JPH04273864A - α−［（ジアルキルアミノ）置換されたメチレン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニトリル類の改良された合成方法 - Google Patents

α−［（ジアルキルアミノ）置換されたメチレン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニトリル類の改良された合成方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】１．発明の分野 本発明はα−［（ジアルキルアミノ）置換されたメチレ
ン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニトリル化
合物類の合成方法および該方法で中間生成物として有用
な新規な置換されたイソキサゾール化合物類に関するも
のである。
【０００２】２．先行技術の記載 α−［（ジアルキルアミノ）置換されたメチレン］−β
−オキソ−（置換された）プロパンニトリル化合物類は
、抗不安症剤、抗癲癇剤、鎮静−催眠剤および骨格筋弛
緩剤として有用である治療用のアリールおよびヘテロア
リール［７−（アリールおよびヘテロアリール）ピラゾ
ロ（１，５−ａ）−ピリミジニ−３−ル］メタノン化合
物を製造するための重要な中間生成物である。アリール
およびヘテロアリール［７−（アリールおよびヘテロア
リール）ピラゾロ（１，５−ａ）−ピリミジニ−３−ル
］メタノン化合物およびそれらの化合物の使用は米国特
許４，５２１，４２２中に記載されている。
【０００３】米国特許４，９００，８３６中では、α−
［（ジアルキルアミノ）置換されたメチレン］−β−オ
キソ−（置換された）プロパンニトリル化合物を使用し
て［７−（アルキルおよびヘテロアリール）ピラゾロ（
１，５−ａ）−ピリミジニ−３−ル］メタノン化合物を
製造する一連の反応が記載されている。この参考文献は
置換されたアセトニトリルとジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールとの反応によるα−［（ジアルキルアミ
ノ）置換されたメチレン］−β−オキソ−（置換された
）プロパンニトリル化合物の合成も記載している。
【０００４】置換されたイソキサゾールとジアルキルア
ミドジメチルアセタールとの反応によりα−［（ジアル
キルアミノ）置換されたメチレン］−β−オキソ−（置
換された）プロパンニトリル化合物を有利に合成できる
ことが今見いだされた。α−［（ジアルキルアミノ）置
換されたメチレン］−β−オキソ−（置換された）プロ
パンニトリル化合物の製造における置換されたイソキサ
ゾール化合物の使用は当技術により教示または示唆され
ていなかった。
【０００５】ある種の置換されたイソキサゾール化合物
およびそれらの合成は公知である。例えば、５−（２，
３，４，５−テトラ−フルオロフェニル）−イソキサゾ
ール（ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ．　Ａｂｓ
ｔ．）、登録番号１１０９８５−６５−４）、５−（２
，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）イソキサゾー
ル（登録番号１０３３１８−７４−６）、５−（２，３
−ジクロロ−フェニル）イソキサゾール（登録番号７６
３４４−９８−４）、５−（５−ニトロ−２−フリール
）イソキサゾール（登録番号３２３３２−９１−５）、
５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール（登録番号
７０６４−３５−９）、５−（ｍ−クロロフェニル）イ
ソキサゾール（登録番号７０６４−３４−８）、５−（
ｍ−ブロモフェニル）イソキサゾール（登録番号７０６
４−３３−７）、５−（ｐ−クロロフェニル）イソキサ
ゾール（登録番号７０６４−３２−６）、５−（ｐ−ブ
ロモフェニル）イソキサゾール（登録番号７０６４−３
１−５）、Ｎ−［［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミ
ジニル）アミノ］カルボニル］−２−（５−イソキサゾ
リル）−３−チオフェンスルホンアミド（登録番号１０
３１１８−３３−８）、３−ヒドロキシ−４−（５−イ
ソキサゾリル）−２（５Ｈ）−ホラノン（登録番号８４
−６０８−８１−１）および５−フェニルイソキサゾー
ル（登録番号１００６−６７−３）は公知である。ここ
で特許請求されているものを含む他の置換されたイソキ
サゾール化合物は公知でない。
【０００６】
【発明の要旨】本発明は、下記の構造式：
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中、Ｒは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）
であり；Ｒ１はフェニル；ハロゲン、ニトロ、アルキル
（Ｃ１−Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）から選
択された基の１個により置換されたフェニル；メトキシ
、ハロゲンおよび低級アルキルによりジ−またはトリ−
置換されたフェニル；ジアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３、
メチレンジオキシ、アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）、アル
キルスルホニル（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、アルカノイル（
Ｃ１−Ｃ３）アミノ、トリフルオロメチルおよびフェニ
ルからなる基の１個により置換されたフェニル；チエニ
ル；ハロゲンおよびアルキル（Ｃ１−Ｃ３）から選択さ
れた基の１または２個により置換されたチエニル；フラ
ニル；アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、ナフタレニル、ピラジ
ニルおよびピロリルから選択された基の１または２個に
より置換されたフラニルからなる群から選択され、そし
てＲ２は水素および低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）からな
る群から選択される］により表されるα−［（ジアルキ
ルアミノ）置換されたメチレン］−β−オキソ−（置換
された）プロパンニトリル化合物の大規模な改良された
製造方法を提供するものである。この改良された方法は
、式
【０００９】
【化６】
【００１０】［式中、Ｒ１は上記で定義された如くであ
る］を有するＲ１置換されたイソキサゾールを式
【００
１１】
【化７】 ［式中、ＲおよびＲ２は上記で定義された如くである］
を有するジアルキルアミドジメチルアセタールと約５０
−約１００℃の温度において反応させ、そしてこのよう
にして製造されたα−［（ジアルキルアミノ）置換され
たメチレン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニ
トリルを回収することからなっている。本発明はある種
の新規なＲ１置換されたイソキサゾール化合物も提供す
るものである。
【００１２】
【好適態様の記載】本発明の方法および化合物を下記の
反応式Ｉに記載する。
【００１３】
【化８】
【００１４】上記の反応式に従い、Ｒ１が上記で定義さ
れている如くである１−（環式置換された）エタノン（
１）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２）
と５０°−１００℃において１５時間にわたり反応させ
る。蒸発および再結晶化により、３−ジメチルアミノ−
１−（置換された）−２−プロペノ−１−ン（３）が得
られる。
【００１５】３−ジメチルアミノ−１−（置換された）
−２−プロペノ−１−ン化合物（３）およびそれらの合
成は４，１７８，４４９（２欄４４−５４行）、４，２
８１，０００（２欄２８−３４行）、および４，２３６
，００５（２欄４５−５４行）中にさらに詳細に記載さ
れている。
【００１６】３−ジメチルアミノ−１−（置換された）
−２−プロペノ−１−ン（３）をヒドロキシルアミン塩
酸塩と無水メタノール中で２時間にわたり約５０°−約
１００℃の温度において反応させる。反応溶液を蒸発さ
せ、塩化メチレン中に溶解させ、そして含水珪酸マグネ
シウム中に通す。溶離液を濃縮すると、希望する置換さ
れたイソキサゾール（５）が得られ、それを約５０°−
約１００℃の温度において４時間にわたりジアルキルア
ミドジメチルアセタール（６）と反応させる。反応溶液
を蒸発させ、塩化メチレン中に溶解させ、そして含水珪
酸マグネシウム中に通す。冷却および／または塩化メチ
レン溶液の濃縮後に、希望するα−［（ジアルキルアミ
ノ）置換されたメチレン］−β−オキソ−（置換された
）プロパンニトリル（７）が結晶化する。
【００１７】米国特許４，９００，８３６中に記載され
ている如く、α−［（ジアルキルアミノ）置換されたメ
チレン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニトリ
ルは治療用のアリールおよびヘテロアリール［７−（ア
リールおよびヘテロアリール）ピラゾロ（１，５−ａ）
ピリミジニ−３−ル］メタノン類の製造における中間生
成物としての用途が見いだされている。米国特許４，５
２１，４２２中に記載されている如く、アリールおよび
ヘテロアリール［７−（アリールおよびヘテロアリール
）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジニ−３−ル］メタノ
ン類は抗不安症剤、抗癲癇剤、鎮静−催眠剤、および骨
格筋弛緩剤として有用である。
【００１８】上記の方法は米国特許番号４，９００，８
３６中に記載されている工程より改良されている。１−
（環式置換された）エタノン類は容易に入手でき且つ安
価であり、全体的な収率が高く、そして反応処理で労力
および時間があまりとられない。
【００１９】下記の非限定用実施例は本発明の方法並び
に新規な化合物であるイソキサゾール中間生成物の製造
を説明するものである。
【００２０】
【実施例】実施例１ ３−ジメチルアミノ−１−（３−チエニル）−２−プロ
ペノ−１−ン ４８．４ｇの３−アセチルチオフェンおよび７５ｍｌの
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を窒
素下で１５時間にわたり水蒸気浴の上で加熱した。反応
物を真空中で濃縮し、そして残渣を塩化メチレン／ヘキ
サンから結晶化させて、６０．５５ｇ（８７％）の希望
する生成物を与えた。融点８９−９０℃。
【００２１】実施例１の一般的工程を使用して、表Ｉに
示されている下記の実施例２−２６の化合物を製造した
。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】実施例２７ ５８．１ｇの３−ジメチルアミノ−（３−チエニル）−
２−プロペノ−１−ン、２３．４ｇのヒドロキシルアミ
ン塩酸塩および２５０ｍｌの商業用無水メタノールの混
合物を２時間にわたり水蒸気浴の上で加熱した。反応物
を真空中で濃縮し、塩化メチレンおよび水の間に分配さ
せ、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化
メチレンを含水珪酸マグネシウムの短いカラム中に通し
、そして真空中で濃縮して、４１．２５ｇ（８５％）の
希望する生成物を赤橙色の油状で与え、それは放置する
と固化した。ＣＩ−ＭＳ：Ｍ／ｚ１５１（Ｍ＋）。
【００２６】実施例２７の一般的工程を使用して、表Ｉ
Ｉに示されている下記の実施例２８−５２の化合物を製
造した。
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】実施例５３ α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−３
−チオフェンプロパンニトリル ４１．２ｇの５−（３−チエニル）イソキサゾールおよ
び３６．０ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルの混合物を窒素下で４時間にわたり水蒸気浴の上で加
熱した。反応物を真空中で濃縮すると、粘着性の油が得
られ、それは固化した。残渣を塩化メチレン中に溶解さ
せ、そして含水珪酸マグネシウムの短いカラム中に通し
た。冷却すると、３１．７６ｇの希望する生成物が得ら
れた。融点１１８−１１９℃。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０
６（Ｍ＋）。真空中で濃縮すると、塩化メチレンはさら
に２０．２ｇの生成物を与えた。（合計回収量、５１．
９６ｇ、９２％）。
【００３０】実施例５３の一般的工程を使用して、表Ｉ
ＩＩに示されている下記の実施例５４−７８の化合物を
製造した。
【００３１】
【表６】
【００３２】
【表７】
【００３３】
【表８】
【００３４】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００３５】１．式：
【００３６】
【化９】
【００３７】［式中、Ｒは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）
であり；Ｒ１はフェニル；ハロゲン、ニトロ、アルキル
（Ｃ１−Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）から選
択された基の１個により置換されたフェニル；メトキシ
、ハロゲンおよび低級アルキルによりジ−またはトリ−
置換されたフェニル；ジアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）
、メチレンジオキシ、アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）、ア
ルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、アルカノイル
（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、トリフルオロメチルおよびフェ
ニルからなる基の１個により置換されたフェニル；チエ
ニル；ハロゲンおよびアルキル（Ｃ１−Ｃ３）から選択
された基の１または２個により置換されたチエニル；フ
ラニル；アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、ナフタレニル、ピラ
ジニルおよびピロリルから選択された基の１または２個
により置換されたフラニルからなる群から選択され、そ
してＲ２は水素および低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）から
なる群から選択される］の化合物の製造方法において、
式
【００３８】
【化１０】
【００３９】を有する置換されたイソキサゾールを式
【
００４０】
【化１１】 を有するジアルキルアミドジメチルアセタールと約５０
−約１００℃の温度において反応させ、そしてこのよう
にして製造されたα−［（ジアルキルアミノ）置換され
たメチレン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニ
トリルを回収することからなる方法。
【００４１】２．該置換されたイソキサゾールが、式
【
００４２】
【化１２】
【００４３】を有する３−ジメチルアミノ−１−置換さ
れた−２−プロペノ−１−ンを無水メタノール中で約５
０℃−約１００℃の温度においてヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させることにより製造される、上記１の方法
。
【００４４】３．該３−ジメチルアミノ−１−置換され
た−２−プロペノ−１−ンが、式
【００４５】
【化１３】 を有する１−（環式置換された）エタノンを約５０℃−
約１００℃の温度においてジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールと反応させることにより製造される、上記
２の方法。
【００４６】４．α−［（ジメチルアミノ）メチレン］
−β−オキソ−３−チオフェンプロパンニトリル、５−
ブロモ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オ
キソ−２−チオフェンプロパンニトリル、α−［（ジメ
チルアミノ）メチレン］−５−メチル−β−オキソ−２
−フランプロパンニトリル、α−［（ジメチルアミノ）
メチレン］−３−エチル−β−オキソ−２−ベンゼンプ
ロパンニトリル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン］
−４−ニトロ−β−オキソ−２−ベンゼンプロパンニト
リル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキ
ソ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−
プロパンニトリル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン
］−β−オキソ−４−ビフェニルプロパンニトリル、３
，４−ジクロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチレン］
−β−オキソ−ベンゼンプロパンニトリル、α−［（ジ
メチルアミノ）メチレン］−３，４−ジメチル−β−オ
キソ−ベンゼンプロパンニトリル、２，４−ジクロロ−
α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−ベ
ンゼンプロパンニトリル、α−［（ジメチルアミノ）メ
チレン］−２，６−ジフルオロ−β−オキソ−ベンゼン
プロパンニトリル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン
］−４−メチル−β−オキソ−２−チオフェン−プロパ
ンニトリル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１
−メチル−β−オキソ−１Ｈ−ピロール−２−プロパン
ニトリル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−
メチル−β−オキソ−２−チオフェン−プロパンニトリ
ル、α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，４−ジ
フルオロ−β−オキソベンゼンプロパンニトリルまたは
α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，５−ジフル
オロ−β−オキソ−ベンゼンプロパンニトリルが製造さ
れる、上記１の方法。
【００４７】５．式
【００４８】
【化１４】
【００４９】［式中、Ｒ１は３−チエニル、２−フラニ
ル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２
，６−ジフルオロフェニル、２−チエニル、２，４−ジ
フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルからな
る群から選択される］を有する化合物。
【００５０】６．５−（３−チエニル）イソキサゾール
、５−（２−フラニル）イソキサゾール、５−（２−フ
ルオロフェニル）イソキサゾール、５−（４−フルオロ
フェニル）イソキサゾール、５−（２，６−ジフルオロ
フェニル）イソキサゾール、５−（２−チエニル）イソ
キサゾール、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソ
キサゾールまたは５−（２，５−ジフルオロフェニル）
イソキサゾールから選択される、上記５の化合物。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）であり；Ｒ１
    はフェニル；ハロゲン、ニトロ、アルキル（Ｃ１−Ｃ３
    ）およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）から選択された基の
    １つにより置換されたフェニル；メトキシ、ハロゲンお
    よび低級アルキルによりジ−またはトリ−置換されたフ
    ェニル；ジアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）、メチレンジ
    オキシ、アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）、アルキルスルホ
    ニル（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、アルカノイル（Ｃ１−Ｃ３
    ）アミノ、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる
    基の１つにより置換されたフェニル；チエニル；ハロゲ
    ンおよびアルキル（Ｃ１−Ｃ３）から選択された基の１
    または２つにより置換されたチエニル；フラニル；アル
    キル（Ｃ１−Ｃ３）、ナフタレニル、ピラジニルおよび
    ピロリルから選択された基の１または２つにより置換さ
    れたフラニルからなる群から選択され、そしてＲ２は水
    素および低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）からなる群から選
    択される］の化合物の製造方法において、式 【化２】 を有する置換されたイソキサゾールを式【化３】 を有するジアルキルアミドジメチルアセタールと約５０
    −約１００℃の温度において反応させ、そしてこのよう
    にして製造されたα−［（ジアルキルアミノ）置換され
    たメチレン］−β−オキソ−（置換された）プロパンニ
    トリルを回収することからなる方法。
  2. 【請求項２】　　式 【化４】 ［式中、Ｒ１は３−チエニル、２−フラニル、２−フル
    オロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフル
    オロフェニル、２−チエニル、２，４−ジフルオロフェ
    ニル、２，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択
    される］を有する化合物。
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