JPH04267851A - 農業用家畜の成長および飼育効率を改善し、および筋／脂肪比を高める方法、およびこれに用いる有効物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、反芻動物および家禽から選択す
る農業用家畜にフェニルアルキルアミノ誘導体を、筋／
脂肪比を高め、かつその成長および飼育効率を改善する
目的のめたに有効的な分量で投与することによって、上
記家畜の成長および飼育効率を改善し、および筋／脂肪
比を高める方法に関する。さらに、本発明は、特に有効
物質としてフェニルアルキルアミノ誘導体う含む動物飼
料添加剤（ａｎｉｍａｌ　ｆｅｅｄ　ａｄｄｉｔｉｖｅ
）とする組成物に関する。

【０００２】

【背景技術】分配剤（ｒｅｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ　
ａｇｅｎｔｓ）　と名付けられた上述する適用目的に用
いる化合物は数年前から興味がもたれてきた。β−アド
レナリン作用性薬（ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　
ａｇｏｎｉｓｔｓ）としての活性が知られているフェニ
ルアルキルアミノ誘導体は、特にこの目的に適当である
。上記適用目的でのフェニルアルキルアミノ誘導体は、
例えば米国特許第４，４０７，８１９　および４，６９
０，９５１　号明細書、英国特許第２，１１７，６００
　号明細書、および欧州公開特許出願第２６，２９８、
１０３，８３０　、１５４，９２３　、２２４，００１
　、２５３，２５８　および２５９，７５０　号明細書
に記載されている。

【０００３】上述する農業用家畜は、特にウシ属の動物
（ｂｏｖｉｎｅ　ａｎｉｍａｌｓ）、ヒツジ、ブタおよ
び家禽を包含するものと理解されている。

【０００４】米国特許第４，６９０，９５１　号明細書
および英国特許第２，１１７，６００　号明細書に記載
されているフェニルアルキルアミノ誘導体は、この目的
のために、商標登録「ラクトパミン（Ｒａｃｔｐａｍｉ
ｎｅ）」が推薦されている。しかしながら、この化合物
として一般に入手される商標登録「クレンブタオール（
Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）　」は著しい副作用を示し、
意図する目的に必要とする投与量において、心臓に望ま
しくない影響を及ぼす。この活性は重大な欠点であると
考えられている。実際に、家畜においての意図する使用
において、分配剤として用いる活性物質は動物の成長期
の末期においてかなりの期間にわたって連続的に投与す
る必要がある。この事は、満足な感じおよび動物の物理
的成長に望ましくない影響を与える心臓への一定の負担
を与え、また上記動物に対する危険率を高めることを意
味する。

【０００５】

【発明の開示】分配剤としての活性についての、すなわ
ち、農業用家畜の筋／脂肪比を高める活性についての優
れた指示は、脂肪分解活性（ｌｉｐｏｌｙｔｉｃ　ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ）、すなわち、含脂肪細胞においてトリグ
リセリドをグリセロールおよび脂肪酸に転化することで
ある。本発明の目的は、一方において高い脂肪分解活性
を有し、他方において上述する欠点を示さないフェニル
アルキルアミノ誘導体を用いて、農業用家畜における筋
／脂肪比を高めることである。

【０００６】この目的を達成するために、本発明は次に
示す一般式：

【化３】 （式中、Ｒ１　はフェニルアルキル基を示し、そのアル
キル基は１〜３個の炭素原子を含み、およびそのフェニ
ル基はヒドロキシ、メトキシ、フルオロおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群から選択する１または２個以
上の置換基で置換することができ；またはＲ１　はチエ
ニルアルキル基またはテトラヒドロフリルアルキル基を
示し、そのアルキル基は１〜３個の炭素原子を含み；ま
たはＲ１　は必要に応じてＣ１　〜Ｃ４　アルコキシ基
、ヒドロキシ基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニル
基またはカルボキシ基で置換する１〜８個の炭素原子を
有する、必要に応じて側鎖を有するアルキル基を示し；
Ｒ２　およびＲ３　はそれぞれ独立してメチルまたはエ
チルを示す）　で表わされる化合物、またはその酸付加
塩を用いることに特徴を有している。

【０００７】特定の例から明らかなように、本発明にお
ける上述する化合物は、種々の農業用家畜、例えばウシ
属の動物およびヒツジにおける脂肪分解を促進する濃度
で、心臓においていかなる有害な活性を示すことがない
。この結果として、上述する化合物は意図する目的につ
いて、すなわち、農業用家畜の成長および飼育効率を改
善することについていかなる副作用を生ずることなく用
いることができる。これに対して、上述する商標登録「
ラクトパミン」は所望の濃度においてかなりの心臓活性
を示す。本発明における化合物の好ましい活性は、上記
化合物の化学構造、すなわち、γ−位における第三炭素
原子と共同するα−炭素原子における３，５−ジヒドロ
キシフェニル置換基に関係する。上述する欧州公開特許
出願第１０３，８３０　号明細書においては、３，５−
ジヒドロキシフェニル　　アルキルアミノ誘導体、すな
わち、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（
３−フェニルプロピルアミノ）プロパノールをこの目的
のために推薦している。比較のために、商標登録「フェ
ノターオール」（Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）　」、または３
，５−ジヒドロキフェニル　　アルキルアミノ誘導体お
よび既知のβ−アドレナリン作用性薬について試験した
。かかる化合物は、上述する「ラクトパミン」および「
クレンブタオール」と同様の欠点を有し、すなわち、意
図する目的に必要とされる濃度においてかなりの心臓活
性を示すことを特定の例から確かめた。

【０００８】次に示す一般式：

【化４】 （式中、ｎは１，２または３を示し、およびＡｒはヒト
ロキシ、メトキシ、フルオロまたはメチルスルホニルア
ミノで置換することのできるチエニル基またはフェニル
基を示す）で表わされる化合物、またはその酸付加塩は
上述する適用に、特に適当であることを確かめた。

【０００９】通常、β−アドレナリン作用性薬としての
活性を有するフェニルアルキルアミノ誘導体は１または
２個以上の不斉炭素原子（キラル中心）を有し、このた
めに二三の立体配置を生ずる。この事は、１９６５年に
ファン　　ディジク（Ｖａｎ　Ｄｉｊｋ）氏および協力
者により、これらの化合物およびその興味ある薬学特性
について発表されている　（「　Ｒｅｃｕｅｉｌ　Ｔｒ
ａｖ．　Ｃｈｅｍ．　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　」　８４　，
　ｐ．　５２１〜５３９　（１９６５））　。アンダー
ソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）氏および協力者は、家畜にお
いて上述する適用目的においてのフェニルアルキルアミ
ノ誘導体の効果が光学異性体の選定混合比に影響するか
否かについて研究している。彼らは、動物の成長の発達
が光学異性体の任意の所望とする混合物によって得るこ
とができることを確かめている　（米国特許第４，６９
０，９５１　号明細書、第１６欄、第２６〜３０行）。 アンダーソン氏および協力者による報告によれば、所望
とする活性が、特にα−位炭素原子にＲ配置を有する上
述する化合物に起因することを確かめられたことは驚く
べきことである。それ故、上述する化１または化２（化
３または化４）の化合物はα−位の炭素原子にＲ配置を
有する場合に、特に意図する目的に首尾よく用いること
ができる。

【００１０】意図する目的に、特に適当であることが確
かめられた１例の化合物は１−（３，５−ジヒドロキシ
フェニル）−２−〔１，１−ジメチル−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル−アミノ〕エタノール、および
その酸付加塩である。

【００１１】この化合物は文献に記載されている。メル
スマン氏（Ｍｅｒｓｍａｎ）　は、この化合物の脂肪分
解活性をインビトロで、すなわち、ブタの脂肪組織にお
いて、およびブタ自体において、他のフェニルアルキル
アミノ誘導体、例えば商標登録「フェノターオール」と
比較して研究している　（「Ｃｏｍｐ．　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　」７７Ｃ　（Ｎｏ．１），　
３９〜４２　（１９８４）；および「Ａｍ．　Ｊ．　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．　」　２５２　（１，　Ｐｔ．　１），
　Ｅ８５〜Ｅ９５（１９８７））　。低い脂肪分解活性
が問題の化合物について確かめられたことを示している
。相対ＥＤ５０は「フェノターオール」のそれより約１
０倍高く、この事は「フェノターオール」と同じブタ脂
肪組織における脂肪分解活性に達するのに約１０倍の高
い濃度を必要とすることを意味する。この結果はこの化
合物についての他の検査に刺激されない。それ故、１−
（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−〔１，１−ジ
メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミ
ノ〕エタノールがウシおよびヒツジ含脂肪細胞における
著しく高い脂肪分解活性と低い心臓作用とを併有するこ
とが特定例から明らかなように、驚くべきことである。 この結果として、農業用家畜、特にウシ属の動物および
ヒツジについての、いわゆる、分配剤として上記化合物
および本発明における化学的に関連するフェニルアルキ
ルアミノ誘導体を用いることができる。実際上、特定例
から明らかなように、有害な心臓活性は意図する使用に
必要とする濃度では見出されていない。ウシ属の動物お
よびヒツジにおける使用を含む広範囲にわたって適用さ
れることは極めて大切なことである。

【００１２】上述する適用目的のために、テルブタリン
を推薦することができる。しかしながら、メルスマン氏
によると、テルブタリンは商標登録「フェノターオール
」より意図する使用にあまり適当でない。なぜならば、
テルブタリンは脂肪分解における作用が低く、かつ心臓
速度を高める作用が大きいためである。

【００１３】酸付加塩は上記化合物と種々の酸との付加
塩であり、酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸
、硫酸、りん酸、硝酸、または有機酸、例えばくえん酸
、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、安息香酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを挙げる
ことができる。

【００１４】投与しやくするために、化合物をこの目的
のために適当な形態にする。それ故、また本発明は温血
動物に投与するのに適当で、かつ上述する化合物を有効
物質として含む組成物に関する。非経口投与の場合、化
合物は、例えば実質的に水からなる液体、例えば生理食
塩水または稀グリコース溶液に溶解した酸付加塩のよう
な、注射に適当な形態にする。しかしながら、化合物は
経口投与が好ましく、この場合には化合物をこの目的の
ために適当な組成物、好ましくは飼料添加剤に配合する
。

【００１５】随意に用いる立体異性化合物を他の立体異
性体から、それ自体既知の技術、例えば付加塩をキラル
中心を有する酸の立体異性体による選択結晶化によって
分解することができる。しかしながら、異性体分離によ
り得られた立体化学的に純粋な出発物質または立体化学
的に純粋な中間生成物を用いることが好ましい。次いで
、この物質は１または２以上の反応段階において、例え
ば上述するファン　　ディジク氏および協力者による文
献に記載されているように所望とする立体化学的に純粋
な化合物に転化することができる。

【００１６】例えば、　Ｒ．　Ｇ．　　ヴァーノン（Ｖ
ｅｒｎｏｎ）氏による題目「脂肪組織における新しい見
地；構造、機能および成長」第７６頁；　編集者：クリ
アーおよびファン　　バターワース氏、ロンドン（１９
８４）の文献には、一方における脂肪分解活性と他方に
おける分配剤としての活性との間に良好な関係が存在し
ていることが記載されている。 この事は、脂肪分解活性についての高い値が筋／脂肪比
を高め、かつ農業用家畜の成長および飼育効率を向上す
ることを意味している。含脂肪細胞の脂肪分解における
試験化合物の影響を後述する例Ｉにおいて記載する。ウ
シおよびヒツジの含脂肪細胞、すなわち、農業用家畜の
代表的な例の含脂肪細胞をこの例Ｉに用いてる。

【００１７】心臓活性はネズミの心臓組織において調べ
た。ネズミは後述する農業用家畜のように心臓活性（ク
ロノトロピー（ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｙ））の検査に適
当であることが知られている。

【００１８】

【実施例】次に、本発明を特定の例に基づいて説明する
。

【００１９】例Ｉ 脂肪分解活性 ウシ属の動物またはヒツジから分離した約　６００×６
００　μｍ　の脂肪組織の片を、ｐＨ　７．４を有し、
かつ１％　ｗ／ｖの脱塩ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
　、０．３３　ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼおよび２００
　ｎＭのアデノシンを含むクレブス−ヘンセレイト（Ｋ
ｒｅｂｓ−　　　Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝剤３ｍｌを
収容したテフロン容器に入れた。含脂肪細胞を、容器を
カルボゲン　　ガス処理（ｃａｒｂｏｇｅｎ　ｇａｓｓ
ｉｎｇ）　（９５％　Ｏ２　中、約５％　ＣＯ２）　下
において３７℃で振動することによって分離した。１時
間後、懸濁物をナイロン　　ガーゼ（１００μｍ）に通
して濾過し、室温においてクレブス−ヘンセレイト緩衝
剤で２回洗浄した。温置を２回行ない、各温置混合物に
は　２．８５ｍｌ　のクレブス−ヘンセレイト緩衝剤に
５０μｌ　の濾過細胞懸濁物、１００　μｌ　の試験す
べき化合物、２％　ｗ／ｖのＢＳＡおよび５０μｇ／ｍ
ｌのＮａ２Ｓ２Ｏ５　（酸化防止剤）を含有させた。温
置は、振動しながら、およびカルボゲンでガス処理（ｇ
ａｓｓｉｎｇ）　しながら３７℃で９０分間にわたり行
った。温置後、処理生成物を３ｍｌの２−プロパノール
／ｎ−ヘキサン／１Ｎ−Ｈ２ＳＯ４（４０：２０：１）
　混合物で抽出した。有機相において、生成した遊離脂
肪酸（ＦＦＡ）　を調べた。この測定は次のように行っ
た：１５０　μｌ　の試料を１ｍｌのクロロホルムで希
釈し、次いで銅試薬（１０　％　Ｃｕ（ＮＯ３）２／２
Ｍトリエタノールアミン／２Ｎ酢酸＝１０：９：１）　
と混合し、０．２　％　ｗ／ｖのナトリウム　　ジエチ
ルジチオカルバメートを加えた。黄色を比色計で調べ、
ＦＦＡ−生成を評価した。得られた結果から、投与応答
曲線を得、これからブランクと比較する　ｐＥＣ５０値
を試験化合物について導いた。５０％の最大効果を達成
する試薬濃度の負の対数である　ｐＥＣ５０値は脂肪分
解活性を評価する。測定は、β−アドレナリン作用性薬
、すなわち、商標登録「イソプレナリン（Ｉｓｏｐｒｅ
ｎａｌｉｎｅ）」または商標登録「イソプロテレノール
（Ｉｓｏｐｒｅｔｅｒｅｎｏｌ）　」〔１−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）
−エタノール〕として活性を有する既知の化合物に関し
て行った。実測ｐＥＣ５０　値のほかに、固有活性　（
「ｉ．ａ．」）　についての値を次の表Ａに示した。固
有活性は最高に達成しうる活性であり、また「イソプレ
ナリン」について測定した。

【００２０】

【表１】

【００２１】上述する結果から、特にウシ属の動物およ
びヒツジについての分配剤として用いることのできる本
発明における化１の化合物（１）　の固有の脂肪分解活
性は、試験に用いたフェニルアルキルアミノ誘導体：商
標登録「ラクトパミン」および「クレンブタオール」の
活性より有意に高いことがわかる。

【００２２】例　　ＩＩ 心臓活性 雄ウィスター　　ネズミからの組織を、分離した直後に
、９５％　Ｏ２　および５％　　ＣＯ２　の雰囲気下３
７℃で、次の組成　（ｍＭ）：ＮａＣｌ　１１７．５、
　ＫＣｌ　５．６、　ＭｇＳＯ４　１．１８　、ＣａＣ
ｌ２　２．５　、ＮａＨ２ＰＯ４　１．２８、　ＮａＨ
ＣＯ３　３５．０、およびグリコース　５．５を有し、
かつｐＨ　７．４のクレブス緩衝剤に入れた。物質を、
上記クレブヒ緩衝剤を含有し、かつ３７℃に保持した器
官浴（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）において、０．５ｇによ
るプレーロード（ｐｒｅ−ｌｏａｄ）下で分離した右側
房（ｒｉｇｈｔ　ａｔｒｉａ）　におけるクロノトロピ
ック効果（ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）
　について試験した。結果を　ｐＥＣ５０値として、お
よび商標登録「イソプレナリン」に関する固有活性（「
ｉ．　ａ．）」として示した。これらの結果を表２に示
す。

【００２３】

【表２】右側房におけるクロノトロピック効果試験化合
物　　　　　　　　　　　　　ｐＥＣ５０　　　　　　
ｉ．　ａ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　 化１の化合物（１）　　　　　　　　　　　５．６　　
　　　　　　０．４ラクトパミン　　　　　　　　　　
　　　　７．５　　　　　　　　１．０フェノターオー
ル　　　　　　　　　　６．６　　　　　　　　１．０
クレンブタオール　　　　　　　　　　７．３　　　　
　　　　０．４上述する結果から、化１の有効物質（１
）　の心臓活性が試験物質：商標登録「ラクトパミン」
、「フェノターオール」および「クレンブタオール」の
活性より著しく低いことがわかる。

【００２４】例　　ＩＩＩ　 投与応答曲線：脂肪分解効果および心臓活性投与応答曲
線を図１，２，３および４のグラフに示した。グラフの
横軸に試験化合物の濃度の対数（ｌｏｇ．）を　ｍｏｌ
／ｌで示し、縦軸に同様に試験した商標登録「イソプレ
ナリン」と比較した測定効果を示しており、グラフ中、
ロは脂肪分解および＋はクロノトロピー（ｃｈｒｏｎｏ
ｔｒｏｐｙ）　を示している。図１は上述する化１の化
合物（１）　を用いた場合のウシの含脂肪細胞における
脂肪分解活性および心臓活性を示し、および図２は同じ
化合物を用いた場合のヒツジの含脂肪細胞および心臓活
性を示している。図３は商標登録「フェノターオール」
を用いた場合のウシの含脂肪細胞における脂肪分解活性
および心臓活性を示し、および図４は商標登録「ラクト
パミン」を用いた場合の脂肪分解活性および心臓活性を
示している。図１〜４に示す上記グラフから、既知物質
を用いた場合には、常に心臓活性（クロノトロピー）が
著しく増大するのに対して、本発明による化１の化合物
（１）　は厄介な心臓活性を経験することなく、意図す
る目的に効果的に用いることができることがわかる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による化１の化合物（１）　を用いた場
合のウシの含脂肪細胞における脂肪分解活性および心臓
活性を示すグラフである。

【図２】本発明による化１の化合物（１）　を用いた場
合のヒツジの含脂肪細胞における脂肪分解活性および心
臓活性を示すグラフである。

【図３】商標登録「フェノターオール」を用いた場合の
ウシの含脂肪細胞における脂肪分解活性および心臓活性
を示すグラフである。

【図４】商標登録「ラクトパミン」を用いた場合のウシ
の含脂肪細胞における脂肪分解性および心臓活性を示す
グラフである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　反芻動物および家禽、特にウシ属の動
   物およびヒツジから選択する農業用家畜に、有効量のフ
   ェニル　　アルキルアミノ誘導体を含む組成物を投与す
   ることによって上記家畜の成長および飼育効率を改善し
   、および筋／脂肪比を高める方法において、有効物質を
   一般式： 【化１】 （式中、Ｒ１　はフェニルアルキル基を示し、そのアル
   キル基は１〜３個の炭素原子を含み、およびそのフェニ
   ル基はヒドロキシ、メトキシ、フルオロおよびメチルス
   ルホニルアミノからなる群から選択する１または２個以
   上の置換基で置換することができ；またはＲ１　はチエ
   ニルアルキル基またはテトラヒドロフリルアルキル基を
   示し、そのアルキル基は１〜３個の炭素原子を含み；ま
   たはＲ１　は必要に応じてＣ１　〜Ｃ４　アルコキシ基
   、ヒドロキシ基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニル
   基またはカルボキシ基で置換する１〜８個の炭素原子を
   有する、必要に応じて側鎖を有するアルキル基を示し；
   およびＲ２　およびＲ３　はそれぞれ独立してメチルま
   たはエチルを示す）　で表わされる化合物、またはその
   酸付加塩とすることを特徴とする農業用家畜の成長およ
   び飼育効率を改善し、および筋／脂肪比を高める方法。
2. 【請求項２】　　化合物を、一般式： 【化２】 （式中、ｎは１，２または３を示し、およびＡｒ　　は
   ヒドロキシ、メトキシ、フルオロまたはメチルスルホニ
   ルアミノで置換することができるチエニル基またはフェ
   ニル基を示す）　で表わす化合物またはその酸付加塩と
   する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　化合物を、請求項１または２に示す一
   般式の化１または化２とし、この場合α−炭素原子にＲ
   配置を有する化合物、またはその酸付加塩とする請求項
   １または２記載の方法。
4. 【請求項４】　　反芻動物および家禽、特にウシ属の動
   物およびヒツジから選択する農業用家畜の筋／脂肪比を
   高め、およびその成長および飼育効率を改善する組成物
   を調製する請求項１，２および３に記載したフェニルア
   ルキルアミノ誘導体の使用方法。
5. 【請求項５】　　有効物質としてフェニルアルキルアミ
   ノ誘導体を含む請求項１に記載する方法に用いる、特に
   飼料添加剤とする組成物において、組成物が請求項１に
   記載する一般式の化１で示す化合物またはその酸付加塩
   を有効物質として含有することを特徴とする組成物。
6. 【請求項６】　　組成物が、請求項２に記載する一般式
   の化２で示す化合物またはその酸付加塩を有効物質とし
   て含む請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】　　組成物が、請求項１または２に記載す
   る一般式の化１または化２で、この場合α−炭素原子に
   Ｒ配置を有する化合物またはその酸付加塩を有効物質と
   して含む請求項５または６記載の組成物。