JPH04283207A - ベシクル及び重合体ベシクル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なベシクル及び重
合体ベシクルに関し、更に詳しくは安定で種々の粒径を
有することが可能であり、かつ有効成分を含有すること
ができ、工業的に製造することの容易な新規なベシクル
及び重合体ベシクルに関する。 【０００２】 【従来の技術および発明が解決しようとする課題】細胞
は生命体の最小単位であり細胞膜により覆われている。 この細胞膜は、細胞の仕切と区画形成、細胞運動、物質
輸送、情報伝達等の様々な機能を有しており、生命活動
の源となっている。 【０００３】そこで、高分子化学の分野において、細胞
膜の持つこれらの機能を有する人工高分子膜を調製し、
工学、医学、薬学等の幅広い分野へ応用を図ろうとする
研究が近年盛んに行われている。例えば、細胞膜はリン
脂質からなり、このリン脂質分子の持つ物理的性質、即
ち疎水基と親水基とを持つ両親媒性化合物に特有の自ら
集合し組織化する性質によって、秩序よく配向して二分
子膜構造を形成していることが明らかになったため、こ
の細胞膜と同じ様な二分子膜からなるベシクル（小胞体
）を天然リン脂質で調製し、生体膜のモデルとして、ま
たは一種のマイクロカプセルとしての応用を図る研究が
なされている。 【０００４】一方、近年、天然に存在するリン脂質以外
にも、自己組織性を有し二分子膜構造を形成しうる両親
媒性化合物が種々合成され、このような合成化合物を用
いてベシクルが調製できるようになった。更に、ベシク
ルの二分子膜構造を高分子化して膜の安定化を図った重
合体ベシクルの研究も盛んになってきており、モノマー
として使用される化合物として、疎水基または親水基に
重合性基を持つ化合物、例えばレーゲン（Ｒｅｇｅｎ）
らにより下記式（４）で示される化合物が合成されてい
る［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０５
，２９７５　（１９８３）］。 【０００５】 【化３】 【０００６】このようにして得られるベシクル（小胞体
）は、工学、医学等への応用が期待されており、ベシク
ルに用いる材としてのモノマーを考えた場合、そのモノ
マーの持っている化学的性質以外に界面活性能、自己組
織性等の物理的性質を有し、かつ将来の医薬や医用高分
子等への応用を考えた場合、生体との適合性の良い物質
が望まれている。 【０００７】リン脂質は、まさにこれら界面活性、自己
組織性、生体親和性、安全性等の望ましい機能を有して
おり、リン脂質に重合性基を導入した化合物は非常に注
目されている。しかしながら、疎水基または親水基に重
合性基を持ったリン酸エステルやリン脂質類似体の合成
は、複雑な反応ステップを要し工業的に応用するのは非
常に困難なことが多く、従って、疎水基または親水基に
重合性基を持ったリン酸エステルやリン脂質類似体を膜
構成成分とするベシクルを工業的に生産することは非常
に困難であった。 【０００８】従って、工業的に生産することが容易であ
り、工学、医学等の分野において各種機能性材料やマイ
クロカプセル等の幅広い応用の可能なベシクルの開発が
望まれていた。 【０００９】 【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意検討を行った結果、後記一般式（１）で
表わされるリン酸エステルがリン脂質と類似した構造で
重合性基を持ち、優れた界面活性能、自己組織性及び重
合性を有し、しかも安価で容易に入手可能な原料から簡
単な操作で高純度かつ高収率で合成が可能であり、この
リン酸エステルを用いれば極めて容易に上記課題を満足
し得るベシクルが得られることを見出し、本発明を完成
した。 【００１０】すなわち、本発明は次の一般式（１）【化
４】 【００１１】〔式中、Ｒ１　は水素原子または炭素数１
〜４のアルキル基を示し、Ｒ２　は炭素数１〜６のアル
キレン基を示し、Ｒ３　およびＲ４　は同一または異な
って各々炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ５　は炭
素数２〜３のアルキレン基を示し、Ｒ６　はハロゲン原
子で置換されていてもよい炭素数８〜３６の直鎖もしく
は分岐鎖のアルキル基もしくはアルケニル基、炭素数３
〜１５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で置換された
フェニル基、または次の一般式（２）もしくは一般式（
３）【００１２】 【化５】 【００１３】（ここでＲ９　およびＲ１０は各々同一ま
たは異なって水素原子、飽和もしくは不飽和の炭素数５
〜３６の直鎖もしくは分岐鎖のアシル基、または炭素数
５〜３６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基もしくはア
ルケニル基を示す。但し、Ｒ９　とＲ１０の両方が水素
原子であることはない）で表わされる基を示し、ＡはＮ
Ｈまたは酸素原子を示し、ｎは０〜３０の数を示す〕で
表わされるリン酸エステルを、膜構成成分として含有す
るベシクルを提供するものである。 【００１４】更に、本発明は前記一般式（１）で表わさ
れるリン酸エステルを構成モノマーとするポリマーを、
膜構成成分として含有する重合体ベシクルを提供するも
のである。 【００１５】本発明の一般式（１）で示されるリン酸エ
ステルにおいて、Ｒ１　、Ｒ３　およびＲ４　で示され
る炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルが挙げられる。 【００１６】Ｒ２　で示される炭素数１〜６のアルキレ
ン基としてはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基
、ヘキサメチレン基等が挙げられ、Ｒ５　で示される炭
素数２〜３のアルキレン基としてはこれらのうちの炭素
数が２〜３のものが挙げられる。 【００１７】Ｒ６　で示されるハロゲン原子で置換され
ていてもよい炭素数８〜３６の直鎖または分岐鎖のアル
キル基またはアルケニル基としては、オクチル、デシル
、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシ
ル、エイコシル、ドコシル、テトラコシル、ヘキサコシ
ル、オクタコシル、トリアコンチル、ドトリアコンチル
、テトラトリアコンチル、ヘキサトリアコンチル、２−
エチルヘキシル、２−ブチルオクチル、２−ヘキシルデ
シル、２−オクチルドデシル、２−デシルテトラデシル
、２−ドデシルヘキサデシル、２−テトラデシルオクタ
デシル、２−ヘキサデシルエイコシル、モノメチル分岐
イソステアリル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、
テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、エ
イコセニル、ドコセニル、テトラコセニル、ヘキサコセ
ニル、オクタコセニル、トリアコンテニル、ドトリアコ
ンテニル、テトラトリアコンテニル、ヘキサトリアコン
テニル、トリデカフルオロオクチル、ヘプタデカフルオ
ロデシル、ヘンエイコサフルオロドデシル、ペンタコサ
フルオロテトラデシル、ノナコサフルオロヘキサデシル
、トリトリアコンタフルオロオクタデシル、２−ペンタ
フルオロエチルペンタフルオロヘキシル、２−トリデカ
フルオロヘキシルトリデカフルオロデシル、２−ヘプタ
デカフルオロオクチルヘプタデカフルオロドデシル、２
−ヘンエイコサフルオロデシルヘンエイコサフルオロテ
トラデシル、２−ペンタコサフルオロドデシルペンタコ
サフルオロヘキサデシル、２−ノナコサフルオロテトラ
デシルノナコサフルオロオクタデシル基等が挙げられ、
炭素数３〜１５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換
されたフェニル基としては、プロピルフェニル、ブチル
フェニル、ヘキシルフェニル、オクチルフェニル、ノニ
ルフェニル、デシルフェニル、ドデシルフェニル基等が
挙げられる。 【００１８】また、Ｒ９　及びＲ１０で示される炭素数
５〜３６の飽和もしくは不飽和の直鎖または分岐鎖のア
シル基、および炭素数５〜３６の直鎖もしくは分岐鎖の
アルキル基もしくはアルケニル基としては、バレリル、
ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイ
ル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカ
ノイル、エイコサノイル、ドコサノイル、テトラコサノ
イル、ヘキサコサノイル、オクタコサノイル、トリアコ
ンタノイル、ドトリアコンタノイル、テトラトリアコン
タノイル、ヘキサトリアコンタノイル、ドデセノイル、
テトラデセノイル、ヘキサデセノイル、オレオイル、エ
イコセノイル、ドコセノイル、テトラコセノイル、ヘキ
サコセノイル、オクタコセノイル、トリアコンテノイル
、ドトリアコンテノイル、テトラトリアコンテノイル、
ヘキサジエノイル、オクタデカジエノイル、エイコサジ
エノイル、ドコサジエノイル、テトラコサジエノイル、
ヘキサコサジエノイル、オクタコサジエノイル、トリア
コンタジエノイル、ドトリアコンタジエノイル、テトラ
トリアコンタジエノイル、ヘキサトリアコンタジエノイ
ル、ヘキサデカトリエノイル、オクタデカトリエノイル
、エイコサトリエノイル、ドコサトリエノイル、ヘキサ
デカテトラエノイル、オクタデカテトラエノイル、エイ
コサテトラエノイル、ドコサテトラエノイル、エイコサ
ペンタエノイル、ドコサペンタエノイル、テトラコサヘ
キサエノイル、オクタデカノイル、ペンチル、ヘキシル
、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサ
デシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシル、テトラ
コシル、ヘキサコシル、オクタコシル、トリアコンチル
、ドトリアコンチル、テトラトリアコンチル、ヘキサト
リアコンチル、２−エチルヘキシル、２−ブチルオクチ
ル、２−ヘキシルデシル、２−オクチルドデシル、２−
デシルテトラデシル、２−ドデシルヘキサデシル、２−
テトラデシルオクタデシル、２−ヘキサデシルエイコシ
ル、モノメチル分岐イソステアリル、オクテニル、デセ
ニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、
オクタデセニル、エイコセニル、ドコセニル、テトラコ
セニル、ヘキサコセニル、オクタコセニル、トリアコン
テニル、ドトリアコンテニル、テトラトリアコンテニル
、ヘキサトリアコンテニル基等が挙げられる。 【００１９】このようなリン酸エステル（１）を製造す
る方法は特に限定されるものではなく、いずれの方法に
よっても製造することができるが、例えば、特開昭６２
−２４９９９４　号に開示された、次の反応式（Ａ）ま
たは反応式（Ｂ）に示した反応式に従って、アミン化合
物（５）にリン酸エステル（６）または（７）を反応さ
せることにより得ることができる。 【００２０】 【化６】 【００２１】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｍはア
ルカリ金属を示す。またＲ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４
　、Ｒ５　、Ｒ６　、Ａ及びｎは前記した意味を有する
〕【００２２】 【化７】 【００２３】〔式中、Ｍ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ
４　、Ｒ５　、Ｒ６　、Ａ及びｎは前記した意味を有す
る〕【００２４】また、本発明のベシクルは膜構成成分
として、一般式（１）で表わされるリン酸エステルの他
に、界面活性剤、不飽和型モノマー、膜安定化剤または
酸化防止剤等の化合物を含むことができる。 【００２５】これらの成分のうち界面活性剤としては、
アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオ
ン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれをも用いる
ことができ、またその界面活性剤自体が重合性を有して
も有さなくてもよく、更にそれ自体が単独でベシクル形
成能を有しても有さなくてもよい。 【００２６】かかるアニオン性界面活性剤としては、ア
ルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫
酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、飽和長鎖脂肪酸
塩、不飽和長鎖脂肪酸塩、多不飽和長鎖脂肪酸塩、モノ
アルキルリン酸塩、ジアルキルリン酸塩、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテルリン酸塩やホスファチジルグル
コース、ホスファチジルマンノース、ホスファチジルポ
リエチレングリコール、ホスファチジルグリセリン、ホ
スファチジルポリグリセリン、ホスファチジルソルビト
ール、ジホスファチジルポリエチレングリコール等のリ
ン脂質誘導体等が挙げられる。 【００２７】カチオン性界面活性剤としては、例えば、
ジアルキルアンモニウム塩やトリアルキルアンモニウム
塩、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。 【００２８】非イオン性界面活性剤としては、例えば、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンアルキルフェニルエーテル、グリセリンアルキルエ
ーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビトール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸
エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンアルキルアミン、長鎖アルコールや
アルキルグリコシド、ポリアルキルグリコシド、ショ糖
脂肪酸エステル等の糖系界面活性剤等が挙げられる。 【００２９】両性界面活性剤としては、例えば、アルキ
ルベタイン、ホスホベタイン、スルホベタイン、天然及
び合成のホスファチジルコリンやホスファチジルエタノ
ールアミン等のリン脂質やその類似体等が挙げられる。 【００３０】また、本発明おいて使用することのできる
不飽和型モノマーとしては、油溶性エチレン性不飽和型
モノマー、親水性不飽和型モノマー、架橋性不飽和型モ
ノマーなどを用いることができる。 【００３１】かかる油溶性エチレン性不飽和型モノマー
として例えば、スチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−ク
ロロスチレン等のスチレン系モノマー、アクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル
、アクリル酸ドデシル、ジメチルアミノエチルアクリレ
ート、ジエチルアミノアクリレート等のアクリル酸エス
テル系モノマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エ
チル、メタクリル酸ドデシル、ジメチルアミノエチルメ
タクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート等
のメタクリル酸エステル系モノマー、メチルビニルエー
テル、エチルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテ
ル、酢酸ビニル、酪酸ビニル等のビニルエステル系モノ
マー、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリル
アミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタ
クリルアミド等のＮ−アルキル置換（メタ）アクリルア
ミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のニト
リル系のモノマーが挙げられる。 【００３２】親水性不飽和型モノマーとして例えば、ヒ
ドロキシエチル（メタ）アクリレート、ジエチレングリ
コールモノ（メタ）アクリレート、ポリオキシエチレン
モノ（メタ）アクリレート、ブタンジオールモノ（メタ
）アクリレート、グリセロールモノ（メタ）アクリレー
ト、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール
モノ（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エス
テル系モノマー、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルオ
キサゾリドン等の水溶性ビニルモノマーが挙げられる。 【００３３】架橋性不飽和型モノマーとしては例えば、
ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アク
リレート、ジエチレングリコール（メタ）アクリレート
、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、
ジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート等
の多官能モノマーが挙げられる。 【００３４】また、本発明に用いられる膜安定化剤とし
ては、コレステロール、コレスタノール等のステロール
類等が挙げられ、酸化防止剤としてはトコフェロール等
が挙げられる。 【００３５】尚、本発明のベシクルの膜構成成分として
は上記以外の成分も使用することができ、これらは単独
でまたは２種以上を併用して用いることができる。また
、これらの化合物のうち、コレステロール等のように単
独で二分子膜を形成しないものを用いる場合には、リン
酸エステル（１）によって形成されるベシクル構造を破
壊しないように、配合比率を適宜調節して配合する。 【００３６】本発明のリン酸エステル（１）を膜構成成
分として含有するベシクルを得るためには、まず該リン
酸エステル（１）を０．０１〜２０重量％、好ましくは
１〜１０重量％となるように、更に界面活性剤または不
飽和型モノマーを配合する場合には、これらをリン酸エ
ステル（１）１モルに対して０〜０．５モル程度、膜安
定化剤または酸化防止剤を配合する場合には、これらを
リン酸エステル（１）１モルに対して０〜０．２モル程
度水に混合する。次いで得られた混液を不飽和型モノマ
ーを含む場合は熱による重合反応が起こらない温度にて
、好ましくは１０〜５０℃の範囲にて加熱しながら撹拌
し、ベシクル膜構成成分を充分分散させた溶液からベシ
クルを形成せしめる。また、膜安定化剤または酸化防止
剤を配合する場合は、あらかじめベシクル膜構成成分中
にこれらを混合しておいてもよいし、あるいはベシクル
形成後にこれらを添加してもよい。 【００３７】ベシクルの形成方法は特に限定されるもの
ではなく、いずれの方法も用いることができるが、例え
ば、超音波法、インジェクション法、フレンチプレス法
、透析法またはハイドレーション法等の既知の方法を用
いることができる。また、ベシクルの直径は、用いるリ
ン酸エステル（１）や他の膜構成成分の種類と混合比、
形成方法及び形成条件によって制御することができる。 【００３８】また、本発明においてリン酸エステル（１
）を膜構成成分として含有するベシクルを形成させた後
、更にこれを重合することによって重合体ベシクルを得
ることができる。 【００３９】ここで、重合方法としてはいずれの方法も
用いることができ、特に限定されるものではないが、例
えば、紫外線照射、γ線照射、重合開始剤等の既知の方
法を用いることができる。 【００４０】また、本発明のベシクルまたは重合体ベシ
クルに封入することのできる物質は特に限定されず、疎
水性物質でも親水性物質であってもよく、または両者の
混合物であってもよい。ベシクルに封入する物質として
は、例えば、ビタミンＡ、Ｂ１　、Ｂ２　、Ｂ６　、Ｂ
１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｑ等の各種ビタミ
ン類とその誘導体、グリセリン、ニトログリセリン、ジ
グリセリド、トリグリセリド等のポリオール類とその誘
導体、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マン
ノース、イノシトール、マルトース、ラクトース、スク
ロース等の糖類とその誘導体、ヒアルロン酸、コンドロ
イチン硫酸等の多糖類とその誘導体、グルコース−１−
リン酸、グルコース−６−リン酸、マンノース−６−リ
ン酸、ガラクトース−６−リン酸、フルクトース−６−
リン酸、グルコース−１，６−二リン酸、フルクトース
−１，６−二リン酸、フルクトース−２，６−二リン酸
等の糖リン酸エステルとそれらのナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩等及びその誘導体、アラニン、ロイ
シン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、システ
イン、プロリン、グルタミン、セリン、グルタミン酸、
グリシン、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリ
ン等のアミノ酸とその誘導体、コレステロール等のステ
ロール類及びその誘導体、セラミド及びその誘導体また
は類似体、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ド
コサヘキサエン酸、プロスタグランジン、プロスタサイ
クリン、ロイコトリエン等の多不飽和脂肪酸及びその誘
導体、各種ホルモン類及びその誘導体、ペプチド及びそ
の誘導体、ポルフィリン及びその誘導体、抗体や酵素等
の各種タンパク質及びその誘導体、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４’−メトキシジベンゾイルメタンやパラメトキシ
桂皮酸エステル等の紫外線吸収剤、オクチルフタリド等
の血行促進剤、コウジ酸、アルブチン等の美白剤、その
他抗真菌剤や抗カビ剤等の各種の生理活性物質及びその
誘導体や類似体等が挙げられる。 【００４１】本発明において封入物質の濃度及び封入方
法は特に限定されないが、封入物質が疎水性物質の場合
は、リン酸エステル（１）を膜構成成分とするベシクル
構造を破壊しないように、配合比率を調節して配合する
。 【００４２】封入物質の投入方法としては、封入物質が
水溶性物質の場合には、リン酸エステル（１）を含むベ
シクル膜構成成分の分散水溶液に溶解し、また水に難溶
性で膜構成成分と親和性の強い物質の場合には、あらか
じめ膜構成成分に混合してから水に分散し、ベシクルを
調製するとよい。 【００４３】また有効物質を封入した重合体ベシクルを
得る場合には、有効物質を封入したベシクルを調製した
後、重合すればよくまた、内封物質を含まないベシクル
を最初に調製して重合して重合体ベシクルとした後に封
入物質を加えることもできる。 【００４４】 【発明の効果】本発明のベシクルの膜構成成分であるリ
ン酸エステル（１）は、疎水性部分とリン酸酸性基とア
ミノ基のベタイン構造からなる親水性部分とを有し、工
業的に極めて有利にベシクルを製造し得る。更に該リン
酸エステル（１）は親水基末端に重合性基を有するため
、得られたベシクルを重合させて高分子化することによ
り、物理的、化学的に安定な強固な重合体ベシクルとす
ることができる。 【００４５】従って、本発明のベシクルおよび重合体ベ
シクルは天然のリン脂質からなるベシクル（小胞体）が
持つ生体親和性等の機能的な特徴を有し、かつ安定で強
固であり、しかも工業的に有利に得られるベシクルであ
るため、工学、医学等の分野における合成高分子として
、例えば、各種機能性材料やマイクロカプセル等として
の幅広い利用が可能であり、その価値は非常に大きいも
のである。 【００４６】 【実施例】次に実施例を挙げて説明するが、本発明は以
下の実施例、参考例及び比較例によって何ら限定される
ものではない。 【００４７】参考例１ 反応器に２−デシルテトラデシル　　２−ヒドロキシ−
３−クロロプロピルリン酸ナトリウム塩２０．１ｇ（３
６．６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール１１８ｇ及
び４規定水酸化ナトリウム水溶液９．２ｍｌを加え室温
で３０分間撹拌した。次に室温でＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）メタクリルアミド６．２ｇ（３６．７ｍ
ｍｏｌ）を１規定塩酸水溶液３６．７ｍｌに溶解した溶
液を滴下した後、昇温して５５℃で１２時間反応した。 反応終了液を水１０００ｍｌで希釈した後、電気透析装
置に通しイオン性の不純物を脱塩し、更に溶媒留去、真
空乾燥することにより、下記の式（８）で表わされる構
造を有する吸湿性の白色固体であるリン酸エステル２３
．０ｇ（収率９５．１％）を得た。 【００４８】 【化８】 【００４９】１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｆｒｏｍ　Ｃ
ＤＣｌ３）：０．０５〜１．４７（ｍ，５４Ｈ），１．
７８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．１４〜
３．８８（ｍ，７Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ）５．４５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）１３Ｃ−ＮＭＲ（δ　
ｐｐｍ　ｆｒｏｍ　ＣＤＣｌ３）：１３．７８，１８．
４１，２２．３６，２６．４１，２９．０６，２９．３
６，２９．４２，２９．８２，３０．４５，３１．６０
，３６．３１，３８．５４，５１．６７，６２．６５，
６４．７８，６６．４６，６８．１７，１１９．９４，
１３９．１６，１６８．９２ＩＲ（ｎｅａｔ　ν；ｃｍ
−１）：３２４４，１６５９，１６１７，１２３０，１
０６８，６５４ＦＡＢ−ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋　 【００５０】参考例２ 反応器に２−テトラデシルオクタデシル　　２−ヒドロ
キシ−３−クロロプロピルリン酸ナトリウム塩２０．１
ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１００ｇ
及び４規定水酸化ナトリウム水溶液７．６ｍｌを加え室
温で３０分間撹拌した。次に室温でＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）メタクリルアミド５．３ｇ（３１．０
ｍｍｏｌ）を１規定塩酸水溶液３１．０ｍｌに溶解した
溶液を滴下した後、昇温して５５℃で１０時間反応した
。反応終了液に両性イオン交換樹脂１５０ｇを加え、室
温で１時間撹拌した後、樹脂を濾別し、更に溶媒留去、
真空乾燥することにより、下記の式（９）で示される構
造を有する吸湿性の白色固体であるリン酸エステル１１
．５ｇ（収率４８．０％）を得た。 【００５１】 【化９】 【００５２】実施例１ 参考例１で得られたリン酸エステル（８）５０．０ｍｇ
、Ｄ−グルコース５０．０ｍｇ、更に重合禁止剤として
ｐ−メトキシフェノール５．００ｍｇを水５．００ｍｌ
に加え、５０℃で３０分間撹拌して均一に分散させた。 この溶液を室温まで冷却したところ、白濁したベシクル
溶液が得られた。この溶液中のベシクルの平均直径は１
５４０ｎｍであった。このベシクル溶液を２　週間室温
で放置した後、この溶液中のベシクルの平均直径を測定
したところ１５８０ｎｍであり、溶液の外観も殆んど変
化は見られなかった。 【００５３】実施例２ 実施例１で得られたベシクル溶液を、窒素気流下１０℃
で紫外線を３時間照射して重合させた後、光学顕微鏡で
観察したところ、平均直径１７００ｎｍの重合体ベシク
ルの球状の粒子が確認できた。 【００５４】比較例１ ジパルミトイルホスファチジルコリン６０ｍｇを０．０
５６Ｍ　　Ｄ−グルコース−０．０１Ｍ硫酸アンモニウ
ム含有水溶液６．００ｍｌに混合した後、５０℃で加熱
しながら３０分間撹拌した。 均一に分散したところを確認した後、撹拌しながら室温
に戻したところ、白濁したリポソーム溶液が得られた。 この溶液をファルマシア社製セファデックス−Ｇ５０メ
ディウムを用いて０．０１Ｍ硫酸アンモニウム水溶液を
溶出液としてゲル濾過した。リポソームの粒径分布が広
いため溶出したリポソームの分画は広い範囲にわたった
。ゲル濾過前の溶液を室温で１時間静置しておくと、白
色の沈澱を生じ、形成したリポソームが安定でないこと
がわかった。また、この沈澱を光学顕微鏡で観察したと
ころ、直径１０００ｎｍ〜５０００ｎｍの種々の大きさ
の粒子が観察できた。 【００５５】実施例３ 実施例１で得られたベシクル溶液に、室温でチップタイ
プの超音波照射装置を用いて超音波を照射した（１００
Ｗ／１分間）。照射後、わずかに白濁したベシクル溶液
が得られた。この溶液中のベシクルの平均直径は６７ｎ
ｍであった。得られたベシクル溶液をファルマシア社製
セファデックス−Ｇ５０メディウムを用い、水を溶出液
としてゲル濾過し、ベシクルを含む画分とベシクルに保
持されなかったＤ−グルコース画分とに分離した。ベシ
クルを含む画分についてＤ−グルコース濃度とリン酸エ
ステルの含量を測定した結果、このベシクルのトラップ
体積をリン酸エステルのモル当たりで表すと、１．３０
ｌ／ｍｏｌであった。 【００５６】実施例４ 参考例２で得られたリン酸エステル（９）５０．０ｍｇ
とＤ−グルコース５０．０ｍｇを水５．００ｍｌに加え
、５０℃で３０分間撹拌して均一に分散させた。この溶
液を室温まで冷却し、実施例３と同様にして超音波を照
射したところ、わずかに白濁したベシクル溶液が得られ
た。この溶液のベシクルの平均直径は７１ｎｍであった
。この溶液に窒素気流下で１０℃で紫外線を３時間照射
して重合させた。重合後、この溶液の一部を実施例３と
同様にしてゲル濾過した。得られた重合体ベシクルを含
む画分から水を留去し、更に真空乾燥した。得られた残
渣に金をスパッタして走査型電子顕微鏡で観察したとこ
ろ、平均直径７９ｎｍの球状構造を保持した重合体ベシ
クルであることを確認した。また、ゲル濾過した重合体
ベシクルを含む画分を室温で２週間放置した後、もう一
度ゲル濾過したところ、遊離したＤ−グルコースは検出
されなかった。 【００５７　】比較例２ ジパルミトイルホスファチジルコリン５０．０ｍｇを０
．０５６Ｍ　　Ｄ−グルコース水溶液５．００ｍｌに混
合した後、５０℃で加熱しながら３０分間撹拌した。均
一に分散した後、室温まで冷却してから実施例３と同様
にチップタイプの超音波照射装置を用いて超音波を照射
すると、ほぼ透明のリポソーム溶液が得られた。この溶
液を実施例３と同様に水を溶出液としてゲル濾過し、リ
ポソームを含む画分とリポソームに内封されなかった遊
離のＤ−グルコース画分に分離した。得られたリポソー
ム画分の平均直径は６５ｎｍであった。この溶液を室温
で２週間放置したところ、溶液は白濁しかつ沈澱を生じ
、リポソームの安定性が乏しいことがわかった。またこ
の沈澱を光学顕微鏡で観察したところ、直径１０００〜
５０００ｎｍの範囲で種々の大きさの粒子が見られた。 【００５８】実施例５ 次の式（１０） 【化１０】 【００５９】で示されるリン酸エステル５０．０ｍｇ、
グルコース−１−リン酸二ナトリウム塩５０ｍｇ及び水
５．００ｍｌをいれ、５０℃で３０分間撹拌して均一に
分散させた後、室温まで冷却してからこの溶液に実施例
３と同様に超音波を照射した。超音波照射後、得られた
溶液中のベシクルの平均直径を測定したところ１３８ｎ
ｍであった。この溶液に窒素気流下で２０℃で紫外線を
３時間照射して重合させた後、実施例３と同様にゲル濾
過して重合体ベシクルを含む画分を得た。この画分から
水を留去し更に真空乾燥した後、得られた残渣に金をス
パッタして走査型電子顕微鏡で観察したところ粒子は球
状構造を保ち、その平均直径は１４６ｎｍであった。 【００６０】実施例６ 参考例２で得られたリン酸エステル（９）１．００ｇ及
び臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム１００ｍｇ
を水１００ｍｌにいれ、５０℃で３０分間撹拌して均一
に分散させて白濁したベシクル溶液を得た。この溶液中
のベシクルの平均直径は１４８０ｎｍであった。この溶
液に実施例３と同様に超音波を照射した後、得られた溶
液に含まれるベシクルの直径を測定したところ、平均直
径１６０ｎｍであった。次に、この溶液に窒素気流下で
２０℃で３時間紫外線を照射して重合させた。照射後、
得られた重合体ベシクルの平均直径は２０３ｎｍであっ
た。 【００６１】実施例７ 参考例２で得られたリン酸エステル（９）１．００ｇ、
ジヘキサデシルリン酸ナトリウム塩１８０ｍｇ及びグリ
シン１．２０ｇを水１００ｍｌに投入し、５０℃で３０
分間撹拌して均一に分散させた。この溶液中のベシクル
の粒径を測定したところ、平均直径は１２４０ｎｍであ
った。この溶液に実施例３と同様に超音波を照射したと
ころ、溶液はほぼ透明になった。この溶液のベシクルの
平均直径は９６ｎｍであった。次にこの溶液を実施例３
と同様にゲル濾過してベシクル画分を得た。この画分に
窒素気流下で３０℃で６時間紫外線を照射して重合させ
た。照射後、得られた重合体ベシクルの粒径を測定した
ところ、平均直径９４ｎｍであった。 【００６２】実施例８ 参考例１で得られたリン酸エステル（８）５０．０ｍｇ
、コレステロール１．５０ｍｇをクロロホルム５．００
ｍｌに溶かした後、ロータリーエバポレーターで溶媒を
留去し、更に真空乾燥して薄膜を形成させた。次に、Ｄ
−グルコース６２．０ｍｇ及び水５．００ｍｌを加えて
から、ボルテックスミキサーで振盪して、ベシクル溶液
を調製した。この溶液中のベシクルの平均直径は２１８
０ｎｍであった。次にこの溶液に実施例３と同様に超音
波を照射したところ、溶液はほぼ透明となった。この溶
液について粒子の平均直径を測定したところ８９ｎｍで
あった。次にこの溶液に窒素気流下で３０℃で３時間紫
外線を照射した。照射後、溶液をゲル濾過して重合体ベ
シクル画分を得た後、この画分中の重合体ベシクルの平
均直径を測定したところ、８５ｎｍであった。 【００６３】実施例９ 参考例２で得られたリン酸エステル（９）１．００ｇ及
びメタクリル酸ドデシル１１５ｍｇ　をクロロホルム１
０．０ｍｌに溶解させた後、ロータリーエバポレーター
を用いて溶媒を留去し、真空乾燥して薄膜を形成させた
。次に水２０．０ｍｌを投入し、ボルテックスミキサー
で振盪してベシクル溶液を調製した。この溶液における
粒子の平均直径は１１６０ｎｍであった。この溶液を室
温で圧力１５００ｋｇ／ｃｍ２　で２回フレンチプレス
を行ったところ、平均直径１４８ｎｍのベシクル溶液が
得られた。この溶液に３０℃で３時間紫外線を照射して
重合させた後、この溶液から水を留去し、更に真空乾燥
して重合体ベシクルを得た。得られた重合体ベシクルを
グリセリン１００ｍｇを溶解させた水２．００ｍｌに投
入して、室温で６０分間撹拌した。得られた溶液を実施
例３と同様にゲル濾過して重合体ベシクル画分を採取し
た。この溶液に含まれる重合体ベシクルの平均直径は１
５９ｎｍであった。 【００６４】実施例１０ 実施例５で用いたリン酸エステル（１０）１００ｇ及び
メタクリル酸２−ヒドロキシエチル５．０ｍｇをクロロ
ホルム２．００ｍｌに溶解させた後、ロータリーエバポ
レーターを用いて溶媒を留去し、真空乾燥して薄膜を形
成させた。次に水１０．０ｍｌを投入し、ボルテックス
ミキサーで振盪してベシクル溶液を調製した。この溶液
における粒子の平均直径は１２３０ｎｍであった。この
溶液を室温で圧力１５００ｋｇ／ｃｍ２　で２回フレン
チプレスを行ったところ、平均直径１４７ｎｍのベシク
ルを含む溶液が得られた。この溶液に３０℃で３時間紫
外線を照射して重合させた後、水を留去し更に真空乾燥
して重合体ベシクルを得た。得られた重合体ベシクルを
、Ｄ−グルコース２０ｍｇを溶解させた水０．５０ｍｌ
に投入して、室温で６０分間撹拌した。得られた溶液を
実施例３と同様に、ゲル濾過して重合体ベシクル画分を
採取した。この溶液に含まれる重合体ベシクルの平均直
径は１５７ｎｍであった。 【００６５】実施例１１ 参考例１で得られたリン酸エステル（８）１．００ｇ、
ジメチルアミノエチルメタクリレート８５ｍｇ及びジパ
ルミトイルホスファチジルコリン１１０ｍｇをクロロホ
ルム１０．０ｍｌに溶解させた後、ロータリーエバポレ
ーターを用いて溶媒を留去し、真空乾燥して薄膜を形成
させた。次に水４０．０ｍｌを投入し、ボルテックスミ
キサーで振盪してベシクル溶液を調製した。この溶液に
おける粒子の平均直径は１５００ｎｍであった。この溶
液を実施例３と同様に用いて超音波を照射したところ、
平均直径１３８ｎｍ　のベシクル溶液が得られた。次に
、この溶液に窒素気流下で３時間室温で紫外線を照射し
て重合させた。次いで水を留去し、更に真空乾燥した後
、得られた固体をグリセリン２０ｍｇを溶かした水１．
００ｍｌに投入して、室温で６０分間撹拌した。得られ
た溶液を実施例３と同様にゲル濾過して重合体ベシクル
画分を採取した。この溶液に含まれる重合体ベシクルの
平均直径は１２０ｎｍであった。 【００６６】実施例１２ 参考例２で得たリン酸エステル（９）１．００ｇ、コレ
ステロール５０．０ｍｇ及びメタクリル酸メチル１２０
ｍｇ　を水４０．０ｍｌに投入し、３０℃で１時間撹拌
して均一に分散させた後、この溶液に含まれる粒子の平
均直径を測定したところ１７６０ｎｍであった。この溶
液に実施例３と同様に超音波を照射したところ、溶液は
ほぼ透明となり、平均直径８８ｎｍのベシクルを含む溶
液が得られた。次に、この溶液に窒素気流下で、３時間
室温で紫外線を照射して重合させた。 照射後、水を留去し、更に真空乾燥して得られた重合体
ベシクルを、グリセリン１００ｍｇを溶かした水２．０
０ｍｌに投入して、室温で６０分間撹拌した。得られた
溶液を実施例３と同様にゲル濾過して重合体ベシクル画
分を採取した。この溶液の重合体ベシクルの平均直径は
１０９ｎｍであった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１　は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
   ル基を示し、Ｒ２　は炭素数１〜６のアルキレン基を示
   し、Ｒ３　およびＲ４　は同一または異なって各々炭素
   数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ５　は炭素数２〜３の
   アルキレン基を示し、Ｒ６　はハロゲン原子で置換され
   ていてもよい炭素数８〜３６の直鎖もしくは分岐鎖のア
   ルキル基もしくはアルケニル基、炭素数３〜１５の直鎖
   もしくは分岐鎖のアルキル基で置換されたフェニル基、
   または次の一般式（２）もしくは一般式（３） 【化２】 （ここでＲ９　およびＲ１０は各々同一または異なって
   水素原子、飽和もしくは不飽和の炭素数５〜３６の直鎖
   もしくは分岐鎖のアシル基、または炭素数５〜３６の直
   鎖もしくは分岐鎖のアルキル基もしくはアルケニル基を
   示す。但し、Ｒ９　とＲ１０の両方が水素原子であるこ
   とはない）で表わされる基を示し、ＡはＮＨまたは酸素
   原子を示し、ｎは０〜３０の数を示す〕で表わされるリ
   ン酸エステルを膜構成成分として含有するベシクル。
2. 【請求項２】　　請求項１記載のリン酸エステルを構成
   モノマーとするポリマーを、膜構成成分として含有する
   重合体ベシクル。