまたは単環式
、二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキ
ル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は
、同一または異なり、水素；（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキ
ル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ１
２）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；（
Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
（ここでアリールは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル及びハロ
ゲンからなる群の１個、２個または３個の同一または異
なった基により置換されていてもよい）；Ｈｅｔまたは
Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（Ｈｅｔは場合によ
りベンゼンに縮合されていてもよく、かつ芳香族性であ
ってもよく、部分的にまたは完全に水素添加されること
も可能であり、そしてヘテロ原子としてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｏ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群の１個または２個の同一
または異なる基を含み、さらに（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ及びハロゲンからなる
群の１個または２個の同一または異なる基により置換さ
れることができる５−、６−または７員の複素環である
）であり、そしてＲ６及びＲ７は、同一または異なり、
水素；（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）
−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリ
ール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アリールは（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ及びハ
ロゲンからなる群の１個、２個または３個の同一または
異なった基により置換されうる）であるか、またはＲ６
及びＲ７はそれらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ３〜
Ｃ１２）−シクロアルキルを形成する。 - 【請求項２】 式中、Ｒａは水素；場合によりモノ−
またはジ−不飽和であってもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）−ア
ルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ
８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；（
Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリー
ル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；または環構成員として
少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子、及び
／または１個のイオウ原子もしくは酸素原子を付加的に
有する５−もしくは６−員の単環または９−もしくは１
０−員の二環式複素環の基であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６
）−アルキル；単環式、二環式または三環式の（Ｃ３〜
Ｃ１８）−シクロアルキル；または単環式、二環式また
は三環式の（Ｃ３〜Ｃ１８）−シクロアルキル−（Ｃ１
〜Ｃ３）−アルキルであり、Ｒ６及びＲ７は同一又は異
なっており、水素；（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル；（Ｃ
３〜Ｃ１２）−シクロアルキル；または（Ｃ３〜Ｃ１２
）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである
か、またはそれらを担持する炭素原子と一緒に（Ｃ３〜
Ｃ１２）−シクロアルキルを形成し、そして他の基は請
求項１に定義した通りである、式ＩａまたはＩｂの化合
物及びその塩。 - 【請求項３】 式中、Ｗは−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−であ
り、Ｒａは水素；場合によりモノ−またはジ−不飽和で
あってもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル；（Ｃ３〜Ｃ
８）−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキ
ル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−ア
リール；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）
−アルキル；または環構成員として少なくとも１個の炭
素原子、１〜４個の窒素原子及び／または１個のイオウ
原子もしくは酸素原子を有する５−もしくは６−員の単
環又は９−もしくは１０−員の二環式複素環の基であり
、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
、２−メチルプロピル、２−エチルブチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロヘプチル
メチルであり、Ｒ６及びＲ７は同一であり、水素、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルであるか、またはそれらを担持す
る炭素原子と一緒に（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキルを
形成し、そして他の基は請求項１に定義したとおりであ
る、請求項１または２記載の式ＩａまたはＩｂの化合物
及びその塩。 - 【請求項４】 式中、Ｒ１及びＲ３は請求項３に定義
した通りであり、Ｒ４及びＲ５は同一かまたは異なり、
水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ
クロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ
１〜Ｃ３）−アルキル、フェニル、ベンジル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、
４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−チエニル、３−
チエニル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メ
チルイミダゾール−４−イルまたは１−メチルイミダゾ
ール−５−イルであり、Ｒ６及びＲ７は同一であり、水
素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまたはそれらを
担持する炭素原子と一緒に（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアル
キルを形成し、そして他の基は請求項１に定義した通り
である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉａまたは
Ｉｂの化合物及びその塩。 - 【請求項５】 式ＩＩａまたはＩＩｂ【化２】 （式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は請求項１
に定義した通りである）の化合物を式ＩＩＩ【化３】 （式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義した通りであり
そして、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なるアリー
ル基である）のホスホランと反応させ、そして生成した
化合物を適宜にその塩に変えることからなる、請求項１
〜４のいずれかに記載の式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造
方法。 - 【請求項６】 次の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物。 【化４】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定
義した通りである。 - 【請求項７】 レニン及びＨＩＶプロテアーゼの阻害
剤を製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の化
合物の使用。
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|---|---|---|---|
| DE4037437A DE4037437A1 (de) | 1990-11-24 | 1990-11-24 | Aminodiol-derivate |
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