JPH04282310A - アフィニティーを利用した製剤及び薬剤投与装置 - Google Patents
アフィニティーを利用した製剤及び薬剤投与装置Info
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- JPH04282310A JPH04282310A JP4501591A JP4501591A JPH04282310A JP H04282310 A JPH04282310 A JP H04282310A JP 4501591 A JP4501591 A JP 4501591A JP 4501591 A JP4501591 A JP 4501591A JP H04282310 A JPH04282310 A JP H04282310A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、指標とする物質に応答
して薬剤を投与し、あるいは体内の薬剤濃度を一定に保
つことのできる物質応答型のドラッグデリバリー製剤及
び装置に関する。
して薬剤を投与し、あるいは体内の薬剤濃度を一定に保
つことのできる物質応答型のドラッグデリバリー製剤及
び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】通常の経口投与の場合、消化器系から循
環器系へと吸収された薬物は、体内の代謝作用により薬
理活性を失うか、排泄作用により体外へと排泄されてし
まう。これらの作用により体内の薬物量は指数関数的に
減少するため、多量の薬物を投与しても長時間有効濃度
以上に薬物を体内で維持することは困難である。従って
生体内の処理作用にかからず薬物濃度を有効領域に保ち
、生理活性を維持するためには数時間毎に投与する必要
がある。しかしこの場合、薬物投与のつど血中薬物濃度
が極端に変動するため、副作用を引き起こす危険がある
。また、非経口投与においても上記と同様な問題がある
。
環器系へと吸収された薬物は、体内の代謝作用により薬
理活性を失うか、排泄作用により体外へと排泄されてし
まう。これらの作用により体内の薬物量は指数関数的に
減少するため、多量の薬物を投与しても長時間有効濃度
以上に薬物を体内で維持することは困難である。従って
生体内の処理作用にかからず薬物濃度を有効領域に保ち
、生理活性を維持するためには数時間毎に投与する必要
がある。しかしこの場合、薬物投与のつど血中薬物濃度
が極端に変動するため、副作用を引き起こす危険がある
。また、非経口投与においても上記と同様な問題がある
。
【０００３】このような問題を解決するために放出制御
製剤と呼ばれる新しい薬物の投与システムが開発されて
いる。即ち薬物を含むデバイスより一定速度で長時間に
わたり薬物が放出されるもので、供給速度と消失速度と
の関係より体内の薬物濃度が一定に保たれる。例えば、
糖尿病患者のための物質応答型のドラッグデリバリーと
してグルコースに応答してインスリンを放出するシステ
ムがあり、この実現のために現在大きく分けて三つのア
プローチが行われている。第一は、すい臓細胞をマイク
ロカプセルで被覆し、免疫反応から守り機能させようと
する方法。第二はグルコースセンサーとインスリン・イ
ンジェクターで機械的制御システムを作る方法。第三は
、分子システムによる方法であり、インスリンに糖を結
合し、レクチンと錯体を形成させておき、そこへグルコ
ースが接近すると、糖を結合したインスリンと置換し、
これを放出するシステム（Ｓ．Ｗ．Ｋｉｍ，Ｃ．Ｍ．Ｐ
ａｉ，Ｍａｋｉｎｏ，Ｌ．Ｓｅｍｉｎｏｆｆ，Ｄ．Ｌ．
Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．Ｇｌｅｓｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．
Ｗｉｌｓｏｎ，ａｎｄ Ｅ．Ｊ．Ｍａｒｉｃｋ，Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１１，１９３（
１９９０））が提案されている。しかし、このシステム
の場合、生体内で作用するのは糖を結合したインスリン
であるため、プロドラッグ化による副作用が懸念される
。さらに、グルコースオキシダーゼの反応とｐＨ応答性
システムを組み合わせたインスリン除放システムもいく
つか提案されている（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃｔ．
Ｍａｔｅｒ．，１５，１０８−１０９（１９８８）；Ｒ
ｅａｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，ｐｐ２０９−２２０；Ｐ
ｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｒｅ
ｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１５，１７
０−１７１（１９８８）；Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ
．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃ
ｔ．Ｍａｔｅｒ．，１５，１６４−１６５（１９８８）
） 。さらに、グルコースデヒドロゲナーゼによるグル
コースの酸化反応を利用して、高分子膜にＳ−Ｓ結合で
固定化したインスリンを切断、放出するシステム（Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，３，３９１−
３９７（１９８８））も提案されている。以上のような
酵素を利用したインスリンデリバリーシステムは、グル
コースに応答してインスリンが放出されるまでに二段以
上の連鎖反応が必要で決してシンプルとは言えない。
製剤と呼ばれる新しい薬物の投与システムが開発されて
いる。即ち薬物を含むデバイスより一定速度で長時間に
わたり薬物が放出されるもので、供給速度と消失速度と
の関係より体内の薬物濃度が一定に保たれる。例えば、
糖尿病患者のための物質応答型のドラッグデリバリーと
してグルコースに応答してインスリンを放出するシステ
ムがあり、この実現のために現在大きく分けて三つのア
プローチが行われている。第一は、すい臓細胞をマイク
ロカプセルで被覆し、免疫反応から守り機能させようと
する方法。第二はグルコースセンサーとインスリン・イ
ンジェクターで機械的制御システムを作る方法。第三は
、分子システムによる方法であり、インスリンに糖を結
合し、レクチンと錯体を形成させておき、そこへグルコ
ースが接近すると、糖を結合したインスリンと置換し、
これを放出するシステム（Ｓ．Ｗ．Ｋｉｍ，Ｃ．Ｍ．Ｐ
ａｉ，Ｍａｋｉｎｏ，Ｌ．Ｓｅｍｉｎｏｆｆ，Ｄ．Ｌ．
Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．Ｇｌｅｓｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．
Ｗｉｌｓｏｎ，ａｎｄ Ｅ．Ｊ．Ｍａｒｉｃｋ，Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１１，１９３（
１９９０））が提案されている。しかし、このシステム
の場合、生体内で作用するのは糖を結合したインスリン
であるため、プロドラッグ化による副作用が懸念される
。さらに、グルコースオキシダーゼの反応とｐＨ応答性
システムを組み合わせたインスリン除放システムもいく
つか提案されている（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃｔ．
Ｍａｔｅｒ．，１５，１０８−１０９（１９８８）；Ｒ
ｅａｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，ｐｐ２０９−２２０；Ｐ
ｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｒｅ
ｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１５，１７
０−１７１（１９８８）；Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ
．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃ
ｔ．Ｍａｔｅｒ．，１５，１６４−１６５（１９８８）
） 。さらに、グルコースデヒドロゲナーゼによるグル
コースの酸化反応を利用して、高分子膜にＳ−Ｓ結合で
固定化したインスリンを切断、放出するシステム（Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，３，３９１−
３９７（１９８８））も提案されている。以上のような
酵素を利用したインスリンデリバリーシステムは、グル
コースに応答してインスリンが放出されるまでに二段以
上の連鎖反応が必要で決してシンプルとは言えない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の欠点を
解消するためになされたもので、指標物質の拡散と、膜
に対する指標物質及び薬剤の透過妨害物質のアフィニテ
ィーの差を利用した物質相互の吸・脱着を原理とし、連
鎖反応を必要とせず、プロドラッグ化による毒性の心配
もない、新規な製剤及び薬剤投与装置を提供することを
目的とする。
解消するためになされたもので、指標物質の拡散と、膜
に対する指標物質及び薬剤の透過妨害物質のアフィニテ
ィーの差を利用した物質相互の吸・脱着を原理とし、連
鎖反応を必要とせず、プロドラッグ化による毒性の心配
もない、新規な製剤及び薬剤投与装置を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の製剤は、薬剤及
び指標物質を透過し得る細孔を有し、かつ薬剤の透過妨
害物質を透過しない膜にて形成された袋体と、該袋体内
に封入された薬剤とを有する製剤であって、該膜の内側
に指標物質及び透過妨害物質の両方に親和力を有するリ
ガンドが結合されており、このリガンドに、膜の細孔を
閉塞し得る透過妨害物質が指標物質と置換可能に吸着さ
れてなり、そのことにより上記目的が達成される。
び指標物質を透過し得る細孔を有し、かつ薬剤の透過妨
害物質を透過しない膜にて形成された袋体と、該袋体内
に封入された薬剤とを有する製剤であって、該膜の内側
に指標物質及び透過妨害物質の両方に親和力を有するリ
ガンドが結合されており、このリガンドに、膜の細孔を
閉塞し得る透過妨害物質が指標物質と置換可能に吸着さ
れてなり、そのことにより上記目的が達成される。
【０００６】本発明の薬剤投与装置は、薬剤及び指標物
質を透過し得る細孔を有し、かつ薬剤の透過妨害物質を
透過しない膜にて隔離された薬剤の収容部及び指標物質
の流通部を有する薬剤投与装置であって、該膜の薬剤収
容部側に指標物質及び透過妨害物質の両方に親和力を有
するリガンドが結合されており、このリガンドに、膜の
細孔を閉塞し得る透過妨害物質が指標物質と置換可能に
吸着されてなり、そのことにより上記目的が達成される
。
質を透過し得る細孔を有し、かつ薬剤の透過妨害物質を
透過しない膜にて隔離された薬剤の収容部及び指標物質
の流通部を有する薬剤投与装置であって、該膜の薬剤収
容部側に指標物質及び透過妨害物質の両方に親和力を有
するリガンドが結合されており、このリガンドに、膜の
細孔を閉塞し得る透過妨害物質が指標物質と置換可能に
吸着されてなり、そのことにより上記目的が達成される
。
【０００７】本発明に用いる膜は、薬剤と指標物質は通
過させるが透過妨害物質は通過させない多数の細孔を有
するものである。そのような膜としては、例えば透析膜
、精密濾過膜、限外濾過膜、逆浸透膜などが挙げられ、
異方性の膜でも等方性の膜であってもよく、また、平膜
状でも中空糸状であってもよいが、膜面積が大きくとれ
る点で中空糸状のものを用いるのが好ましい。従って、
用いられる膜はその性質、形状、厚さに限定されるもの
ではない。
過させるが透過妨害物質は通過させない多数の細孔を有
するものである。そのような膜としては、例えば透析膜
、精密濾過膜、限外濾過膜、逆浸透膜などが挙げられ、
異方性の膜でも等方性の膜であってもよく、また、平膜
状でも中空糸状であってもよいが、膜面積が大きくとれ
る点で中空糸状のものを用いるのが好ましい。従って、
用いられる膜はその性質、形状、厚さに限定されるもの
ではない。
【０００８】膜の材質としては、例えば再生セルロース
、アセチルセルロース、ニトロセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネー
ト、ポリフルオロエチレン、高分子電解質複合体、芳香
族スルホン、ポリサルホン、ポリ塩化ビニール、塩化ビ
ニール、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル
・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマー、
メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、メタ
アクリル酸・メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリル
酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー、アクリルニ
トリル共重合体、芳香族高分子（例えば芳香族ナイロン
、シリコーンゴム、ポリエステル、シリコーンとジメチ
ルシリコーンカーボネートのブロック共重合体、生分解
性プラスチック（ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸
、ポリアミノ酸など）などが好ましい。
、アセチルセルロース、ニトロセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネー
ト、ポリフルオロエチレン、高分子電解質複合体、芳香
族スルホン、ポリサルホン、ポリ塩化ビニール、塩化ビ
ニール、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル
・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマー、
メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、メタ
アクリル酸・メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリル
酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー、アクリルニ
トリル共重合体、芳香族高分子（例えば芳香族ナイロン
、シリコーンゴム、ポリエステル、シリコーンとジメチ
ルシリコーンカーボネートのブロック共重合体、生分解
性プラスチック（ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸
、ポリアミノ酸など）などが好ましい。
【０００９】上記膜の片面には、指標物質及び透過妨害
物質の両方に親和力を有するリガンドが結合されている
。
物質の両方に親和力を有するリガンドが結合されている
。
【００１０】本発明に用いるリガンドは、前記のごとく
指標物質と透過妨害物質の両者に親和性を有するもので
あればよい。好ましいものとしては、例えばレクチン、
イオン、酵素、抗体、アミノ酸、核酸、ホルモン、ビタ
ミン、細胞などがあげられ、特にグルコースを指標物質
として競争吸着する透過妨害物質としてデキストランな
どの多糖類、糖を固定化させた高分子（糖を結合させた
ＰＥＧなど）、糖タンパク質などを用いる場合にはコン
カナバリンＡ、レンチルレクチン（Ｌｅｎｃｈｉｌ Ｌ
ｅｃｔｉｎ）、ホィートジャームレクチン（Ｗｈｅａｔ
ｇｅｒｍ Ｌｅｃｔｉｎ）などが用いられる。
指標物質と透過妨害物質の両者に親和性を有するもので
あればよい。好ましいものとしては、例えばレクチン、
イオン、酵素、抗体、アミノ酸、核酸、ホルモン、ビタ
ミン、細胞などがあげられ、特にグルコースを指標物質
として競争吸着する透過妨害物質としてデキストランな
どの多糖類、糖を固定化させた高分子（糖を結合させた
ＰＥＧなど）、糖タンパク質などを用いる場合にはコン
カナバリンＡ、レンチルレクチン（Ｌｅｎｃｈｉｌ Ｌ
ｅｃｔｉｎ）、ホィートジャームレクチン（Ｗｈｅａｔ
ｇｅｒｍ Ｌｅｃｔｉｎ）などが用いられる。
【００１１】リガンドは膜に固定化された状態で使用す
るが、化学結合させた状態で使用するのが好ましく、化
学結合の方法として直接共有結合させる方法、グルタル
アルデヒド、トリレンジイソシアナート、ヘキサメチレ
ンジイソシアナート、シアヌルクロリドなどで架橋する
方法などが用いられる。さらに膜とリガンドとの間にス
ペーサーを設けて固定化することもできる。
るが、化学結合させた状態で使用するのが好ましく、化
学結合の方法として直接共有結合させる方法、グルタル
アルデヒド、トリレンジイソシアナート、ヘキサメチレ
ンジイソシアナート、シアヌルクロリドなどで架橋する
方法などが用いられる。さらに膜とリガンドとの間にス
ペーサーを設けて固定化することもできる。
【００１２】本発明に用いる透過妨害物質としては、デ
キストランなどの多糖類、糖を固定化させた高分子（糖
を結合させたＰＥＧなど）があげられる。透過妨害物質
の分子量、リガンドに対する吸着力、あるいは封入する
濃度は、調節される薬剤の投与量に応じて選択される。
キストランなどの多糖類、糖を固定化させた高分子（糖
を結合させたＰＥＧなど）があげられる。透過妨害物質
の分子量、リガンドに対する吸着力、あるいは封入する
濃度は、調節される薬剤の投与量に応じて選択される。
【００１３】本発明に適用される指標物質は、体内に存
在し、制御したい薬剤投与の際の指標となる物質である
。指標物質は上記膜に対して透過性を有し、かつ、リガ
ンドに対しアフィニティーを有するものが好ましく、膜
のリガンドに吸着した際には薬剤の膜透過性を妨害しな
いものである。
在し、制御したい薬剤投与の際の指標となる物質である
。指標物質は上記膜に対して透過性を有し、かつ、リガ
ンドに対しアフィニティーを有するものが好ましく、膜
のリガンドに吸着した際には薬剤の膜透過性を妨害しな
いものである。
【００１４】本発明に適用される指標物質としては、た
とえば、グルコース、アセチルグルコサミン、アセト酢
酸、ガラクトース、グリコーゲン、グリセロール、グル
クロン酸、グルコサミン、α−ケトイソカプロン酸、α
−ケトイソ吉草酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ヘキソース、ヘキソサミン、シアル酸、フコー
ス、ウロン酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、ピルビン酸
、フルクトース、ラクトース、メゾイノシトール、、ミ
オイノシトール、チオクト酸、リンゴ酸、上記以外の糖
類、グリコヘモグロビン、グリコアルブミンなどの糖タ
ンパク質、抗原、抗体、などがあげられる。
とえば、グルコース、アセチルグルコサミン、アセト酢
酸、ガラクトース、グリコーゲン、グリセロール、グル
クロン酸、グルコサミン、α−ケトイソカプロン酸、α
−ケトイソ吉草酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ヘキソース、ヘキソサミン、シアル酸、フコー
ス、ウロン酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、ピルビン酸
、フルクトース、ラクトース、メゾイノシトール、、ミ
オイノシトール、チオクト酸、リンゴ酸、上記以外の糖
類、グリコヘモグロビン、グリコアルブミンなどの糖タ
ンパク質、抗原、抗体、などがあげられる。
【００１５】本発明製剤に用いる容器は、上記膜によっ
てカプセル状に形成されており、その容器内に、投与し
ようとする薬剤と透過妨害物質とを封じ込めることがで
きるものであれば、材質、サイズなど特に限定されるも
のではない。
てカプセル状に形成されており、その容器内に、投与し
ようとする薬剤と透過妨害物質とを封じ込めることがで
きるものであれば、材質、サイズなど特に限定されるも
のではない。
【００１６】本発明の製剤または薬剤投与装置において
は、投与しようとする薬剤の条件は適宜選定すればよい
。
は、投与しようとする薬剤の条件は適宜選定すればよい
。
【００１７】次に本発明の実施態様を図面に基づいて説
明するが、本発明はかかる実施態様のみに限定されるも
のではない。
明するが、本発明はかかる実施態様のみに限定されるも
のではない。
【００１８】図１は本発明の薬剤投与装置のうち、膜と
して平膜を使用したシステムの一実施態様の概略説明図
である。１は指標物質を含んだ循環液である。２は容器
であり、容器２は膜３で隔離されている。容器２と膜３
で囲まれた一方の空間には、指標物質と競争吸着する透
過妨害物質４と投与しようとする薬剤５が封入された薬
剤収容部１０が設けられ、他方の空間には、指標物質７
の流通部１１が設けられている。リガンド６は、膜３の
薬剤収容部１０側に固定化されている。そのとき、透過
妨害物質４はリガンド６に吸着されており、その結果膜
の細孔１４を塞いでいるので、薬剤収容部１０に封入さ
れている薬剤５は、指標物質７の流通部１１を透過しに
くくなっている。
して平膜を使用したシステムの一実施態様の概略説明図
である。１は指標物質を含んだ循環液である。２は容器
であり、容器２は膜３で隔離されている。容器２と膜３
で囲まれた一方の空間には、指標物質と競争吸着する透
過妨害物質４と投与しようとする薬剤５が封入された薬
剤収容部１０が設けられ、他方の空間には、指標物質７
の流通部１１が設けられている。リガンド６は、膜３の
薬剤収容部１０側に固定化されている。そのとき、透過
妨害物質４はリガンド６に吸着されており、その結果膜
の細孔１４を塞いでいるので、薬剤収容部１０に封入さ
れている薬剤５は、指標物質７の流通部１１を透過しに
くくなっている。
【００１９】指標物質７を含んだ循環液１は、矢印Ａで
示されるように透過妨害物質４と薬剤５が封入されてい
ない流通部１１に流入し、膜３を介して薬剤収容部１０
内の液と接触し、指標物質７は薬剤収容部１０と指標物
質の流通部１１内の液の濃度差によって薬剤収容部１０
内に拡散により流入する（矢印Ｂ）。薬剤収容部１０に
流入した指標物質７は透過妨害物質４とリガンド６に対
して競争的に吸着し、比較的短時間にリガンド６に対し
て吸着平衡に達する。その結果、指標物質７がリガンド
６に吸着することにより膜３の細孔１４を塞いでいた透
過妨害物質４がリガンド６から脱着し、細孔１４を通過
して薬剤収容部１０から指標物質の流通部１１（体液）
側に投与しようとする薬剤５が拡散（矢印Ｃ）可能とな
る。その結果、薬剤５が循環液１に混ざって体内に投与
される。即ち、指標物質７の濃度に相関して薬剤５が体
内に供給されるのである。
示されるように透過妨害物質４と薬剤５が封入されてい
ない流通部１１に流入し、膜３を介して薬剤収容部１０
内の液と接触し、指標物質７は薬剤収容部１０と指標物
質の流通部１１内の液の濃度差によって薬剤収容部１０
内に拡散により流入する（矢印Ｂ）。薬剤収容部１０に
流入した指標物質７は透過妨害物質４とリガンド６に対
して競争的に吸着し、比較的短時間にリガンド６に対し
て吸着平衡に達する。その結果、指標物質７がリガンド
６に吸着することにより膜３の細孔１４を塞いでいた透
過妨害物質４がリガンド６から脱着し、細孔１４を通過
して薬剤収容部１０から指標物質の流通部１１（体液）
側に投与しようとする薬剤５が拡散（矢印Ｃ）可能とな
る。その結果、薬剤５が循環液１に混ざって体内に投与
される。即ち、指標物質７の濃度に相関して薬剤５が体
内に供給されるのである。
【００２０】容器２を通過する体液の流量は、薬剤収容
部１０の体積、流通部１１の体積などにより異なり適宜
選定すればよいが、通常前記平均滞留時間を０〜１０分
程度とし、体液の循環速度として１〜１００ｍｌ／分と
するのが適当である。
部１０の体積、流通部１１の体積などにより異なり適宜
選定すればよいが、通常前記平均滞留時間を０〜１０分
程度とし、体液の循環速度として１〜１００ｍｌ／分と
するのが適当である。
【００２１】図２及び図３は、膜として中空糸を用いた
薬剤投与装置の他の実施態様を示した概略説明図とその
要部の拡大説明図である。この装置内には多数の中空糸
１５が配設され、この中空糸１５によって装置本体は薬
剤収容部１６と指標物質の流通部１７に分離されている
。投与しようとする薬剤５及び透過阻害物質４は、貯留
槽１３からポンプ８によって薬剤投与装置（ホローファ
イバーモジュール）１２の薬剤収容部１６に供給され、
指標物質７を含む循環液１はポンプ１８によりフローフ
ァイバーモジュール１２に供給され、中空糸１５の外側
に接触する。そして、図１と同様にして循環液中に拡散
した薬剤は（検出器９を通って）体内に投与される。
薬剤投与装置の他の実施態様を示した概略説明図とその
要部の拡大説明図である。この装置内には多数の中空糸
１５が配設され、この中空糸１５によって装置本体は薬
剤収容部１６と指標物質の流通部１７に分離されている
。投与しようとする薬剤５及び透過阻害物質４は、貯留
槽１３からポンプ８によって薬剤投与装置（ホローファ
イバーモジュール）１２の薬剤収容部１６に供給され、
指標物質７を含む循環液１はポンプ１８によりフローフ
ァイバーモジュール１２に供給され、中空糸１５の外側
に接触する。そして、図１と同様にして循環液中に拡散
した薬剤は（検出器９を通って）体内に投与される。
【００２２】図４は製剤の一実施態様を示したものであ
る。この製剤は内側にリガンド６が位置するよう膜３を
カプセル状に形成し、このカプセル状の袋体１９内に薬
剤５と透過妨害物質４を封入して構成されている。この
ような製剤は、例えば体内に埋め込み、あるいは投与し
て用いることができる。
る。この製剤は内側にリガンド６が位置するよう膜３を
カプセル状に形成し、このカプセル状の袋体１９内に薬
剤５と透過妨害物質４を封入して構成されている。この
ような製剤は、例えば体内に埋め込み、あるいは投与し
て用いることができる。
【００２３】前記のような構成の本発明のシステムは、
各部をいずれも殺菌、γ−線殺菌、エチレンオキサイド
ガス殺菌、高圧蒸気殺菌に耐え得るように設定できるの
で、殺菌の必要な分野や箇所に使用できる。
各部をいずれも殺菌、γ−線殺菌、エチレンオキサイド
ガス殺菌、高圧蒸気殺菌に耐え得るように設定できるの
で、殺菌の必要な分野や箇所に使用できる。
【００２４】
【作用】膜に存在する多数の細孔は、透過妨害物質がリ
ガンドに可逆的に吸着することにより塞がれ、膜内の薬
剤が膜外に拡散するのを妨害し、膜の内側（リガンド側
）には薬剤及び透過妨害物質が保持されている。従って
、指標物質を含む溶液が容器の膜の外側に接触すると、
指標物質は薬剤側と体液側の濃度差によって薬剤側に拡
散する。膜内に入った指標物質は、その濃度に応じてリ
ガンドに、透過妨害物質と競争的に吸着し、細孔を塞い
でいた透過妨害物質が脱着して細孔が形成されることに
より、その細孔を通して、薬剤が体液側に拡散可能とな
る。こうして、体液内に存在する指標物質の濃度に相関
して薬剤が投与される。
ガンドに可逆的に吸着することにより塞がれ、膜内の薬
剤が膜外に拡散するのを妨害し、膜の内側（リガンド側
）には薬剤及び透過妨害物質が保持されている。従って
、指標物質を含む溶液が容器の膜の外側に接触すると、
指標物質は薬剤側と体液側の濃度差によって薬剤側に拡
散する。膜内に入った指標物質は、その濃度に応じてリ
ガンドに、透過妨害物質と競争的に吸着し、細孔を塞い
でいた透過妨害物質が脱着して細孔が形成されることに
より、その細孔を通して、薬剤が体液側に拡散可能とな
る。こうして、体液内に存在する指標物質の濃度に相関
して薬剤が投与される。
【００２５】このように本発明製剤は、指標物質と透過
妨害物質とのリガンドに対する競争吸着により、細孔開
度の程度を調節するものである。そのため、透過妨害物
質の分子量やリガンドに対する吸着力や封入する濃度に
より、また、膜自体の細孔径や膜厚やリガンドの固定化
量を調節することにより、開度を調節することができる
。従って選択する指標物質により体内の薬物濃度を一定
に保ったり、指標物質に応答して薬物を投与することが
できる。
妨害物質とのリガンドに対する競争吸着により、細孔開
度の程度を調節するものである。そのため、透過妨害物
質の分子量やリガンドに対する吸着力や封入する濃度に
より、また、膜自体の細孔径や膜厚やリガンドの固定化
量を調節することにより、開度を調節することができる
。従って選択する指標物質により体内の薬物濃度を一定
に保ったり、指標物質に応答して薬物を投与することが
できる。
【００２６】次に本発明を実施例を挙げて説明するが、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２７】
【実施例】図２に示すシステムを次の仕様で作製した。
本来薬剤の投与は人間や動物に行うものであるが、本実
施例ではデリバリーシステムとしての有効性を示すこと
が目的であるので、ｉｎ ｖｉｖｏの系ではなくｉｎ
ｖｉｔｒｏの系で実施した。即ち、薬剤の検出には分光
光度計を用いた。
施例ではデリバリーシステムとしての有効性を示すこと
が目的であるので、ｉｎ ｖｉｖｏの系ではなくｉｎ
ｖｉｔｒｏの系で実施した。即ち、薬剤の検出には分光
光度計を用いた。
【００２８】容器：ポリカーボネート製（有効長１３．
５ｃｍ、内径９ｍｍ）。
５ｃｍ、内径９ｍｍ）。
【００２９】膜：セルロース・ジ・アセテート膜（旭メ
ディカル株式会社 Ｃａｓｃａｄｅｆｌｏ ＡＣ−
１７３０［内径２２０μｍ、膜厚８０μｍ］］）を１５
０本。
ディカル株式会社 Ｃａｓｃａｄｅｆｌｏ ＡＣ−
１７３０［内径２２０μｍ、膜厚８０μｍ］］）を１５
０本。
【００３０】リガンド：コンカナバリンＡ（米国シグマ
社製Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ， ＴｙｐｅＩＶ，
ｆｒｏｍＣａｎａｖａｌｉａ ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ
）。
社製Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ， ＴｙｐｅＩＶ，
ｆｒｏｍＣａｎａｖａｌｉａ ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ
）。
【００３１】指標物質：Ｄ−（＋）−グルコース（ナカ
ライテスク株式会社製）。
ライテスク株式会社製）。
【００３２】透過妨害物質：デキストラン（米国シグマ
社製Ｄｅｘｔｒａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｒａｄ
ｅ Ａｖ．Ｍｏｌ．Ｗｔ．５，０００，０００−４０，
０００，０００、濃度１０ｇ／ｌ）。
社製Ｄｅｘｔｒａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｒａｄ
ｅ Ａｖ．Ｍｏｌ．Ｗｔ．５，０００，０００−４０，
０００，０００、濃度１０ｇ／ｌ）。
【００３３】ホローファイバー膜へのリガンドの固定化
：Ｋｅｅｒａｎ Ｒ．Ｓｒｉｎｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ
．”Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉ
ｎ Ａ ｔｏ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｈｏｌｌｏｗ ｆ
ｉｂｅｒｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｆｆ
ｉｎｉｔｙ ｓｅｎｓｏｒ”，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
Ｂｉｏｅｎｇ．，２８（２），２３３−９（１９８６）
の方法により固定化。
：Ｋｅｅｒａｎ Ｒ．Ｓｒｉｎｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ
．”Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉ
ｎ Ａ ｔｏ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｈｏｌｌｏｗ ｆ
ｉｂｅｒｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｆｆ
ｉｎｉｔｙ ｓｅｎｓｏｒ”，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
Ｂｉｏｅｎｇ．，２８（２），２３３−９（１９８６）
の方法により固定化。
【００３４】分光光度計：Ｕ１１００形分光光度計（フ
ローセル付属装置付）（日立製作所製）。
ローセル付属装置付）（日立製作所製）。
【００３５】薬剤：インスリン（ノボ薬品株式会社製ノ
ボ・レンテＭＣ（ブタインスリン１２単位、ウシインス
リン２８単位／１ｍｌ））を遠心分離し、上澄液を使用
。
ボ・レンテＭＣ（ブタインスリン１２単位、ウシインス
リン２８単位／１ｍｌ））を遠心分離し、上澄液を使用
。
【００３６】インスリン濃度：４０単位／１００ｍｌ。
【００３７】供給液側（薬剤収容部）体積：流路も含め
２００ｍｌ。
２００ｍｌ。
【００３８】体液側（指標物質の流通部）体積：流路も
含め５０ｍｌ。
含め５０ｍｌ。
【００３９】実験温度：２５℃。
【００４０】供給液側、体液側共に緩衝液として、トリ
ス（ヒドロキシアミノメタン）を０．０２モル濃度及び
ＮａＣｌを０．５モル濃度含む水溶液を、ＨＣｌにてｐ
Ｈ７．４に調節したものを用いた。
ス（ヒドロキシアミノメタン）を０．０２モル濃度及び
ＮａＣｌを０．５モル濃度含む水溶液を、ＨＣｌにてｐ
Ｈ７．４に調節したものを用いた。
【００４１】供給液側の循環流量はポンプにより１０．
８ｍｌ／分、体液側の循環流量は４．９ｍｌ／分に調整
した。
８ｍｌ／分、体液側の循環流量は４．９ｍｌ／分に調整
した。
【００４２】体液側のグルコース濃度が０ｍｇ／ｄｌま
たは１０００ｍｇ／ｄｌの時のインスリンの透過速度を
それぞれ分光光度計紫外領域（２５５ｎｍ）で供給液側
と体液側の濃度が平衡になるまでモニターした。透過率
は、薬剤の完全に平衡化したときの濃度を１として、そ
れに対する各時間の濃度比で示した。
たは１０００ｍｇ／ｄｌの時のインスリンの透過速度を
それぞれ分光光度計紫外領域（２５５ｎｍ）で供給液側
と体液側の濃度が平衡になるまでモニターした。透過率
は、薬剤の完全に平衡化したときの濃度を１として、そ
れに対する各時間の濃度比で示した。
【００４３】結果を図５に示す。図中●はグルコース濃
度が０ｍｇ／ｄｌの時の透過率の変化を、○はグルコー
ス濃度が１０００ｍｇ／ｌの時の透過率の変化を示して
いる。図５から明らかなように、インスリンの透過速度
は、体液側のグルコース濃度によって調節されているこ
とがわかる。
度が０ｍｇ／ｄｌの時の透過率の変化を、○はグルコー
ス濃度が１０００ｍｇ／ｌの時の透過率の変化を示して
いる。図５から明らかなように、インスリンの透過速度
は、体液側のグルコース濃度によって調節されているこ
とがわかる。
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、投与したい薬剤の供給
速度を指標物質の濃度に応じて調節することができる装
置、製剤を提供することができる。
速度を指標物質の濃度に応じて調節することができる装
置、製剤を提供することができる。
【図１】膜として平膜を用いた、本発明の薬剤投与装置
の一実施態様を示す概略説明図である。
の一実施態様を示す概略説明図である。
【図２】膜として中空糸を用いた本発明の別の一実施態
様を示す概略説明図である。
様を示す概略説明図である。
【図３】図２で示した本発明の薬剤投与装置の要部の説
明図である。
明図である。
【図４】本発明の製剤の一実施態様を示す概略説明図で
ある。
ある。
【図５】実施例で行った薬剤の供給速度を示すグラフで
ある。
ある。
１ 循環液
２ 容器
３ 膜
４ 透過妨害物質
５ 薬剤
６ リガンド
７ 指標物質
８ ポンプ
９ 検出器
１０ 薬剤収容部
１１ 指標物質の流通部
１２ ホローファイバーモジュール
１３ 貯留槽
１４ 細孔
１５ 中空糸
１６ 装置１２の薬剤収容部
１７ 装置１２の指標物質の流通部
１８ ポンプ
１９ 袋体
Claims (2)
- 【請求項１】薬剤及び指標物質を透過し得る細孔を有し
、かつ薬剤の透過を妨害する物質を透過しない膜にて形
成された袋体と、該袋体内に封入された薬剤とを有する
製剤であって、該膜の内側に指標物質及び透過妨害物質
の両方に親和力を有するリガンドが結合されており、こ
のリガンドに、膜の細孔を閉塞し得る透過妨害物質が指
標物質と置換可能に吸着されている製剤。 - 【請求項２】薬剤及び指標物質を透過し得る細孔を有し
、かつ薬剤の透過を妨害する物質を透過しない膜にて隔
離された薬剤の収容部及び指標物質の流通部を有する薬
剤投与装置であって、該膜の薬剤収容部側に指標物質及
び透過妨害物質の両方に親和力を有するリガンドが結合
されており、このリガンドに、膜の細孔を閉塞し得る透
過妨害物質が指標物質と置換可能に吸着されている薬剤
投与装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4501591A JPH04282310A (ja) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | アフィニティーを利用した製剤及び薬剤投与装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4501591A JPH04282310A (ja) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | アフィニティーを利用した製剤及び薬剤投与装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04282310A true JPH04282310A (ja) | 1992-10-07 |
Family
ID=12707530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4501591A Withdrawn JPH04282310A (ja) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | アフィニティーを利用した製剤及び薬剤投与装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04282310A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017069282A1 (ja) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | 国立大学法人東京医科歯科大学 | 薬剤送達用デバイス |
-
1991
- 1991-03-11 JP JP4501591A patent/JPH04282310A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017069282A1 (ja) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | 国立大学法人東京医科歯科大学 | 薬剤送達用デバイス |
| CN108366960A (zh) * | 2015-10-23 | 2018-08-03 | 国立大学法人东京医科齿科大学 | 药物递送装置 |
| JPWO2017069282A1 (ja) * | 2015-10-23 | 2018-09-27 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 薬剤送達用デバイス |
| US11141486B2 (en) | 2015-10-23 | 2021-10-12 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | Drug delivery device |
| CN108366960B (zh) * | 2015-10-23 | 2022-04-19 | 国立大学法人东京医科齿科大学 | 药物递送装置 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980514 |