JPH04270216A

JPH04270216A - 味覚、テクスチャーおよび圧縮性が改良された環状アミノ酸デリバリーシステム

Info

Publication number: JPH04270216A
Application number: JP3148198A
Authority: JP
Inventors: Subraman Rao Cherukuri; スブラマン・ラオ・チエルクリ; Tommy L Chau; トミー・リムクウオン・チヤウ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-05-25
Filing date: 1991-05-24
Publication date: 1992-09-25
Also published as: EP0458751A1; CA2043153A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本発明は、一般的には、薬剤として有用
な環状アミノ酸に関し、さらに詳しくは、それらに固有
の苦味および砂のような口あたりを低減させた形態の環
状アミノ酸製剤に関する。

【０００２】Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　社、Ｍｏ
ｒｒｉｓ　Ｐｌａｉｎｓ、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ　の系
列にある西独の　Ｇｅｏｄｅｃｋ　で製造されギャバペ
ンチン（ＧａｂａｐｅｎｔｉｎＲ）として市場で知られ
ている環状アミノ酸の薬剤は、ある種の脳疾患の処置に
使用され、ある病型のてんかん、失神発作、ヒポキネジ
アおよび頭蓋部外傷の処置用に処方されている。これら
はまた、脳の機能を改善し、したがって、老人病の患者
の処置にも有用である。これらの環状アミノ酸は、無機
塩たとえばハライド、硝酸塩および硫酸塩、ならびに有
機化合物たとえば酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
および各種アミノ酸やビタミンとの化合物を包含する様
々な化合物に調製されている。これらの化合物は、様々
な保健および栄養を目的として固体および液体組成物に
処方され、現在では特定の層に好評を博し、この関係で
評価されている。

【０００３】環状アミノ酸およびそれらの製造について
は、１９７７年５月１７日　Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ　らに
発行され、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ社に譲渡され
た米国特許第４，０２４，１７５号に教示されている。１９７９年５月１日　Ｈａｒｔｅｎｓｔｅｉｎ　らに発
行され、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　社に譲渡され
た米国特許第４，１５２，３２６号には、活性化合物の
製造のための別の合成経路が開示され、またこのような
活性化合物の製造において反応性中間体となる特定の環
状スルホニルオキシイミドが請求されている。両特許の
開示は本明細書に参考文献として導入する。

【０００４】これらの環状アミノ酸を各種の経口摂取製
品に添加する場合の主要な欠点のひとつは、活性化合物
が放出され口内で分解し始めるとすぐに感じられる特徴
的な苦味である。この活性化合物の苦い後味を減少させ
または完全に遮蔽する目的で、様々な処方が調製され、
試みられてきた。この問題は、これらの化合物が著しく
水溶性でそれらが処方された味覚遮蔽複合体から簡単に
離脱してしまうのでとくに深刻である。

【０００５】したがって、苦い後味に対して中和作用ま
たは遮蔽作用を発揮させることを試みて、フレーバーや
他の化合物との混合を含めた様々な手段が活性化合物に
使用されてきた。しかしながら、現在までに知られてい
る方法および組成物には、苦い後味の望ましい排除を達
成したものはない。

【０００６】これらの活性化合物に認められるもう一つ
の問題は、錠剤の製造の場合のような圧縮組成物の製造
が困難なことである。活性化合物は製造時に、通常、微
粉末として回収され、これは慣用の圧縮形成による錠剤
への製造に抵抗性を示す。この錠剤は臼の中で粉末化し
てしまうか、または保存時早期に崩壊してしまう傾向が
ある。この欠点は、活性化合物を予めコーティングする
だけでは解消できない。コーティング材料自体かなりも
ろいもので、得られた生成物は形成過程でひび割れを生
じることが多いからである。

【０００７】さらに一般的にいえば、活性成分を様々な
目的でカプセルで包む方法もよく知られている。たとえ
ば、与えられた製品または組成物中における他成分との
接触による分解から活性成分を保護するため、フレーバ
ーや甘味剤の場合のように活性成分の放出を調節するた
め、また製品中への処方時の苛酷な処理条件に活性成分
が耐えられるようにするため等である。活性成分をもっ
と口に合うようにするための努力も、様々な場合に、同
じく様々な様式で活性成分に衣を着せたり、カプセル封
入を行うことで、実行されてきた。この技術分野では、
様々な活性成分についての以下の代表的技術が注目され
る。

【０００８】Ｃｅａ　らの米国特許第４，３８４，００
４号には、セルロース、セルロース誘導体、アラビノガ
ラクチン、アラビヤゴム、ポリオレフィン、ワックス、
ビニルポリマー、ゼラチン、ゼインおよびそれらの混合
物からなる群より選ばれるコーティング材料でカプセル
封入されたアスパルテームの固体粒子が開示されている
。この場合、上記コーティング剤と上記メチルエステル
の量比は１：１〜１：１０である。この発明の目的は活
性成分の保護とその放出の遅延を提供することである。

【０００９】Ｄａｒｒａｇｈ　らの米国特許第３，８６
７，５５６号はまた、脂肪またはワックス材料中の揮発
性フレーバーをカプセル封入するものである。特許権者
らは、脂肪／ワックスカプセル封入が熱に対して著しい
不安定性を示すことを見出し、彼らの製品が主として焼
き物を対象としていたことから、アラビアゴムのような
水溶性材料の第二のコーティングを適用したところ、高
温安定性が得られ、一方水分と接触した場合の迅速な崩
壊が付与された。

【００１０】治療活性物質を保護し遮蔽する努力は先行
技術に開示されている。すなわち、Ｌａｐｉｄｕｓ　の
カナダ特許第１，２３４，７６１号では、チュアブル（
Ｃｈｅｗａｂｌｅ）な緩衝アスピリン混合物が脂肪性材
料との配合によって錠剤の形態の製剤化されている。こ
の場合、アスピリンと緩衝物質は別々にコーティングさ
れ、相互の交差反応が防止される。Ｌａｐｉｄｕｓ　の
開示は医薬活性物質に経験される砂のような口あたりや
不快な味覚の問題に関し、この発明はこれらの欠点の同
時解決を提案するものである。この特許にはアスリピリ
ンの処理と錠剤化に関連する特許文献の総説が含まれ、
またフレーバーの包含や、カプセル製品へのアスピリン
とアルカリ性緩衝成分の特定順序および別個の添加のよ
うなアプローチが知られていることが述べられている。

【００１１】Ｂｌａｎｋ　らの出願第８７３０９２５５
．５号に基づき、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｏｍｅ　Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　に譲渡された欧州
特許公告第０２６６１１３号には、ジメチルアミノエチ
ルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルをベース
とした陽イオンコポリマーの溶液中で調製した噴霧乾燥
アセトアミノフェンの製剤が開示されている。Ｂｌａｎ
ｋ　らの製剤は「味覚中性」かつ「迅速溶解性」である
ことが指示されている。この特定のコポリマーは西独　
Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ　の米国代理店であ
る　Ｒｏｈｍ　Ｔｅｃｈ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ　
によって「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」の名称で販売されている
一群のコーティング組成物のひとつである。しかしなが
ら、上述のように、このコポリマー単独の使用は、コポ
リマーコーティング材料の硬さのため錠剤への圧縮時に
ひび割れを生じやすい粒子を生じる。

【００１２】Ｄａｍａｎｉ　らの出願第８６１１１６３
６．６号に基づき、Ｇ．Ｄ．　Ｓｅａｒｌｅ　＆　Ｃｏ
．に譲渡された欧州特許公告第０２１２６４１号は、活
性物質を複数個のカルボン酸およびエステル基を有する
コポリマー中に組込んだ味覚遮蔽組成物に関する。活性
物質とコポリマーのマトリックスの製剤化は溶媒を用い
て行われ、ついで溶媒を除去すると多孔性の薬剤−ポリ
マーマトリックスが生成する。この特殊な製剤の特徴の
ひとつは、活性物質がマトリックスから酸性のｐＨ、と
くに４未満のｐＨで放出することである。この場合には
陰イオン性コポリマーが用いられ、アクリル酸および置
換アクリル酸、セルロースエステル、ビニルおよび置換
ビニルエステルならびにポリスルホン酸、エステルおよ
びアミドを包含する様々なコポリマーが挙げられる。こ
のポリマーはアミノ官能基を有する活性物質、たとえば
アルカロイド、アミン、アミド等にとくに適している。この特許に開示されている製剤が目的とする利点のひと
つは、この製剤の味覚遮蔽能とされている。

【００１３】Ｂｌａｎｋ　らの出願第８７３０９２５３
．０号に基づき、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｏｍｅ　Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　に譲渡された欧州
特許公告第０２６５２２６号には、低級アルカノール中
エチルセルロース溶液にコロイド状シリカを懸濁して用
いた噴霧乾燥、中性味覚のアセトアミノフェン粉末の製
剤が開示されている。

【００１４】最後に、Ｍｅｈｔａ　の出願ＰＣＴ／ＵＳ
／８７／０３０６８号に基づくＰＣＴ国際公告ＷＯ　８
８／０３７９５号には、低温および高温フィルム形成材
料、たとえばセルロースエステル、ビニルポリマー、メ
タクリル酸のコポリマー、およびメタクリル酸エステル
のコポリマーの混合物でコーティングした味覚遮蔽組成
物が示されている。挙げられた後二者のポリマー材料は
「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」群のコーティング組成物にも属す
るものである。

【００１５】しかしながら、上述の処方物はすべて、と
くに本発明において現に興味の対象である環状アミノ酸
活性物質に関しては、味覚の遮蔽またこれらの性質と錠
剤を形成させる場合の圧縮性との組合せという点で望ま
しい水準を与えるものではない。

【００１６】上述のまた他の既知の技術ではこれまで、
この活性物質の苦い後味を隠蔽し、一方この活性物質を
錠剤の形態に製造する場合に改良された圧縮性を示し、
またその添加が望まれる製品で時機を得た様式で改良さ
れた口あたりをもって機能することを同時に可能にする
という問題は解決されていなかった。したがって、この
化合物の苦味を防止または少なくとも最小限にし、一方
同時に活性物質の時機を得た放出を可能にし、テクスチ
ャーおよび機械的性質の改良を促すことにより上述の問
題を解決するデリバリーシステムの開発が要求されてい
る。

【００１７】

【発明の要約】本発明は、味の遮蔽と熱安定性の特性が
改良され、ロゼンジ、チューインガムおよび他の製品に
添加された場合滑らかなテクスチャーと口あたりを示し
、また製品への製造に際して圧縮性が改良された組成物
からなる環状アミノ酸化合物のデリバリーシステムを提
供するものである。この化合物デリバリーシステムは、
環状アミノ酸化合物からなるコア物質；水溶性または水
不溶性ポリマー形成材料から選ばれ、コア物質の乾燥重
量に対して約５重量％〜約１００重量％、好ましくは約
１０重量％〜約２５重量％の量の第一のコーティング；
ならびに脂肪および／または蝋成分からなり、コア物質
と第一のコーティングを合わせた乾燥重量に対して約２
０重量％〜約４００重量％、好ましくは約２０重量％〜
約１００重量％の量の第二の疎水性コーティングによっ
て製造される。とくに好ましい実施態様においては、第
一のコーティングはコア物質の乾燥重量に対して約２５
重量％の量、第二のコーティングはコア物質と第一のコ
ーティングを合わせた乾燥重量に対して５０重量％の量
存在させる。

【００１８】適当な環状アミノ酸化合物は、一般式

【化
２】（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、
ｎは４、５または６である）の化合物およびその薬理学
的適合性のある塩からなる群より選ばれる。第一のコー
ティングは水溶性および水不溶性ポリマー材料の両者を
包含し、水不溶性材料としてはアクリル酸および置換ア
クリル酸ポリマーおよびコポリマー；ビニルおよび置換
ビニルエステルポリマーおよびコポリマー；セルロース
エーテル、それらのポリマーおよびコポリマー；ならび
にポリスルホン酸、それらのエステルおよび／またはア
ミドが包含される。第一のコーティングはハイドロコロ
イドのような水溶性ポリマー材料であってもよい。ハイ
ドロコロイド材料としては、ペクチン、アルギネート、
セルロースおよびその誘導体、ゼラチン、ゴム、植物粘
液、ならびにそれらの混合物が包含される。この場合用
いられるゼラチンは２５０またはそれ以上のオーダーの
ブルーム強度を有し、活性物質上に強力な弾性のあるコ
ーティングを形成することが望ましい。

【００１９】脂肪またはワックス成分は、水素添加およ
び部分水素添加油脂のような脂肪酸を含む脂肪；モノ、
ジおよびトリグリセライド、ポリグリセロールエステル
ならびにソルビトールエステルからなる。ワックスには
天然および合成ワックスが包含され、代表的なワックス
としてはポリオレフィンワックス、パラフィンワックス
、蜜蝋、微結晶性ワックスおよび混合物を挙げることが
できる。

【００２０】環状アミノ酸化合物は標準操作たとえば噴
霧乾燥によってコア物質に調製され、賦形剤たとえば増
量剤、充填剤等のような添加物を加えて調製することも
任意である。適当な賦形剤には、糖、マンニトール、ソ
ルビトールおよびマルトデキストリンが包含される。

【００２１】本発明のデリバリーシステムは、環状アミ
ノ酸化合物と所望により１種または２種以上の賦形剤を
第一のコア物質に形成させ、このコア物質に好ましくは
流動層コーティングによって第一のコーティングを適用
し、ついでかくして形成された粒子上に第二の脂肪およ
び／またはワックスコーティングをスプレー凝結させる
ことからなる方法で製造される。

【００２２】本発明のデリバリーシステムは、様々な食
品および糖菓類たとえばチューインガムやハードキャン
デー、ならびに医薬および製剤たとえばチュアブル錠に
添加することができる。したがって、本発明は、このデ
リバリーシステムが添加されたすべての製品、チューイ
ンガム、ハードキャンデーおよび医薬製品を包含する。

【００２３】したがって、本発明の主要な目的は、後味
の遮蔽が改良された特性を示す環状アミノ酸化合物デリ
バリーシステムを提供することにある。

【００２４】本発明の他の目的は、温度安定性および圧
縮性の改良と同時に、味覚の遮蔽と口あたりが改良され
た上述のような環状アミノ酸化合物デリバリーシステム
を提供することにある。

【００２５】本発明のさらに他の目的は、本発明の環状
アミノ酸化合物デリバリーシステムを内部に含有する製
品、医薬製品、栄養補助剤、身体衛生製品、糖菓および
食料品製品を提供することにある。

【００２６】他の目的および利点は、以下の記述を考慮
すれば本技術分野の熟練者には明らかであろう。

【００２７】

【詳細な説明】

本発明によれば、苦味が低減し、口あたりが改良され、
高い熱安定性を示す、環状アミノ酸化合物のデリバリー
システムが開示される。本発明のデリバリーシステムは
したがって、（ａ）　　環状アミノ酸化合物からなるコ
ア物質、（ｂ）　　水不溶性材料から選ばれ、コア物質
の乾燥重量に対して約５重量％〜約１００重量％の量の
第一のポリマーコーティング、および（ｃ）　　脂肪、
ワックスおよびそれらの混合物からなる群より選ばれ、
コア物質と第一の親水性コーティングを合わせた乾燥重
量に対して約２０重量％〜約４００重量％の量存在する
第二の疎水性コーティングからなる。

【００２８】さらに詳しくは、本発明のデリバリーシス
テムは、コア物質と、コア物質の乾燥重量に対して約１
０重量％〜約２５重量％の量存在する第一のコーティン
グ、およびコア物質と第一のコーティングを合わせた乾
燥重量の約２０重量％〜約１００重量％の量存在する第
二のコーティングからなる。前述したように好ましい実
施態様では、コア物質の乾燥重量の２５重量％量の第一
のコーティング、およびコア物質と第一のコーティング
を合わせた乾燥重量の５０重量％量の第二のコーティン
グの存在が意図される。

【００２９】本発明の環状アミノ酸化合物は以下の式

【
化３】（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、
ｎは４、５または６である）を有する化合物、およびそ
の薬理学的適合性のある塩からなる。

【００３０】これらの化合物の製造および利用について
は、一緒に譲渡されたＳａｔｚｉｎｇｅｒらの米国特許
第４，０２４，１７５号および　Ｈａｒｔｅｎｓｔｅｉ
ｎ　らの米国特許第４，１５２，３２６号に記載されて
いる。両特許の開示は参考として本明細書に導入する。

【００３１】特定の環状アミノ酸としては、１−アミノ
メチル−１−シクロヘキサン酢酸；１−アミノメチル−
１−シクロヘキサン酢酸エチルエステル；１−アミノメ
チル−１−シクロヘプタン−酢酸；１−アミノメチル−
１−シクロペンタン酢酸；１−アミノメチル−１−シク
ロヘキサン酢酸メチルエステル；１−アミノメチル−１
−シクロヘキサン酢酸ｎ−ブチルエステル；１−アミノ
メチル−１−シクロヘキサン酢酸メチルエステル；１−
アミノメチル−１−シクロヘプタン酢酸ｎ−ブチルエス
テルトルエンスルホン酸塩；１−アミノメチル−１−シ
クロペンタン酢酸ベンゼンスルホン酸塩；および１−ア
ミノメチル−１−シクロペンタン酢酸ｎ−ブチルエステ
ルを挙げることができる。上述の一覧は包括的なもので
はなく、本発明のデリバリーシステムに調製できる代表
的な環状アミノ酸化合物を単に示したものである。

【００３２】環状アミノ酸化合物は場合により１種また
は２種以上の賦形剤と製剤化することができる。このよ
うな賦形剤は、炭水化物材料、多価アルコールおよびそ
れらの混合物からなる群より選択される。賦形剤として
有用な炭水化物には、旧来からの水溶性甘味剤、たとえ
ば単糖、二糖および多糖、たとえばキシロース、リボー
ス、グルコース、ラクトース、マンノース、ガラクトー
ス、フルクトース、デキストロース、スクロース、蔗糖
、マルトース、とくに加水分解デンプン、またはコーン
シロップ固体および糖アルコールたとえばソルビトール
、キシリトール、マンニトール等、ならびにそれらの混
合物が包含される。賦形剤は一般に、コア物質の乾燥重
量に対して約８０重量％までの量を存在させ、互いに組
合わせて混合してもよく、また別個に使用することもで
きる。

【００３３】適当な水不溶性フィルム形成ポリマー材料
は、アクリル酸および置換アクリル酸ポリマーおよびコ
ポリマー；ポリスルホン酸エステルポリマー；ビニルお
よび置換ビニルエステルポリマーおよびコポリマー；セ
ルロースエーテル、それらのポリマーおよびコポリマー
からなる群より選択される。特定の水不溶性フィルム形
成ポリマー材料は、エチルセルロース；セルロースアセ
テート；セルロースアセテートフタレート；セルロース
アセテートブチレート；エチレン−ビニルアセテートお
よび／またはフタレート；ポリビニルアルコール；ポリ
ビニルアセテートおよび／またはフタレート；エチルお
よび／またはメチルメタクリル酸、エステルおよびコポ
リマーからなる群より選択される。特定の好ましい材料
は、エチルセルロース；ポリメタクリル酸およびアクリ
ル酸エステルをベースとした陰イオン性コポリマー；ポ
リ（メタ）アクリル酸エステルをベースとした中性コポ
リマー；ならびにメタクリル酸ジメチルアミノエチルエ
ステルおよび中性メタクリル酸エステルをベースとした
陽イオン性コポリマーからなる。３種のアクリル酸ベー
スのポリマーは西独の　Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍ　により
　Ｅｕｄｒａｇｉｔ　の商品名で市販されている。エチ
ルセルロースは、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，　Ｐｅｎ
ｎｓｙｌｖａｎｉａ　のＦＭＣにより　Ａｑｕａｃｏａ
ｔＲの商品名で水性懸濁液として販売されている。

【００３４】第一のコーティングの製造に適当な水溶性
ポリマー材料は広く、親水性材料およびとくに、フィル
ム形成ハイドロコロイドからなる。ハイドロコロイドは
一般的に、ゴム、ペクチン、アルギネート、植物粘液、
およびそれらの混合物からなる群より選択することがで
きる。とくに、ハイドロコロイドは、アラビアゴム、ト
ラガントゴム、カラヤゴム、ガッティゴム、アガール、
アルギネート、カラギーナン、フェーラセン、シリウム
、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる材料と
することができる。ハイドロコロイドはまた、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、デキストラン、キサンタン、
カーダン、セルロース、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、低メトキシペクチン、
プロピレングリコールアルギネートおよびそれらの混合
物から選ばれてもよい。好ましいハイドロコロイドはゼ
ラチンからなる。

【００３５】第二のコーティングの製造に適当な材料に
は脂肪および／またはワックスが包含される。適当な脂
肪には水素添加または部分水素添加油脂のような脂肪酸
が含まれ、代表的な材料としてはパーム油、パーム核油
、大豆油、綿実油、落花生油、菜種油、米ヌカ油、ヒマ
ワリ油、サフラワー油、およびそれらの混合物を挙げる
ことができる。この場合の脂肪として同じく有用な他の
材料は、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリ
セライド、ポリグリセロールエステル、ソルビトールエ
ステル、およびそれらの混合物から選択できる。

【００３６】適当なワックスには天然ワックス、合成ワ
ックスおよびそれらの混合物が包含され、とくに、パラ
フィンワックス、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、
ラノリン蝋、ベイベリ蝋、砂糖キビ蝋、ペトロラタム、
カーボワックス、鯨蝋、米ヌカ蝋、微結晶性ワックス、
およびそれらの混合物を挙げることができる。もちろん
、上述の材料は本発明のデリバリーシステムに包含する
のに適当な材料を例示したもので、それを限定するもの
ではなく、本発明はその範囲内に例示しなかった均等の
材料を含めて理解される。

【００３７】本発明のデリバリーシステムの製造は、Ｃ
ｅａ　らの米国特許第４，３８４，００４号に開示され
ているように、本技術分野で知られている様々の噴霧乾
燥、流動床コーティング技術等を包含した集塊化および
／またはコーティング技術によって行うことができる。好ましくは、流動床コーティングを用いて、初期のコア
の形成も、第一および第二のコーティングの適用も行う
ことができる。この場合に適用される流動床操作は、コ
ア物質のまず液滴をついで粒子を、強力な上方への空気
流が起こる装置内に懸濁し、この中を粒子が揺動する。気流は微細なコーティング材料の霧の領域を通過し、こ
れが通過する粒子をコーティングし、ついでコーティン
グされた粒子は上方の気流から移動して流動化状態の中
を逆に下方に加熱流動化気体の気流へと運ばれ、ここで
乾燥される。粒子は上方の気流に再導入されてさらにコ
ーティングが施されるか、またはコーティング装置から
取り出される。上述の方法は　Ｗｕｒｓｔｅｒ　法とし
て知られていて、米国特許第３，０８９，８２４号、米
国特許第３，１１７，０２７号、米国特許第３，１９６
，８２７号、米国特許第３，２４１，５２０号および米
国特許第３，２５３，９４４号に詳細に記載されている
。これらの開示は参考として本明細書に導入する。

【００３８】第一のコーティング材料は、均一な霧状と
することが可能な液体を形成させて使用できるように調
製される。すなわち、水不溶性ポリマー材料は分散液と
して調製することができるし、水溶性ハイドロコロイド
材料は水溶液として調製できる。所望により、他の成分
、たとえば可塑剤を添加して、最終的なコーティングの
性質を改良することもできる。適当な可塑剤には、セバ
チン酸のグリセリルエステル、セバチン酸ジブチルエス
テル、フタル酸ジエチルエステル、グリセリルトリアセ
テート、クエン酸トリブチルエステル、アセチル化モノ
グリセリド、モノジグリセリドのクエン酸エステル、ア
ジピン酸エステル等が包含される。可塑剤は本発明の範
囲内で既知の有効量を添加できる。

【００３９】第二の疎水性コーティングは、第一のコー
ティングで被覆されたコア物質に、上述の流動床コーテ
ィング法で適用するのが好ましいが噴霧凝結として知ら
れている技術も使用できる。この技術では、脂肪または
ワックス材料を約７５℃〜約９５℃の温度に加熱して低
剪断混合下に置き、ついで第一のコーティングで被覆さ
れたコア物質を加え、高剪断力で混合してその中にコア
物質を均一に分散させる。次に、この分散液を熱制御ス
プレーノズルに供給して噴霧凝結させる。ここで用いら
れる「噴霧凝結」の語は、もっと低温の、たとえば２５
℃程度の周囲の大気に触れさせて冷却、固化させる霧状
の小滴の固化を意味する。ノズルの圧力を調節して粒子
小滴のサイズを制御する。小滴はノズルから放出されて
低温環境に接触すると、直ちに冷却され凝結する。この
方法によれば、ほぼ楕円体または球の形状の乾燥粒子ま
たは集塊が得られる。

【００４０】本発明で得られる生成物は粉末または顆粒
の形態である。このデリバリーシステムにはとくに粒子
サイズの制限はなく、特定の所望の放出速度と、それが
添加されるビヒクルたとえばチューインガム、糖菓また
は医薬組成物に応じた口あたりが得られるように調整で
きる。コア物質には様々な物質、たとえば甘味剤、医薬
、薬剤、フレーバー等を、所望の活性化合物に加えて包
含させることができる。これらの物質は単独で、または
単一もしくは多重デリバリーシステム中に配合して使用
することができる。すなわち、これらの物質の１種もし
くは２種以上を１種のコーティングマトリックス内に存
在させてもまたマトリックスで別個にコーティングして
存在させてもよく、単独でまたは配合して最終生成物に
使用できる。得られた生成物は高含量の環状アミノ酸活
性物質を含有することが望ましく、したがって、この場
合、乾燥重量に基づいて約１０重量％までまたはそれ以
上のオーダーの活性物質含量が意図されている。

【００４１】本発明のデリバリーシステムは多数の摂食
用製品たとえば糖菓等、ならびにチューインガム組成物
および医薬組成物に添加することができる。

【００４２】本明細書に指摘したように、本発明のデリ
バリーシステムは様々なハードキャンデーたとえばロゼ
ンジ等に添加することができる。このようなキャンデー
は、本技術分野でよく知られている操作によって製造さ
れる。すなわち、糖または糖アルコール、たとえばスク
ロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、ポリ
デキストロース、マンニトール、ソルビトール、マルチ
トール、コーンシロップ、加水分解デンプン等からなる
キャンデーベースを、蓋のない鍋で約２５０°Ｆ〜３０
０°Ｆの温度への加熱に付し、この間にフレーバーや着
色剤のような添加物を包含させる。同様に、本発明のデ
リバリーシステムも続いてそれに加える。すべての成分
を添加し終わったならば、得られたキャンデーベースを
「プリング」として知られた技術で処理する。これは文
字通りキャンデーベースの塊を手で伸展してその中の全
成分を均一に配合させる。「プリング」完了後、得られ
た塊を平らに置くかまたは平らなシート上に並べて放冷
し、この間に１個分に調製する。ハードキャンデーの製
造に関する上述の一般的な記載はもちろん、単なる例示
であり、本発明の一実施態様を実施するための最善の方
式を説明する目的でここに示したものである。

【００４３】前述のように、本発明のデリバリーシステ
ムは錠剤に調製することが可能であり、適宜既知の錠剤
用添加物たとえば賦形剤等とともに製剤化される。本発
明のデリバリーシステムは圧縮性が改良されていて、そ
れから形成された錠剤は統合性と保存性を示す。

【００４４】適当な賦形剤には、崩壊剤、滑沢剤、グラ
イダント結合剤および希釈剤が包含される。崩壊剤は広
範囲の物質から選択できるが、膨潤型または灯芯型のい
ずれかが好ましい。通常は水の存在下に膨潤しやすいか
または水を吸引して錠剤の湿潤を促進する物質である崩
壊剤の例には、カルボキシメチルデンプン；クレーたと
えば　Ｖｅｅｇｕｍ　ＨＶおよびベントナイト；セルロ
ースたとえば精製セルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、そ
れらの架橋誘導体ならびに微結晶セルロース；架橋ポリ
ビニルピロリドンがある。崩壊剤の量はきわめて広範囲
に変動できるが、好ましくは錠剤の乾燥重量に対して約
１重量％〜約５０重量％である。

【００４５】滑沢剤は、錠剤の臼からの排出を容易にし
、錠剤の杵への粘着を防止し、また臼および杵への付着
を制限するために錠剤成分として使用される。滑沢剤は
水溶性および有機溶媒可溶性物質の両者、ならびに微粉
末粒子の広範囲の物質から選ばれ、たとえばステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸亜鉛、ステアリン酸、水添植物油、タルク、軽質鉱油
、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸マグネシウム、重合フルオロカーボン、および
それらの混合物を挙げることができる。重合フルオロカ
ーボンは、炭素とフッ素から作られ、さらに水素および
／または塩素を含有していてもよいよく知られた一群の
ポリマーおよびコポリマー物質から選択される。フルオ
ロカーボンは少なくとも１種のフルオロオレフィンを包
含し、たとえばポリテトラフルオロエチレン、およびテ
トラフルオロエチレンとヘキサフルオロプロピレンのコ
ポリマーが考慮される。また、ポリビニリデンフルオリ
ド、ビニリデンフルオリドとヘキサフルオロプロピレン
のコポリマー、ならびに　Ｅｏｇａ　の米国特許第４，
４０５，４８６号に記載されている他の重合フルオロカ
ーボンも使用できる。重合フルオロカーボンは、入手が
容易なことと有効な滑沢性により、好ましい滑沢剤であ
る。

【００４６】一緒に溶解しない滑沢剤は、さらに粉砕し
て可能な限り微細な状態とすべきである。粒子サイズが
小さいほど、顆粒や粉末混合物での効果は大きいからで
ある。好ましいサイズは８０〜１００メッシュの篩（米
国標準メッシュ篩）を通過するものであり、使用前に２
００メッシュの篩を通過するものがとくに好ましい。滑
沢剤の量は広範囲に変動できるが、全組成物の乾燥重量
に対して約０．１重量％〜約５重量％とすることが好ま
しい。

【００４７】グライダントは、顆粒のホッパーから供給
装置へ、また最終的には打錠機の臼の孔部への流動を改
良するために使用される。グライダントは、直接打錠時
に起こるサージングの程度を多くの場合最小限にし、ま
た過度の振動による顆粒の分離または隔離の傾向を最小
限にするように働く。グライダントは好ましくは水溶性
または有機溶媒可溶性の広範囲の物質から選択できるが
、一緒に溶解しない場合には、さらに粉砕して可能な限
り微細な状態とすることが好ましい。好ましいサイズは
８０〜１００メッシュの篩（米国標準メッシュ篩）を通
過するものである。例としては、タルク、トーモロコシ
デンプン、コロイド状二酸化ケイ素およびシリカを挙げ
ることができる。

【００４８】湿式顆粒化法を採用する場合に用いられる
結合剤には、デンプン、ゼラチン化デンプン、ゼラチン
、遊離ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール等が包含される。結合剤を使用する場合には、乾燥
重量に対して約２５％まで、好ましくは約５重量％〜約
１５重量％の量を使用できる。

【００４９】希釈剤を使用する場合には、処理または製
造、ならびに錠剤要素の構成の安定性を改善する有効な
物理化学的変化を与えるように選択される。希釈剤は、
錠剤サイズや溶出速度が重要な場合にある程度の凝集性
を付与するのを助ける。本発明の錠剤に使用できる適当
な希釈剤には、炭水化物たとえばデンプン、デキストロ
ースおよびスクロース、多価アルコールたとえばソルビ
トール、マンニトール、キシリトール、ペンタエリスリ
トールおよびそれらのポリマーたとえばポリエーテル、
窒素含有化合物たとえば尿素およびアルキル尿素、なら
びにそれらの混合物が包含される。これらの材料は、錠
剤の乾燥重量に対して約４０重量％〜約９７重量％の量
を使用できる。

【００５０】圧縮錠は、本技術分野の熟練者によく知ら
れている標準技術および装置を用いる慣用手段によって
製造される。本発明の錠剤の好ましい製造操作には直接
打錠法または顕式顆粒法が包含される。

【００５１】典型的な直接打錠法においては、微粒子固
体の形態の標示組成物を錠剤形成成分と配合する。添加
後、均一な混合物が得られるまで混合を続け、ついでこ
の処方物を打錠操作に付すことによって混合物を適当な
形状に形成させる。通常、１平方インチあたり１．５〜
１２トンまでのオーダーの圧縮圧が使用される。

【００５２】これに対して、典型的な湿式顆粒法による
錠剤の製造に際しては、指示薬と賦形剤の粉砕、粉砕粉
末の混合、結合剤溶液の調製、結合剤溶液と粉末混合物
の混合による湿潤塊の形成、６〜１２メッシュの篩を用
いた湿潤塊のあらい篩過、湿った顆粒の乾燥、乾燥顆粒
の１４〜２０メッシュの篩による篩過された顆粒の滑沢
剤および崩壊剤との混合、そして最後に打錠が行われる
。様々な錠剤を確実に圧縮するためには上述の操作の変
法を使用することができる。

【００５３】以下の実施例は本発明をさらに的確な理解
のためのものであって、いかなる意味においても本発明
の有効な範囲を限定するものではない。明細書を通じて
、パーセントはすべて、とくに他の指示がない限り、最
終のデリバリーシステムに対する重量パーセントである
。

【００５４】実施例１この例では、コーティングされた　Ｇａｂａｐｅｎｔｉ
ｎＲを製造した。すなわち、固体ラテックス２９．４重
量％を、エチルセルロース２５．８重量％、ラウリル硫
酸ナトリウム１．０重量％およびセチルアルコール２．
６重量％とともに含有する　ＡｑｕａｃｏａｔＲ　ＥＣ
Ｄ−３０のある量に、セバチン酸ジブチルエステルのあ
る量を加え、１５分間混合した。ついでこの分散混合物
に脱イオン水を加え、さらに１０分間混合を続けた。次
に、未粉砕　ＧａｂａｐｅｎｔｉｎＲを　Ｇｌａｔｔ　
の流動床造粒／乾燥装置に供給し、ついで上述の分散液
で以下の条件下にコーティングを施した。すなわち、コ
ーティング液温度２７℃；噴霧ノズル直径１．４ｍｍ；
スプレー速度７〜９ｍｌ／分；導入部空気温度８１〜９
７℃；噴霧空気圧３０ｐｓｉ、噴霧空気温度７７〜８２
℃とした。フィルターバッグはまた２秒間隔で振盪し、
各振盪の持続時間は６秒とした。得られた生成物は灰白
色で、外観は顆粒状であった。

【００５５】成分およびその量は以下の表１に示す。

【表１】

【００５６】上に製造された物質を次に、第二の疎水性
コーティングの適用に付した。この場合は、ある量の部
分水素添加大豆油とグリセロールモノステアレートを混
合し、熔融し、温度を９０〜９５℃とした。上に製造さ
れたカプセル化物質をついで、上に使用した流動床造粒
乾燥装置に加えて、上に調製した疎水性コーティング材
料により、以下の条件でコーティングした。すなわちコ
ーティング液温度９０〜９６℃；噴霧ノズル直径１．４
ｍｍ、スプレー速度９ｍｌ／分；導入部空気温度４０〜
４３℃；噴霧空気圧２０ｐｓｉ；噴霧空気温度８４〜８
９℃；フィルターバッグは２秒間隔で振盪し、６秒間持
続させた。得られた生成物は白色、顆粒状でそのまま保
存するか、またはさらにこれを添加した製品の製造に用
いた。

【００５７】生成物の最終的製造に用いた成分を以下の
表２に示す。

【表２】

【００５８】実施例２類似の粒状生成物を上記実施例１に記載したのと同じ操
作を用いて製造した。この場合、第一のコーティングは
２５０ブルームゼラチンＡ型とし、これを未粉砕　Ｇａ
ｂａｐｅｎｔｉｎＲに適用して第一のコーティングを施
したコア物質を形成させた。この物質をついで、部分水
素添加大豆油とグリセロールモノステアレートの混合物
で実施例１の場合と同様にしてコーティングして、類似
の生成物を得た。第一および第二のコーティングそれぞ
れの製造に際しての各成分およびそれらの割合を以下の
表３および表４に示す。

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】

【００６１】実施例３この実施例では、圧縮チュアブル錠処方を作成し、それ
を直接打錠法で錠剤とした。得られた錠剤の成分は以下
の表５に示す通りであった。

【表５】

【００６２】ついで、この錠剤を味覚パネル試験に付し
、苦味を評価した。使用した尺度は、苦味なしの０から
著しい苦味を示す１００までである。遊離の　Ｇａｂａ
ｐｅｎｔｉｎＲを含有する対照組成物は著しい苦味を示
したが、本発明に従って製造したカプセル化組成物の評
価は４０で、苦味が実質的に低減したことを示した。

【００６３】本発明は、その精神または必須の特徴から
逸脱することなく、他の形態に具現できるし、また他の
方法で実施できる。したがって、以上の開示はすべての
点で例示的なものであって限定的なものではないことを
理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲に指
示した通りであって、均等の意味および範囲内にあるす
べての改変は特許請求の範囲に包含されるものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　苦味の低下とともに口あたり、圧縮性
および高温安定性が改良された環状アミノ酸化合物デリ
バリーシステムであって、（ａ）　　環状アミノ酸化合
物からなるコア物質、（ｂ）　　水不溶性および水溶性
ポリマーフィルム形成材料から選ばれ、コア物質の乾燥
重量に対して約５％〜約１００重量％の量の第一のポリ
マーコーティング、および（ｃ）　　脂肪、脂肪酸、ワ
ックスおよびそれらの混合物からなる群より選ばれ、上
記コア物質と上記第一の親水性コーティングの配合物の
乾燥重量に対して約２０％〜約４００重量％の範囲の量
存在させる第二の親水性コーティングからなるデリバリ
ーシステム。
【請求項２】　　環状アミノ酸化合物は式【化１】（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、
ｎは４、５または６である）を有する化合物およびその
薬理学的適合性のある塩である請求項１記載のデリバリ
ーシステム。
【請求項３】　　環状アミノ酸化合物は、１−アミノメ
チル−１−シクロヘキサン−酢酸、１−アミノメチル−
１−シクロヘキサン酢酸エチルエステル、１−アミノメ
チル−１−シクロヘプタン−酢酸、１−アミノメチル−
１−シクロペンタン−酢酸、１−アミノメチル−１−シ
クロヘキサン−酢酸ｎ−ブチルエステル、１−アミノメ
チル−１−シクロヘキサン−酢酸メチルエステル、１−
アミノメチル−１−シクロヘプタン−酢酸ｎ−ブチルエ
ステルトルエンスルホン酸塩、１−アミノメチル−１−
シクロペンタン酢酸ベンゼンスルホン酸塩、および１−
アミノメチル−１−シクロペンタン−酢酸ｎ−ブチルエ
ステルからなる群より選ばれる請求項１記載のデリバリ
ーシステム。
【請求項４】　　さらに賦形剤を包含する請求項１〜３
のいずれかに記載のデリバリーシステム。
【請求項５】　　賦形剤は炭水化物材料、多価アルコー
ル、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求
項４記載のデリバリーシステム。
【請求項６】　　賦形剤は単糖、二糖、多糖、部分加水
分解デンプン、コーンシロップ、糖アルコール、および
それらの混合物からなる群より選ばれる請求項４記載の
デリバリーシステム。
【請求項７】　　賦形剤はコア物質の乾燥重量に対して
約８０重量％までの量存在させる請求項４記載のデリバ
リーシステム。
【請求項８】　　第一のコーティングは水不溶性フィル
ム形成ポリマー材料からなる請求項１記載のデリバリー
システム。
【請求項９】　　水不溶性フィルム形成ポリマー材料は
、アクリル酸および置換アクリル酸ポリマーおよびコポ
リマー；ポリスルホン酸エステルポリマー；ビニルおよ
び置換ビニルエステルポリマーおよびコポリマー；セル
ロースエーテル、それらのポリマーおよびコポリマーか
らなる群より選ばれる請求項８記載のデリバリーシステ
ム。
【請求項１０】　　水不溶性フィルム形成ポリマー材料
は、エチルセルロース；セルロースアセテート；セルロ
ースアセテートフタレート；セルロースアセテートブチ
レート；エチレン−ビニルアセテートおよび／またはフ
タレート；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテー
トおよび／またはフタレート；ならびにエチルおよび／
またはメチルメタクリル酸、エステルおよびコポリマー
からなる群より選ばれる請求項８記載のデリバリーシス
テム。
【請求項１１】　　水不溶性フィルム形成ポリマー材料
は、エチルセルロース；ポリメタクリルおよびアクリル
酸エステルベースの陰イオン性コポリマー；ポリ（メタ
）アクリル酸エステルベースの中性コポリマー；メタク
リル酸ジメチルアミノエチルエステルおよび中性メタク
リル酸エステルベースの陽イオン性コポリマー；ならび
にそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項８記載
のデリバリーシステム。
【請求項１２】　　第一のコーティングは不溶性フィル
ム形成ポリマー材料からなる請求項１記載のデリバリー
システム。
【請求項１３】　　第一のコーティングはハイドロコロ
イドからなる請求項１記載のデリバリーシステム。
【請求項１４】　　ハイドロコロイドは、ゴム、ペクチ
ン、アルギネート、植物粘液、およびそれらの混合物か
らなる群より選ばれる請求項１３記載のデリバリーシス
テム。
【請求項１５】　　ハイドロコロイドは、アラビアゴム
、トラガントゴム、カラヤゴム、ガッティゴム、アガー
ル、アルギネート、カラギーナン、フェーセラン、シリ
ウム、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請
求項１３記載のデリバリーシステム。
【請求項１６】　　ハイドロコロイドは、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、デキストラン、キサンタン、カー
タン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、低メトキシペクチン、プロピレングリコールア
ルギネート、およびそれらの混合物からなる群より選ば
れる請求項１３記載のデリバリーシステム。
【請求項１７】　　第一のコーティングは乾燥重量に対
して約１０重量％〜約２５重量％の量を存在させる請求
項１記載のデリバリーシステム。
【請求項１８】　　第二のコーティングは乾燥重量に対
して約２０重量％〜約１００重量％の量を存在させる請
求項１記載のデリバリーシステム。
【請求項１９】　　第一のコーティングは乾燥重量に対
して２５重量％の量を存在させ、第二のコーティングは
乾燥重量に対して５０重量％の量を存在させる請求項１
記載のデリバリーシステム。
【請求項２０】　　脂肪材料は水素添加または部分水素
添加油脂からなる群より選ばれる脂肪酸である請求項１
記載のデリバリーシステム。
【請求項２１】　　水素添加または部分水素添加油脂は
、パーム油、パーム核油、大豆油、菜種油、米ヌカ油、
綿実油、ヒマワリ油、サフラワー油、およびそれらの混
合物からなる群より選ばれる請求項２０記載のデリバリ
ーシステム。
【請求項２２】　　脂肪材料は、モノグリセライド、ジ
グリセライド、トリグリセライド、ポリグリセロールエ
ステル、ソルビトールエステル、およびそれらの混合物
からなる群より選ばれる請求項１記載のデリバリーシス
テム。
【請求項２３】　　ワックス材料は、天然ワックス、合
成ワックスおよびそれらの混合物からなる群より選ばれ
る請求項１記載のデリバリーシステム。
【請求項２４】　　ワックス材料は、パラフィン蝋、蜜
蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、ラノリン蝋、ベチベ
リ蝋、砂糖キビ蝋、ペトロラタム、カーボワックス、鯨
蝋、米ヌカ蝋、微結晶性ワックス、およびそれらの混合
物からなる群より選ばれる請求項２３記載のデリバリー
システム。
【請求項２５】　　チューインガム組成物に添加される
請求項１記載のデリバリーシステム。
【請求項２６】　　糖菓組成物中に添加される請求項１
記載のデリバリーシステム。
【請求項２７】　　医薬組成物中に添加される請求項１
記載のデリバリーシステム。
【請求項２８】　　チュアブル錠中に添加される請求項
１記載のデリバリーシステム。