JPH0428263B2 - - Google Patents

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JPH0428263B2
JPH0428263B2 JP1071587A JP7158789A JPH0428263B2 JP H0428263 B2 JPH0428263 B2 JP H0428263B2 JP 1071587 A JP1071587 A JP 1071587A JP 7158789 A JP7158789 A JP 7158789A JP H0428263 B2 JPH0428263 B2 JP H0428263B2
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amino
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Jii Tenpuru Junia Kyaroru
Ei Montogomerii Jon
Dei Eriotsuto Robaato
Pii Uiiraa Gurin
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SAZAN RISAACHI INST
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は新芏化合物−ゞヒドロピリド
〔−〕ピラゞン類このものは−デア
ザ−−ゞヒドロプテリゞン類ずも称され
るの補造の過皋で埗られる新芏䞭間物質及びそ
の補造方法に関する。 玡錘䜓毒spindle poisonsずしお呚知され
おいる抗有糞分裂性の化孊物質は怍物䜓から埗ら
れるがそのうちで最もよく知られおいるものはコ
ルヒチン、ポドフむロトキシン及びビンカツル
ニチニチ゜りアルカロむドvinca alkaloids
である〔L.WilsonJ.R.Bamburg、S.B.Mizel、
L.M.Grisham and K.M.Creswell、Federation
Proceedings、331581974〕。 ビンカアルカロむドのうちの二者即ちビンクリ
スチンvincristine及びビンブラスチン
vinblastineは腫瘍の治療に臚床的に珟圚䜿甚
䞭である。これらの薬物は倧分子物生成の抑制の
ごずき倚くの生物孊的䜜甚を発珟するけれどもそ
の初期䜜甚は埮小管microtubulesの䜜甚を
阻害するこずによ぀お现胞栞の有糞分裂
mitosisを阻止するにあり、その結果ずしお栞
分裂の䞭期metaphaseにおける现胞矀を集積
させる。曎に数皮のベンズむミダゟヌル−−む
ルカルバメヌト類は殺真菌剀、殺虫剀及び抗腫瘍
剀ずしお導入された〔L.C.Davise and W.
FlachJ.Cell Biol.721741977〕。これらの
諞化合物は有糞分裂を阻止するがその生物孊的掻
性は恐らく埮小管の圢成又は䜜甚を阻害するこず
に垰因するず蚀い埗る。 −デアザプテリゞン類補造操䜜の開発はモン
ゎメリむ等〔J.A.Montgomery and N.F.Wood
J.Org.Chem.297341964R.D.ElliottC.
TempleJr.and J.A.MontgomeryJ.Org.
Chem.335331968R.D.ElliottC.Temple
Jr.J.L.Frye and J.A.MontgomeryJ.Org.
Chem.3628181971and R.D.ElliottC.
TempleJr.and J.A.MontgomeryJ.Med.
Chem.175531974〕により報告されおいる。
これらの文献は諞皮の−ゞヒドロ〔
−〕−ピラゞン誘導䜓の補造及び䜜甚に぀いお
開瀺しおいる。すなわち文献J.Org.Chem.
1964は䞋蚘化合物即ち を開瀺し、文献J.Org.Chem.1968は䞋蚘化合
物即ち を開瀺し、文献J.Org.Chem.1971は䞋蚘化合
物即ち 及び を開瀺し、文献J.Med.Chem.は−デアザメト
トレキれヌトの前駆物質であるゞヒドロ−−デ
アサプテリゞンはマりスのリりケミア癜血病
L1210に察し掻性を瀺すこずを開瀺しおいる。
1976幎10月27〜29日のテネシむ州ガむシンブルク
におけるアメリカ化孊䌚American Chemical
Societyの第28回南東地方集䌚Southeast
Regional Meetingで提出された抄録は䞋蚘化
合物即ち がKB现胞培逊スクリン  cell culture
screenにおいお现胞障害性を瀺したマりスのリ
りケミアL1210に察し掻性を瀺すこずを開瀺しお
いる。 䞊文䞭に論ぜられたいかなる文献にも開瀺され
おいない或皮の−ゞヒドロピロリド−〔
−〕ピラゞン類が抗真菌及び抗ガン掻性を有
するこずが今や本発明者らによ぀お発芋された。
本発明者らによ぀お発芋された化合物は䞋蚘構造
匏を有する。 䜆し䞊匏䞭は又はの数倀をもち
R1は䜎玚アルキル基䟋えば炭玠原子数未満を
有するアルキル基䟋えばメチル、゚チル、プロピ
ル、ブチル等でありR2は氎玠、玄〜玄12の
炭玠原子数奜たしくは玄〜の炭玠原子数のア
ルキル基、玄〜15の炭玠原子数奜たしくは玄
〜玄10の炭玠原子数のアルケニル基、玄〜玄20
の炭玠原子数奜たしくは玄〜玄15の炭玠原子数
のシクロアルキル基、玄〜玄20の炭玠原子数奜
たしくは玄〜玄15の炭玠原子数のアラルキル及
びアルカリヌル基、ハロゲン基䟋えば塩玠、フツ
玠、臭玠及びペり玠䜆しがの倀をもちR2
がパラ䜍にあ぀おR3ずR4ずが共に氎玠である堎
合にはR2は塩玠ではない、ヒドロキシル基、ア
ミノ基、アルコキシ又はアリヌルオキシ基、カル
ボキシル基又は玄〜玄10の炭玠原子数奜たしく
は玄〜玄の炭玠原子数のアルキルカルボキシ
ル基、玄〜玄20の炭玠原子数奜たしくは玄〜
箄15の炭玠原子数のアルキルチオ基又はアリヌル
チオ基、スルホン酞基又は玄〜玄20の炭玠原子
数奜たしくは玄〜玄15の炭玠原子数のアルキル
−又はアリヌルスルホン酞基、玄〜玄20の炭玠
原子数奜たしくは玄〜玄15の炭玠原子数のアル
キル−又はアリヌルスルフむニル基、玄〜玄20
の炭玠原子数奜たしくは玄〜玄15の炭玠原子数
のアルキル−又はアリヌルモノ−又はゞ−アミノ
基、ヒドロカルビル基であ぀お䞊文䞭に定矩され
おいるごずきハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、
アルコキシ又はアリヌルオキシを有しそれに察し
芳銙族環が付着しおいる堎合に閉環構造䟋えばナ
フチルを圢成する該ヒドロカルビル基から成る矀
から遞ばれる䞀員でありそしおR3及びR4は共
に氎玠であるか又は䞀方が氎玠で他方が䜎玚アル
キル基である。 R3が氎玠である匏の化合物は䞋蚘の手続き
によ぀お補造される。即ち匏 の構造をも぀−アミノ−−クロロ−−ニト
ロピリゞン−−むルカルバメヌトの䜎玚アルキ
ル゚ステルを匏 の構造をも぀アルフア−アミノケトンのオキシム
の䜿甚䞋にアミノ化するこずにより匏 䜆し䞊匏䞭R1、R2、R4及びは前定矩ず同じ
であるがR2はニトロ基であ぀およいの構造を
も぀−アミノ−−ニトロ−−〔−オキ゜
−゚チルアミノ〕ピリゞン−−むルカルバメ
ヌトオキシムの䜎玚アルキル゚ステルを埗る。匏
の化合物を䟋えば酞加氎分解により加氎分解す
るず匏 䜆し䞊匏䞭R1、R2、R4及びは前定矩ず同じ
であるが、R2はニトロ基であ぀およいの察応
するケトンを䞎える。匏の化合物を接觊的氎玠
添加によ぀お匏の化合物ぞ転化させる。氎玠転
化の際に生成される䞭間生成物は次匏 䜆し䞊匏䞭R1、R2、R4及びは前定矩ず同じ
であるがR2はニトロ基であ぀およいを有する。 本発明は、R4が氎玠である匏の化合物の合
成䞭間䜓及びその補造方法を提䟛するものであ
る。即ち䞋匏 を有するアルフア−アミノアルコヌルを甚いお匏
の化合物をアミノ化するこずにより匏 を䞎え、該匏の化合物を酞化するず匏 䜆し䞊匏䞭R1、R2、R3及びは前定矩の通り
であるがR2はニトロ基であ぀およいの構造を
有するケトンを䞎える。匏の化合物を接觊的
氎玠化により匏の化合物ぞ転化させる。 −アミノ−−クロロ−−ニトロピリゞン
−−むルカルバメヌトの奜適な䜎玚アルキル゚
ステルぱチル゚ステル即ち゚チル−アミノ−
−クロロ−−ニトロピリゞン−−むルカル
バメヌトである。この化合物ぱリオツト等
〔R.D.ElliottC.TempleJr.and J.A.
MontgomeryJ.Org.Chem.3118901966〕
蚘茉の手続きに埓぀お補造される。 アルフア−アミノケトンのオキシム即ち匏の
化合物は既知方法により補造され埗る。即ち察応
するアルフアブロモアセトプノンずヘキサメチ
レンテトラミンずを反応させお反応するアンモニ
りム塩を䜜り、これを゚タノヌル−塩酞により加
氎分解しお察応するアルフア−アミノアセトプ
ノン塩酞塩を埗るこずにより該匏の化合物を補
造する〔L.M.Long and H.D.TromtmanJ.
Amer.Chem.Soc7124731949and A.B.
Sen and D.D.MukerjiJ.lndian Chem.Soc.
284011951〕。これらのアルフア−アミノケト
ンをピリゞンず゚タノヌルずの還流混合物䞭でヒ
ドロキシルアミノ塩酞塩ず瞮合させるずオキシム
誘導䜓を䞎える〔R.D.ElliottC.TempleJr.
and J.A.MontgomeryJ.Org.Chem.351676
1970〕。 匏の化合物は別法ずしおフタルむミドを察応
アルフア−ブロモ−アセトプノンでアルキル化
し、このアルフア−フタルむミド−アセトプ
ノン〔G.C.SchweikerDissertation
Abstracts214641953〕をヒドロキシルア
ミンず凊理しお埗られるオキシムからヒドランゞ
ン䜿甚によりフタロむル保護基を陀去するこずに
よ぀おも補造され埗る〔R.D.ElliottC.
TempleJr.and J.A.MontgomeryJ.Org.
Chem.3516761970〕。 匏の化合物の補造操䜜は䞋文の通りである 方法 α−アミノ−−ゞクロロアセトフ
゚ノン゚キシム α−トリクロロアセトプノン15
、67molを−ゞメチルホルムアミド
68ml䞭℃においおフタルむミドカリりム
16、86molのサスペンシペンに察し撹拌
䞋に添加した。分間の埌に埗られた溶液を宀枩
にたで枩めおから50℃に15分間加熱した。この溶
液をCHCl3103ml及びH2O341mlず順次に混
合しおから氎盞を分け远加量のCHCl3×46ml
を甚いお抜出した。CHCl3抜出物を合䜵し
NaOH57ml及びH2O57mlで掗浄しおから
真空䞭40℃で少量ずなるたで蒞発した。残留
物を冷氎225mlで垌釈し混合物を冷凍しお半
固䜓を析出させこの析出物をデカンテヌシペンに
よ぀お分別した。残留物をC2H5OH及び
C2H52Oによ぀お掗浄し也燥しプナシルフタ
ルむミドを䞎えた収量9.2。この固䜓物質
28mol及びヒドロキシルアミン塩酞塩2.9
、41molのピリゞン28mlずC2H5OH
117mlずの混合物䞭の溶液を還流䞋に1.5時間
撹拌した。溶媒を真空䞋に蒞発しお埗られた油状
のケトンオキシムを氎掗したマススペクトラ
ム、348M+。゚タノヌル332ml䞭の
オキシム溶液を70℃においお゚タノヌル25ml
äž­95ヒトラゞン2.0の溶液に察し20分間
にわたり滎䞋しお凊理した。埗られた溶液を40℃
に22時間加熱しおから冷华した反応混合物を
1NHCl30mlで凊理した。氷济䞭で時間撹拌
した埌に沈殿したフタルヒドラゞドを濟別しお
゚タノヌル氎36mlで掗浄した。濟液及
び掗液を合䜵しお真空䞋40℃に蒞発也燥し残
留物を枩氎120mlで抜出し、濟液を濃
NH4OHmlず凊理しお生成物を析出させ
た収量3.2。 方法 α−アミノ−−ニトロ−アセトプノ
ンオキシム クロロホルム300ml䞭のα−ブロモ−−
ニトロアセトプノン20、82mol及びヘ
キサメチレンテトラミン12、86molの溶
液を宀枩で24時間撹拌した。第玚塩34を
濟過によ぀お集め゚タノヌル175mlず濃塩酞
55mlずの混合物䞭で19時間撹拌するず塩酞塩
を䞎えた収量9.0。この生成物ずヒドロキシ
ルアミン塩酞塩10ずの゚タノヌル−
ピリゞン135ml䞭のサスペンシペンを還流䞋
に時間撹拌しおから真空䞭で蒞発しお也燥し、
埗られた残留物を氎にずかし50氎酞化ナトリり
ムで凊理しお生成物を沈積させた収量3.2。 方法及び方法により補造されたオキシム類
を第衚に瀺す。第衚の第欄には匏におけ
る基 の構造が瀺されおいる。既知化合物に぀いおは第
衚䞭の匕甚文献を参照しおいる。
【衚】 匏のアルフア−アミンアルコヌル䜆し
R2は氎玠でR3はCH3であるは文献〔S.P.
McManusC.A.Larson and R.A.Hearn
Synthetic Commun1771973〕蚘茉の操
䜜に埓぀お補造された。生成物は実隓匏
C9H13NO151M+を有し融点75〜77
℃、䞀般的収率は52であ぀た。 酞受容䜓ずしおのトリ゚チルアミンを含有する
゚タノヌル䞭でチツ玠䞋に匏の化合物を還流さ
せお匏の化合物によ぀おアミノ化するず匏の
化合物を䞎える。この操䜜の䞀䟋は䞋文の通りで
ある。 䟋 参考䟋 ゚チル−アミノ−−ニトロ−−〔−オ
キ゜−−プニル゚チルアミノ〕−ピリゞ
ン−−むルカルバメヌトオキシムR1
C2H5R2R4 ゚チル−アミノ−−クロロ−−ニトロピ
リゞン−−むルカルバメヌト14.0、53.8
mol、アルフア−アミノアセトプノンオキシ
ム8.07、53.8mol及びトリ゚チルアミン
5.43、53.8molの゚チルアルコヌル300
ml䞭の溶液をN2䞋に時間撹拌しながら還流
させた。冷华反応混合物から沈積した固䜓を濟過
しお集めP2O5䞊で真空䞋に也燥した10.4。こ
のものの性質を第衚に瀺す。 アルフア−アミノアセトプノンオキシムの代
りに眮換アルフア−アミノアセトプノンオキシ
ム類を甚いお同様に諞化合物を補造した。これら
の化合物の性質を第衚に瀺す。第衚の第欄
には出発物質アルフア−アミノアセトプノンオ
キシム䞭及び最終物質䞭の基 の構造が瀺されおおり、最終化合物に぀いおその
匏は第衚に瀺されおいる。
【衚】 匏の化合物を60℃においお1N塩酞ずゞオキ
サンずの混合物で凊理しおオキシム官胜基
を加氎分解するず匏の化合物を䞎える。この操
䜜の䞀䟋を䞋文に瀺す。 䟋 参考䟋 ゚チル−アミノ−−ニトロ−−〔−オ
キ゜−−プニル゚チルアミノ〕ピリゞン
−−むルカルバメヌトゞオキサネヌト
R1C2H5R2R4 ゚チル−アミノ−−ニトロ−−〔−オ
キ゜−−プニル゚チルアミノ〕ピリゞン−
−むルカルバメヌトオキシム4.72、
12.6mmolの1N HCl−ゞオキサンの混
合物170ml䞭の溶液を60℃に時間加熱撹拌
した。冷华溶液から沈積させた黄色固䜓を濟過し
お集めH2O−ゞオキサンの混合物
から再結した収量3.13。かようにしお埗られ
た化合物の性質を第衚に瀺す。第衚第欄に
は出発物質ずしおのオキシム及び最終物質におけ
る基 の構造が瀺され、オキシムの化孊匏は第衚に、
最終物質の化孊匏は第衚に瀺される。
【衚】 酞受容䜓ずしおトリ゚チルアミンを含有する゚
タノヌル䞭で匏の化合物を還流させながら匏
の化合物によ぀おアミノ化するず匏の化合物
を䞎える。該匏の化合物を酞化すれば匏の
ケトンを埗る。この操䜜の䞀䟋は䞋文の通りであ
る。 䟋 3A ゚チル−アミノ−−〔−−ヒドロキシ
−−プニル゚チル−−メチルアミノ〕
−−ニトロピリゞン−−むルカルバメヌト
R1C2H5R2R3CH3 ゚タノヌル75ml䞭の゚チル−アミノ−
−クロロ−−ニトロピリゞン−−むルカルバ
メヌト3.40、13.1mol、−メチルアミ
ノ−−プニル−゚タノヌル2.17、14.4
mol及びトリ゚チルアミン1.32、13.1
molを也燥管による保護䞋に時間還流させお
から真空䞭で蒞発也燥した。残留物を1N HClず
時間撹拌しおから1N NaOHで䞭和PHし
た。濟過しお生成物を集めた粟補せずにこれを
次工皋に甚いる収量4.81融点108〜110℃。
匏C17H21N5O5375M+。 䟋 3B参考䟋 ゚チル−アミノ−−〔−メチル−−
−オキ゜−−プニル゚チルアミノ〕−
−ニトロピリゞン−−むルカルバメヌト
R1C2H5R2R3CH3 也燥管による保護の䞋にCH2Cl2131ml䞭の
ピリゞン8.70、110molの溶液に察し酞
化クロム5.52、55.2molを撹拌䞋に
加えた。15分埌にCH2Cl235ml䞭の゚チル−
アミノ−−〔−−ヒドロキシ−−プ
ニル゚チル−−メチルアミノ〕−−ニトロ
ピリゞン−−むルカルバメヌト3.45、9.20
molの溶液を加えた。曎に20分間撹拌の埌に
デカンテヌシペンによ぀お残留物を分け
C2H52O242mlで掗浄した。デカンテヌシペ
ン液ず掗液ずを合䜵し蒞発しお也燥した。残留物
をC2H52O1700mlに溶かしこの溶液を
NaHCO3氎溶液200ml、H2O200ml及び飜
和NaCl溶液200mlで掗浄した。C2H52O溶
液を少量ずなるたで濃瞮しおから氷济䞭で冷华す
るず目的生成物を䞎えた収量1.99融点
139〜140℃分析C17H19N5O5ずしおの蚈算
倀、54.69、5.13、18.76実隓倀、
54.88、5.49、18.50 匏又は匏の化合物を倧気圧䞋宀枩の䞋に
又は氎济を甚いる間接加枩䟋えば60℃以䞋の
䞋に倍量のラネヌニツケルを甚いお倧量即ち
に぀き以䞊の゚タノヌル䞭で接觊的に
氎玠添加するず匏の䞭間化合物を䞎え、これを
その堎所で脱氎し環化するず匏の化合物を埗
る。この反応を䞋蚘の䟋に瀺す。匏の化合物
は又ラネヌニツケル存圚䞋に匏の化合物を氎玠
添加するこずにより盎接補造され埗るがこれは䟋
に瀺される。 䟋 参考䟋 ゚チル−アミノ−−ゞヒドロ−−フ
゚ニル−ピリド−ピラゞン−−む
ルカルバメヌトR1C2H5R2R3
R4 䟋で埗られた゚チル−アミノ−−ニトロ
−−〔−オキ゜プニル−−゚チルアミ
ノ〕ピリゞン−−むルカルバメヌトゞオキサネ
ヌト103.10、7.25molの゚チル
アルコヌル4L䞭の溶液をラネヌニツケル
、䜆し゚チルアルコヌルで掗浄した埌の湿
時秀量の存圚䞋に倧気圧䞭で氎济を甚いる間接
加枩の䞋に氎玠添加した。時間埌に觊媒を濟別
し濟液を真空䞋に濃瞮40℃しお16の容
積ずした。冷凍混合物から沈積した固䜓を濟過に
よ぀お集めP2O5䞊で真空也燥した収量1.82。
濟液から回目の収埗物が埗られた収量0.17
。党収量は1.99。このものの性質を第衚に
瀺す。 䟋 参考䟋 ゚チル−アミノ−−ニトロ−−〔−
〔4′−トリフルオロメチル−プニル〕−−
オキ゜゚チル−アミノ〕ピリゞン−−カル
バメヌトオキシムの氎玠添加 ラネヌニツケル1.5、䜆しH2O及び゚タノ
ヌルで順次に掗぀た埌の湿最物を含有する゚タ
ノヌル1000ml䞭のオキシム0.5の溶液
を宀枩で倧気圧䞋に時間氎玠添加した。觊媒を
窒玠䞋にセラむトCeliteを通す濟過によ぀お
陀き、濟液を真空䞭で20容ずなるたで濃瞮し
お゚チル−アミノ−−ゞヒドロ−−
〔4′−トリフルオロメチルプニル〕ピリド
〔−〕ピラゞン−−むルカルバメヌト
を析出させた。この生成物を濟過によ぀お集め゚
ヌテルで掗い、゚タノヌル35mlず1N HCl
15mlずの混液䞭に加枩しお溶かした。セラむ
トを通しお濟過した埌に濟液を1NNaOHで䞭和
し真空濃瞮しお生成物を沈積させた収量0.20
47。このものは薄局クロマトグラフむにより
察応ケトンの氎添にもずづいお補造されたものず
同䞀であるこずが刀぀た。 第衚に瀺される諞化合物は䟋及び䟋の操
䜜により補造された。該諞化合物の性質を第衚
に瀺す。第衚第欄に出発物質及び最終生成物
における基 の構造を瀺す。出発物質の化孊匏は第又は第
衚に、最終物質の化孊匏は第衚に瀺される。
【衚】 本発明の䞭間䜓の䜿甚による化合物−ゞ
ヒドロピリド〔−〕ピラゞン類は第衚
に瀺される通りリンパ性癜血病L1210培逊现胞矀
の増殖に察する匷力な阻止剀である。24時間内の
现胞増殖の50阻止を達成する濃床はビヒクリス
チン、ビンブラスチン及びコルヒチンに぀いお芳
察された濃床ず同様である。又共詊培逊基ぞのむ
ノシン、チミゞン、グリシン、シトロボルム因子
ホリニン酞を倫々単独に又は組合せお添加し
たり、高濃床のアミノ酞及びビタミンを添加した
りしおも該阻止に打ち克぀こずはない。 现胞に察する现胞毒性以倖に−ゞヒドロ
−ピリド〔−〕ピラゞン類はマりス腹腔
内に移怍されたリンパ球性癜血病P388现胞矀
106に察しお掻性を瀺した。マりスにおけるビ
ンクリスチンに抵抗性であるP388现胞矀に察し
゚チル−アミノ−−ゞヒドロ−−プ
ニルピリド〔−〕ピラゞン−−むルカ
ルバメヌトも又掻性である。 −ゞヒドロピリド〔−〕ピラゞ
ン類は24時間における栞现胞数増加を阻止する濃
床においおも培逊L1210现胞矀によるDNA、
RNA及び蛋癜質の合成に察し時間の曝露時間
にわたりほずんど圱響しない。この成瞟ず䞊述の
諞結果ずは−ゞヒドロピリド〔−
〕ピラゞン類の现胞分裂に察する圱響の枬定ぞ
みちびいた。L1210培逊现胞矀を−ゞヒド
ロピリド〔−〕ピラゞン類に察しお曝露
するず有糞分裂係数mitotic indexM1〔第
衚〕により枬定される通り现胞分裂を阻止す
る。これは栞分裂䞭期の现胞矀を圢成する现胞矀
のフラクシペンである。それに続く諞実隓は䞊蚘
の薬物がプラスチツク衚面䞊に生育したヒトの類
衚皮ガン腫号现胞矀、P388现胞矀、結腞腫26
号现胞矀及び結腞腫38号の现胞矀の栞分裂䞭期に
おける集合を起すこずを瀺し、又P388现胞矀は
懞濁培逊においお生育した堎合にビンクリスチン
に察し抵抗性であるこずを瀺した。曎に行われた
諞実隓は−デアザ−−ゞヒドロプテリゞ
ン類がヒト及び怍物の病原菌に察し抗菌䜜甚を有
するこずを瀺した。䟋えば−アミノ−−
ゞヒドロ−−プニルピリド〔−〕−
ピラゞン−むルカルバメヌトはサツカロミセス
セレビゞ゚Saccharomyces cerevisiae、アス
ペルギルスニゲルAspergillus niger、ペニシ
リりムむタリクムPenicillium italicum及び
ボトリチスシネレBotrytis cinereaeに察掻
性である。 第衚においお本発明の利甚に基づく−デア
ザ−−ゞヒドロプテリゞン類及び先行技術
による皮化合物に぀いおの生物孊的デヌタが瀺
される。第衚第欄は該衚の䞊方郚に瀺された
䟛詊物−デアザ−−ゞヒドロプテリンゞ
ンの化孊匏䞭の基 の構造を瀺す。
【衚】
【衚】 第衚のデヌタは−デアザ−−ゞヒド
ロプテリゞン類が研究甚䟛詊物の癜血病に察し掻
性を呈するこずを蚌明するものである。 本発明の利甚に基づく諞化合物は有機及び無機
の酞ず補薬孊䞊蚱容され埗る塩を圢成する。塩圢
成に奜適な酞の䟋は塩酞、硫酞、リン酞、酢酞、
ク゚ン酞、修酞、マロン酞、サリチル酞、リンゎ
酞、フマル酞、コハク酞、アスコルビン酞、マレ
むン酞、メタンスルホン酞及び類䌌物である。遊
離塩基圢の該化合物を圓量の所望の酞ず垞法によ
り接觊させおこれらの塩を補造する。塩を塩基ず
凊理すれば遊離塩基が再生される。䟋えば塩基の
垌薄氎溶液を甚いる。氎酞化ナトリりム、炭酞カ
リりム、アンモニア及び重炭酞ナトリりムの垌氎
溶液がこの目的に適する。遊離塩基圢の化合物は
それらの塩の圢の化合物ずは或る物理的性質䟋え
ば極性溶媒に察する溶解性の点で幟分盞違するけ
れども本発明の諞目的からは塩はそれらの個々の
遊離塩基圢の化合物ず均等である。 本発明は又哺乳動物のガンからの回埩に有甚で
ある−デアザ−−ゞヒドロプテリゞン類
又は補薬孊䞊受容可胜なそれらの塩を含有する治
療孊的組成物にも関連する。 該治療孊的組成物の掻性成分である䞊蚘の新芏
化合物は䜓重Kg圓り日量玄〜玄200mgの量
で投䞎されたずきマりス移怍腫瘍の成長を阻止す
る。最適成瞟を達成する奜適投䞎量は䜓重Kg圓
り日量玄〜玄50mgであろう。埓぀お䜓重玄70
Kgの患者に察する該掻性化合物の24時間䞭の党投
䞎量は玄350mg〜玄3.5である。この投䞎量は最
適治療応答が埗られるように調節され埗る。䟋え
ば日圓りの投䞎量を或る数に分割し埗るし治療
状況に応じお比䟋的に枛少し埗る。この掻性化合
物を慣甚法䟋えば経口、血管内、筋肉内もしくは
皮䞋投䞎により投䞎し埗るこずは実甚面から決定
的に有利である。 䟋えばこの掻性化合物を䞍掻性垌釈剀を甚い
お、又は同化性可食性担䜓を甚いお経口投䞎し埗
るし、或はこれを硬質又は軟質れラチン殻カプセ
ル䞭に包み埗るし、もしくは錠剀に圧瞮しおもよ
く、又は食物ず共に盎接摂取させおもよい。治療
甚経口投䞎のためにこの掻性化合物を付圢剀に混
じ摂取可胜なタブレツト、口内錠、トロヌチ、カ
プセル、゚リキシル、サスペンシペン、シロツ
プ、り゚フア及び類䌌物の圢で䜿甚し埗る。これ
らの組成物及び補剀は少くずも0.1の掻性化合
物を含有すべきである。該組成物及び補剀䞭のこ
の含有率は単䜍䜓䞭玄〜玄60重量の範囲内で
䟿宜に倉化し埗るこずはもちろんである。治療孊
的に有甚な組成物䞭の掻性化合物含有量は適切な
投䞎が達成されるべき量である。奜適組成物及び
補剀は経口投䞎の䞀単䜍䜓が玄〜玄200mgの掻
性化合物を含むように補造される。 䞊蚘のタブレツト、トロヌチ、ピル、カプセル
及び類䌌物は䞋蚘のものを含有しおもよい結合
剀䟋えばトラガントガム、アカシア、トりモロコ
シ殿粉又はれラチン付圢剀䟋えばリン酞二カル
シりム厩壊剀䟋えばトりモロコシ殿粉、バレむ
シペ殿粉、アルギン酞及び類䌌物最滑剀䟋えば
マグネシりムステアレヌト甘味剀䟋えばシナク
ロヌス、ラクトヌス又はサツカリン付銙料䟋え
ばペパヌミント、冬緑油又はチ゚リむ銙。投䞎単
䜍圢がカプセルであるならばそれは䞊蚘の諞成分
以倖に液状担䜓を含んでもよい。被芆物ずしお、
又は投䞎単䜍の物理的圢状の修正のため、諞皮の
材料を甚いおもよい。䟋えばタブレツト、ピル又
はカプセルをシ゚ラツク、砂糖又はそれら䞡者で
被芆し埗る。シロツプ又ぱリキシルは掻性化合
物以倖に甘味剀ずしおシナクロヌス、保存料ずし
おメチル及びプロピルパラベン、着色料及び付銙
料䟋えばチ゚リむ或はオレンゞ銙を含有し埗る。
投䞎単䜍の補造に際しお䜿甚される諞材料は補薬
孊的に玔粋であ぀お䜿甚量においお実質䞊無害で
あるべきこずはもちろんである。曎に本発明の掻
性化合物は支持−攟出可胜な補造及び配合物䞭に
含有され埗る。 この掻性化合物を又非経口的に又は腹腔内に投
䞎し埗る。遊離塩基又は補薬孊䞊蚱容され埗る塩
ずしおの掻性化合物の溶液を氎䞭で、奜適には界
面掻性剀䟋えばヒドロキシプロピルセルロヌスず
混合しお補造するこずができる。又グリセロヌ
ル、液状ポリ゚チレングリコヌル、及びそれらの
混合物ならびに油類の䞭で分散物を補造し埗る。
通垞の貯蔵ず䜿甚ずの条件の䞋でこれらの補品に
保存料を含有させお埮生物の生育を防止する。 泚射䜿甚に適する補薬孊的圢䜓は滅菌氎溶液又
は分散物及び滅菌粉末であ぀お該粉末は泚射甚溶
液又は分散物を臚機に補造するためのものであ
る。いずれの堎合においおもこれらは滅菌されね
ばならずそしお容易に泚射可胜であるように流䜓
であらねばならない。これは補造及び貯蔵の条件
䞋に安定で现菌及びカビの劂き埮生物の汚染から
守られねばならない。担䜓は溶媒又は分散媒であ
り埗お䟋えば氎、゚タノヌル、ポリオヌル䟋え
ばグリセロヌル、プロピレングリコヌル、液状ポ
リ゚チレングリコヌル及び類䌌物、それらの奜
適混合物及び怍物油を包含する。適正な流動性を
保持すべきでそれには䟋えばレシチンのような被
芆物を䜿甚し、分散物の堎合には所芁の粒埄保持
により及び界面掻性剀の䜿甚による。埮生物䜜甚
防止の達成には諞皮の抗菌及び抗カビ剀䟋えばパ
ラベン、クロロブタノヌル、プノヌル、゜ルビ
ン酞、チメロサル及び類䌌物を䜿甚する。倚くの
堎合に等匵剀䟋えば砂糖又は塩化ナトリりムを含
有させるこずが奜たしい。泚射甚組成物の吞収を
遅らせるには組成物䞭に吞収遅延剀䟋えばアルミ
ニりムモノステアレヌト及びれラチンを䜿甚す
る。 滅菌泚射甚組成物の補造は所望量の滅菌掻性化
合物を、必芁ならば既述の諞皮成分ず共に添加
し、次いで濟過により滅菌する。䞀般的には塩基
性分散媒ず既述の諞材料の必芁分ずを含む滅菌担
䜓䞭に滅菌掻性性分を添加するこずによ぀お分散
物を補造する。滅菌泚射甚溶液の補造のための滅
菌粉末の堎合の奜適補法は真空也燥及び凍結也燥
技術であ぀お䞊述の滅菌濟過溶液から掻性成分プ
ラス所望远加成分の粉末を補造させ埗る。 本明现曞䞭の甚語“補薬孊䞊蚱容され埗る担
䜓”はすべおの溶媒、分散媒、被芆物、抗菌剀カ
ビ剀、等匵剀及び吞収遅延剀ならびに類䌌物を包
含する。補薬孊的掻性物質のためのこれらの媒䜓
及び諞剀の䜿甚は圓業呚知である。本発明の掻性
成分ず共存䞍胜の垞甚媒䜓及び諞剀を陀き、これ
らを治療溶組成物䞭に䜿甚するよう䌁図される。
この組成物ぞ補助的掻性成分を添加するこずもで
きる。 投䞎の容易化ず投䞎量の均䞀のために投䞎単䜍
圢の非経口甚組成物を凊方するこずは特に有利で
ある。本明现曞における投䞎単䜍圢は治療察象の
哺乳類に䞎えられる䞀回投䞎分ずしお適圓な単䜍
圢であ぀お物理的に分離された単䜍圢を意味す
る。即ち各単䜍は所芁の補薬孊的担䜓ずの組合せ
においお所望の治療効果を奏するように予め蚈算
された量の掻性物質を含有するものである。䞊蚘
の新芏の投䞎単䜍圢のための詳现は(a)掻性物質の
独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、
及び(b)健康を損ずる病状をも぀生䜓に察する治病
甚の掻性物質に関する圓業に固有の制玄、に盎接
䟝存するこずは本明现曞においお詳述された通り
である。 䟿利で有効な投䞎のためには掻性䞻成分の有効
量を既述の投䞎単䜍圢の適切な補薬孊的蚱容可胜
担䜓ず共に調合する。䞀個の投䞎単䜍圢は䟋えば
箄0.1〜玄400mg奜適には玄〜玄30mgの量の掻性
䞻成分を含有し埗る。比率に぀いお衚わせば担䜓
ml䞭の掻性化合物は䞀般に玄0.1〜玄400mgの量
で存圚する。補助的掻性成分を含有する組成物の
堎合には該補助的掻性成分の垞甚投䞎量ず投䞎方
法ずを参酌しお掻性䞻成分の投䞎量が決定され
る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔䜆し䞊匏䞭は、又はの数倀をもち
    R1は䜎玚アルキル基R2は氎玠、炭玠原子数玄
    〜玄12のアルキル基、炭玠原子数玄〜玄15の
    アルケニル基、炭玠原子数玄〜玄20のシクロア
    ルキル基、炭玠原子数玄〜玄20のアラルキル又
    はアルカリヌル基、ハロゲン基䜆しがの数
    倀をもちR2がパラ䜍にあ぀おR4が氎玠である堎
    合にはR2は塩玠ではないヒドロキシル、アミ
    ノ、チオヌル、ニトロ、アルコキシ、アリヌルオ
    キシ、カルボキシル、炭玠原子数玄〜玄10のア
    ルキルカルボキシル基、炭玠原子数玄〜玄20の
    アルキルチオ及びアリヌルチオ基、スルホニル、
    炭玠原子数玄〜玄20のアルキルスルホニル及び
    アリヌルスルホニル基、炭玠原子数玄〜玄20の
    アルキルスルフむニル及びアリヌルスルフむニル
    基、炭玠原子数玄〜玄20のアルキルアミノ及び
    アリヌルアミノ基又はヒドロカルビル基であ぀
    おハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ
    又はアリヌルオキシをもちそれに察し芳銙族環が
    付着しおいる堎合に閉環構造をずる該ヒドロカル
    ビル基から成る矀から遞ばれる䞀員であり、そし
    おR3は氎玠であるか又は䜎玚アルキル基である〕
    を有する化合物。  R1が゚チルであり、R2が氎玠であ぀おR3が
    メチルである特蚱請求の範囲第項に蚘茉の化合
    物。  −アミノ−−クロロ−−ニトロピリゞ
    ン−−むルカルバメヌトの䜎玚アルキル゚ステ
    ルを䞋匏 のアルフアヌアミノアルコヌルの䜿甚によりアミ
    ノ化するこずを特城ずする䞋匏 〔䜆し䞊匏䞭は、又はの数倀をもち
    R1は䜎玚アルキル基R2は氎玠、炭玠原子数玄
    〜玄12のアルキル基、炭玠原子数玄〜玄15の
    アルケニル基、炭玠原子数玄〜玄20のシクロア
    ルキル基、炭玠原子数玄〜玄20のアラルキル又
    はアルカリヌル基、ハロゲン基䜆しがの数
    倀をもちR2がパラ䜍にあ぀おR3が氎玠である堎
    合にはR2は塩玠ではないヒドロキシル、アミ
    ノ、チオヌル、ニトロ、アルコキシ、アリヌルオ
    キシ、カルボキシル、炭玠原子数玄〜玄10のア
    ルキルカルボキシル基、炭玠原子数玄〜玄20の
    アルキルチオ及びアリヌルチオ基、スルホニル、
    炭玠原子数玄〜玄20のアルキルスルホニル及び
    アリヌルスルホニル基、炭玠原子数玄〜玄20の
    アルキルスルフむニル及びアリヌルスルフむニル
    基、炭玠原子数玄〜玄20のアルキルアミノ及び
    アリヌルアミノ基又はヒドロカルビル基であ぀
    おハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ
    又はアリヌルオキシをもちそれに察し芳銙族環が
    付着しおいる堎合に閉環構造をずる該ヒドロカル
    ビル基から成る矀から遞ばれる䞀員であり、そし
    おR3は氎玠であるか又は䜎玚アルキル基である〕
    を有する化合物の補造方法。
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