JPH04279520A - 骨内部埋め込み用製剤 - Google Patents

骨内部埋め込み用製剤

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JPH04279520A
JPH04279520A JP3153805A JP15380591A JPH04279520A JP H04279520 A JPH04279520 A JP H04279520A JP 3153805 A JP3153805 A JP 3153805A JP 15380591 A JP15380591 A JP 15380591A JP H04279520 A JPH04279520 A JP H04279520A
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JP
Japan
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bone
implantation
preparation
drug
polymeric substance
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JP3153805A
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English (en)
Inventor
Wataru Kawaji
河路 渡
Yoshiaki Ishii
石井 良章
Ichiro Yamakawa
山川 一郎
Sumio Watanabe
渡辺 純男
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Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は徐放化された薬物を含む
人工骨成分含有の骨内部埋め込み用製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】難治性疾患である慢性骨髄炎や開放骨折
の術後感染の治療として、アミノグリコシド系抗生物質
を徐放化させた高分子ビーズ(ゲンタマイシン含有ポリ
メチルメタクリレート)を骨内部に外科的に埋め込む治
療が欧米では実用化されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、用いた
高分子が、生体内で殆ど分解しないため、骨組織修復に
伴って徐々に除去していく必要がある。従って、手術後
に取り出す必要がなく、かつ、ハイドロキシアパタイト
、β−トリカルシウムホスフェートなどの人工骨成分を
含有して、骨組織修復を補填出来るような埋め込み剤が
、骨・関節感染症領域で望まれている。このような埋め
込み剤としては、ジャ−ナル  オブ  コントロ−ル
ドリリ−ズ  第2巻  179〜186頁1985年
(J.Controlled  Release  V
ol.2  179〜186(1985))に、ジベカ
シン、ハイドロキシアパタイトをポリ乳酸中に分散固化
したものが見られる。しかし、埋め込み剤からのジベカ
シンの放出は、初期放出量が比較的高い挙動を示した。 手術後に取り出す必要がない埋め込み剤を調製するには
、上記のようにポリ乳酸等の生体内分解性高分子を用い
るのが適しているが、薬物の放出速度を調節するという
点では必ずしも十分とは言えない。
【0004】そこで、本発明者らは薬物を含有する骨内
部埋め込み用製剤において、薬物の放出速度を調節し、
徐放化できる製剤について鋭意検討を長年にわたってお
こなった。その結果、次に示す方法を採用することによ
り上記の問題点を解決できることを見い出し、本発明を
完成した。
【0005】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、薬
物、高分子物質、人工骨成分からなる薬物を含有する骨
内部用埋め込み剤において、薬物と高分子物質をあらか
じめ圧縮若しくは溶融した後固化した成型物を用いるこ
とを特徴とする薬物を含有する骨内部埋め込み用製剤で
ある。更に、本発明は薬物と高分子物質を混合し、圧縮
若しくは溶融固化せしめて成型物とした後、これを顆粒
状に解砕し、次いで人工骨成分を混合し、更に圧縮成型
することを特徴とする薬物を含有する骨内部用埋め込み
用製剤の製造方法である。
【0006】本発明によって得られた薬物を含有する骨
内部用埋め込み用製剤は、薬物が生体内で適度な速さで
放出されるように制御された製剤であり、各種疾患に適
した徐放化された骨内部埋め込み用製剤を得ることがで
きる。したがって、本発明の目的は、薬物の放出速度が
制御された新規な薬物を含有する骨内部埋め込み用製剤
を提供するにある。本発明における薬物は骨内部に埋め
込む必要があるものであれば、いかなるものでも使用可
能である。通常は抗生物質が用いられるが、必要に応じ
て抗ガン剤等の薬物も用いることができる。
【0007】本発明における骨内部埋め込み用製剤の製
造法は一般に知られている方法を用いることができる。 例えば薬物と高分子を混合し、材料試験機あるいは圧延
機等で圧縮後、得られた成形物を乳バチあるいは解砕機
で解砕し、篩により必要な粒度のものを分取し、さらに
、ハイドロキシアパタイト等の人工骨成分を混合して打
錠機等を用いて錠剤あるいは適切な形態に圧縮加工すれ
ばよい。
【0008】本発明における高分子物質とは、主として
生体内分解性高分子を指すが、合成又は天然起源のいず
れも用いることができる。例えば、合成高分子重合物の
例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−α−
シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸
、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸等があげられる。 これらの高分子重合物は、一種でも、二種以上の共重合
物あるいは単なる混合物でもよく、またこれらの塩でも
よい。又、天然高分子の例としては、アルブミン、ゼラ
チン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸
等があげられる。
【0009】これらの高分子の中で、2週間以上の長期
間に亘る徐放性を付与するのに好ましい高分子としては
、ポリ乳酸、あるいはポリ乳酸・グリコール酸共重合物
が挙げられる。
【0010】本発明における抗生物質とは、特に限定さ
れないが、アミノグリコシド系、ペニシリン系、セファ
ロスポリン系などいずれも用いることができる。例を挙
げれば、ゲンタマイシン、ジベカシン、トプラマイシン
、アミカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、シ
ソマイシン、フラジオマイシン、アンピシリン、ピペラ
シリン、チカルシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オ
キシテトラサイクリン、セファロチン、セファロリジン
、セファゾリン、セフォチアム、セフォペラゾン、アズ
スレオナム、ヴァンコマイシン、アルベカシン、リファ
ンピシン等である。
【0011】本発明における人工骨成分とは、整形外科
領域で骨充填剤として用いられている例えばハイドロキ
シアパタイト、β−トリカルシウムフォスフェート等の
無機塩をいうが、人工骨成分として用いられうるもので
あればよい。また、本発明における圧縮若しくは溶融後
固化した成型物とは固化した後何らかの方法で解砕した
ものを意味し、具体的に好ましい解砕物としては例えば
約12メッシュ篩を通過し、約42メッシュ篩に残存す
る解砕物をあげることができる。
【0012】解砕物の粒度は250μ以上が好ましく、
さらに好ましくは350μ〜1400μとすることが好
ましい。本発明において高分子と薬物の配合率は特に限
定されず、適切な徐放性が得られるように自由に変える
ことができる。また、圧縮成形に際して必要ならばステ
アリン酸カルシウムあるいはタルク等の滑沢剤を配合す
ることができる。さらに、解砕した成形物と人工骨成分
の配合率も特に限定されず、適用疾患に適した比率にす
ればよく、圧縮成形に際しては必要ならば滑沢剤等の添
加剤を使用することができる。
【0013】本発明により得られた薬物を含有する骨内
部埋め込み用製剤は、含有する薬物の放出を制御するこ
とが可能であるが、必要により加熱あるいはコーティン
グなどの処理によって、更に放出速度の調節をすること
ができる。以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定
されるものではない。
【0014】
【実施例】実施例1 硫酸ゲンタマイシン10mg、ポリdl乳酸(数平均分
子量2000、200メッシュ篩通過粉末)90mgを
メノウ乳鉢で均一に混合磨砕した後、オートグラフAG
−5000A(島津製作所)で荷重300kgで圧縮し
て直径5mm、長さ5mmの成型物を得た。この成型物
をメノウ乳鉢で砕き、顆粒状となし、12メッシュ篩通
過、32メッシュ篩残存の顆粒25mgを骨充填剤ボー
ンセラムPG−1(0.1−0.3mm、住友製薬)2
5mgと混合し、オートグラフAG−5000Aで荷重
300kgにて圧縮して、重量50mg、直径3mm、
長さ5mmの成型物を得た。
【0015】実施例2 実施例1と同様の方法で、硫酸ゲンタマイシン、ポリd
l乳酸(数平均分子量2000、200メッシュ篩通過
粉末)、ボーンセラムPから成る、重量50mg、直径
3mm、長さ5mmの成型物を得た。この成型物をさら
に80℃の恒温槽で5時間加熱処理した。
【0016】実施例3 硫酸ジベカシン15mg、ポリdl乳酸(数平均分子量
4000、200メッシュ篩通過粉末)85mgをメノ
ウ乳鉢で均一に混合磨砕した後、オートグラフAG−5
000A(島津製作所)で荷重300kgで圧縮して直
径5mm、長さ5mmの成型物を得た。この成型物をメ
ノウ乳鉢で砕き、顆粒状となし、12メッシュ篩通過、
32メッシュ篩残存の顆粒25mgを骨充填剤ボーンセ
ラムPG−1(0.1−0.3mm、住友製薬)25m
gと混合し、オートグラフAG−5000Aで荷重30
0kgにて圧縮して、直径3mm、長さ5mmの成型物
を得た。
【0017】実施例4 硫酸ゲンタマイシン10mg、ポリdl乳酸(数平均分
子量2000、200メッシュ篩通過粉末)90mgを
メノウ乳鉢で均一に混合磨砕した後、オートグラフAG
−5000A(島津製作所)で荷重300kgで圧縮し
て直径5mm、長さ5mmの成型物を得た。この成型物
をメノウ乳鉢で砕き、顆粒状となし、12メッシュ篩通
過、32メッシュ篩残存の顆粒25mgを骨充填剤β−
トリカルシウムフォスフェート(0.1−0.3mm)
25mgと混合し、オートグラフAG−5000Aで荷
重300kgにて圧縮して、直径3mm、長さ5mmの
成型物を得た。この成型物をさらに、65℃で24時間
加熱処理を行った。
【0018】実施例5 塩酸オキシテトラサイクリン10mg、ポリdl乳酸(
数平均分子量2000、200メッシュ篩通過粉末)9
0mgをメノウ乳鉢で均一に混合磨砕した後、オートグ
ラフAG−5000A(島津製作所)で荷重300kg
で圧縮して直径5mm、長さ5mmの成型物を得た。こ
の成型物をメノウ乳鉢で砕き、顆粒状となし、12メッ
シュ篩通過、32メッシュ篩残存の顆粒25mgを骨充
填剤β−トリカルシウムフォスフェート(0.1−0.
3mm)25mgと混合し、オートグラフAG−500
0Aで荷重300kgにて圧縮して、直径3mm、長さ
5mmの成型物を得た。
【0019】実施例6 硫酸ゲンタマイシン10mg、ポリdl乳酸(数平均分
子量2000、200メッシュ篩通過粉末)90mgを
メノウ乳鉢で均一に混合磨砕した後、オートグラフAG
−5000A(島津製作所)で荷重300kgで圧縮し
て直径5mm、長さ5mmの成型物を得た。この成型物
をメノウ乳鉢で砕き、顆粒状となし、32メッシュ篩通
過、42メッシュ篩残存の顆粒25mgを骨充填剤ボー
ンセラムPG−1(0.1−0.3mm、住友製薬)2
5mgと混合し、オートグラフAG−5000Aで荷重
300kgにて圧縮して、直径3mm、長さ5mmの成
型物を得た。
【0020】
【発明の効果】次に、本発明の効果を詳細に説明するた
め、実験例を示す。 実験例 (1)方法 上述の実施例1,2,6および下記の比較例1で得られ
た、成型物を用いて、37℃pH7.4のフォスフェー
ト・バッファー中に静置した場合の放出率を経時的に測
定した。
【0021】比較例1 硫酸ゲンタマイシン2.5mg、ポリdl乳酸(数平均
分子量2000、200メッシュ篩通過粉末)22.5
mg、ボーンセラムPG−125mgをメノウ乳鉢で均
一に混合研和して、オートグラフAG−5000Aで荷
重300kgで圧縮した成型物。
【0022】(2)結果 結果を図1に示す。 図1において、縦軸はゲンタマイシンの放出率(%)を
示し、横軸は時間(日)を示す。図1から明らかな如く
、本発明によって得られた骨内部埋め込み用製剤は、比
較例に較べて、徐放性を示した。
【0023】
【図面の簡単な説明】
【図1】硫酸ゲンタマイシンの放出率を示す。縦軸はゲ
ンタマイシンの放出率(%)を示し、横軸は時間(日)
を示す。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  薬物、高分子物質、人工骨成分からな
    る骨内部用埋め込み剤において、薬物と高分子物質を圧
    縮した成型物若しくは溶融した後固化した成型物を用い
    ることを特徴とする薬物を含有する骨内部埋め込み用製
    剤。
  2. 【請求項2】  薬物が抗生物質である請求項1記載の
    骨内部埋め込み用製剤。
  3. 【請求項3】  抗生物質が、ゲンタマイシン、ジベカ
    シン、トプラマイシン、アミカシン、カネンドマイシン
    、リビドマイシン、シソマイシン、フラジオマイシン、
    アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、塩酸テト
    ラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、セファロ
    チン、セファロリジン、セファゾリン、セフォチアム、
    セフォペラゾン、アズスレオナム、ヴァンコマイシン、
    アルベカシン、リファンピシンから選択された1種また
    は2種以上の抗生物質である請求項1または2記載の骨
    内部埋め込み用製剤。
  4. 【請求項4】  高分子物質が生体内分解性高分子物質
    である請求項1記載の骨内部埋め込み用製剤。
  5. 【請求項5】  高分子物質がポリ乳酸,ポリグリコー
    ル酸,ポリ−α−シアノアクリル酸エステル,ポリ−β
    −ヒドロキシ酪酸,ポリオルソエステル,ポリアミノ酸
    ,ゼラチン,コラーゲン,コンドロイチン硫酸,ヒアル
    ロン酸,アルブミンから選択された1種または2種以上
    の混合物あるいは共重合物である請求項1記載の骨内部
    埋め込み用製剤。
  6. 【請求項6】  高分子物質がポリ乳酸である請求項1
    記載の骨内部埋め込み用製剤。
  7. 【請求項7】  人工骨成分がハイドロキシアパタイト
    ,β−トリカルシウムフォスフェートから選択された1
    種または2種の人工骨成分である請求項1記載の骨内部
    埋め込み用製剤。
  8. 【請求項8】  高分子と薬物を圧縮した成型物が、2
    50μ以上である請求項1記載の骨内部埋め込み用製剤
    。
  9. 【請求項9】  高分子と薬物を溶融後固化した成型物
    が250μ以上である請求項1記載の骨内部埋め込み用
    製剤。
  10. 【請求項10】  薬物を含有する骨内部用埋め込み剤
    を製造する際、薬物と高分子物質を混合し、圧縮若しく
    は溶融固化せしめて成型物とした後、これを顆粒状に解
    砕し、次いで人工骨成分を混合し、更に圧縮成型するこ
    とを特徴とする薬物を含有する骨内部埋め込み用製剤の
    製造方法。
  11. 【請求項11】  高分子物質が請求項5記載の高分子
    物質である請求項10記載の骨内部埋め込み用製剤の製
    造方法。
  12. 【請求項12】  高分子物質がポリ乳酸である請求項
    10記載の骨内部埋め込み用製剤の製造方法。
  13. 【請求項13】  薬物が請求項3記載の抗生物質であ
    る請求項10記載の骨内部埋め込み用製剤の製造方法。
  14. 【請求項14】  人工骨成分が請求項7記載の人工骨
    成分である請求項10記載の骨内部埋め込み用製剤の製
    造方法。
JP3153805A 1990-05-31 1991-05-30 骨内部埋め込み用製剤 Pending JPH04279520A (ja)

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