JPH04283530A - ４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性なビタミンＥ（
α−トコフェロール）などの合成中間体である４−置換
−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体の製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−トコフェロールは生体内の種々の酸
化ストレス、老化などに対し、生体の恒常性を維持する
ために大きな役割を果たしていることが明らかとなって
きているが、天然型の光学活性α−トコフェロールの力
価がラセミ体のα−トコフェロールの力価より高いこと
から、光学活性α−トコフェロールの合成中間体の製造
方法についていくつかの研究がなされてきた［Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｓｏｃｉｅｔｙ，　１０１，　６７１０（１９７９），
　Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，　
６２，　２３８４（１９７９），　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２３，　４９５３（１９８２
），　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　５６
１（１９８５）　等参照］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】合成中間体である光学
活性または光学非活性な４−（２，５−ジメトキシ−３
，４，６−トリメチルフェニル）−２−メチル−１，２
−ブタンジオール誘導体を酸化・還元環化して得られる
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メタノールは、α−トコ
フェロールだけでなく、糖尿病治療薬として開発されて
いる化合物の合成中間体としても有用であり［Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，　３２，　４２１（１９８９）　参照］、より入手
の容易な原料を用いた効率的な合成法の開発が望まれて
いるのが現状である。しかして、本発明の目的は、光学
活性α−トコフェロール等の合成中間体である４−置換
−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体の新しい
製造方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式（２）

【化３】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　はそれぞれ水素原
子または低級アルキル基を表し、Ｒ８　、Ｒ９　、Ｒ１
０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素原子または水酸
基の保護基を表す）で示される４−置換−２−メチル−
１，２，４−ブタントリオール誘導体を還元することを
特徴とする式（１）

【化４】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は前記定義のとお
りであり、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　およびＲ７　はそれ
ぞれ水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される
４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体
の製造方法を提供することによって達成される。

【０００５】ここで、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　が表
す低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基、ペンチル基などの直鎖または分岐の炭素数
１〜６の炭化水素基が挙げられる。

【０００６】Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　、Ｒ７　、Ｒ８　
、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が表す水酸基の
保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であれば
どのようなものであってもよく、例えば、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カ
プロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基な
どのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基；トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エ
トキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−
（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−クロルベンジル基、ジフェ
ニルメチル基、トリチル基などの置換基を有していても
よいアルキル基などを挙げることができる。このうち、
Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ８　およびＲ９　の表す水酸基の保
護基としてより好ましくは、上記の三置換シリル基、１
−（アルコキシ）アルキル基、２−オキサシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよいアルキル基を挙げ
ることができる。また、Ｒ６　の表す水酸基の保護基と
してより好ましくは、上記のアシル基またはアルコキシ
カルボニル基を挙げることができる。

【０００７】また、Ｒ６　とＲ７　またはＲ１０とＲ１
１は一緒になってエチリデン基、イソプロピリデン基、
ベンジリデン基などの置換していてもよいメチレン基を
形成していてもよい。

【０００８】本発明において、原料となる４−置換−２
−メチル−１，２，４−ブタントリオール誘導体（式（
２）で表される化合物）は、公知の化合物であり、例え
ば、光学活性または光学非活性な２−ベンジルオキシ−
２−メチル−４−ペンテン酸エステルなどから得られる
保護された３−メチル−３，４−ジヒドロキシブタナー
ルと置換基を有するフェニルマグネシウムハライドとの
反応により容易に得ることができる。

【０００９】４−置換−２−メチル−１，２，４−ブタ
ントリオール誘導体（式（２）で表される化合物）の還
元方法としては、ベンジルエーテルまたはベンジルエス
テルを還元開裂できる方法であれば適用可能であるが、
特に、金属還元または遷移金属触媒を用いた加水素分解
を採用するのが好ましい。

【００１０】金属還元は、例えば４−置換−２−メチル
−１，２，４−ブタントリオール誘導体（式（２）で表
される化合物）と該ブタントリオール誘導体に対し約１
〜５０倍原子当量のナトリウム、リチウムなどのアルカ
リ金属またはそのアマルガムとを液体アンモニア、エチ
ルアミン、エチレンジアミンなどのアミンおよび／また
はメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど
のアルコールおよび／またはリン酸緩衝液などの存在下
、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下または不存在
下に、−８０℃ないし室温で反応させることにより実施
することができる。

【００１１】遷移金属触媒を用いた加水素分解は、例え
ば４−置換−２−メチル−１，２，４−ブタントリオー
ル誘導体（式（２）で表される化合物）と該ブタントリ
オール誘導体に対し約０．０００１〜０．５倍重量好ま
しくは０．００５〜０．０５倍重量の酸化白金、白金黒
、白金−炭素、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミ
ナ、塩化パラジウム、ラネーニッケルなどの遷移金属触
媒の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルなどの不活性溶媒中、０℃〜１００℃
の範囲の温度で、１〜１００気圧の水素雰囲気下に還元
することにより実施することができる。

【００１２】このようにして得られた４−置換−２−メ
チル−１，２−ブタンジオール誘導体（式（１）で表さ
れる化合物）の単離・精製は、有機化合物について通常
行われている単離・精製方法と同様にして行われる。例
えば、反応混合物を生成物の種類に応じて冷却した希塩
酸、重曹水、塩化アンモニウム水溶液、氷水などにあけ
、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレンなどの
有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩水
で順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィなどの精製手段により
、４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導
体（式（１）で表される化合物）を得ることができる。 なお、原料として光学活性な４−置換−２−メチル−１
，２，４−ブタントリオール誘導体を用いた場合には、
その光学活性は上記の反応および単離・精製工程におい
て保持され、対応する光学活性な４−置換−２−メチル
−１，２−ブタンジオール誘導体が得られる。

【００１３】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により限定されるもので
はない。

【００１４】参考例１ （２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ペン
テン酸メチル（２．２１ｇ，９．４５ｍｍｏｌ，〔α〕
２５Ｄ　＋３．８０°（ｃ＝１．６３，クロロホルム）
）を常法どおり水素化アルミニウムリチウム（０．５４
ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）で還元し、粗製の（２Ｓ）−２
−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ペンテン−１−オ
ールを得た。そして、このテトラヒドロフラン溶液（２
５ｍｌ）を水素化ナトリウム（５２２ｍｇ，２１．７ｍ
ｍｏｌ，６０％　　ｉｎ　　ｍｉｎｅｒａｌ）のテトラ
ヒドロフラン懸濁液（７．５ｍｌ）に、アルゴン雰囲気
下、氷冷しながら加えた。その後、ヨウ化テトラブチル
アンモニウム（３５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、次い
で臭化ベンジル（２．１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え
た。１時間加熱還流後、反応混合物を氷冷した飽和塩化
アンモニウム水溶液に注加して反応を停止した。生成物
を酢酸エチルで３回抽出し、得られた抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これよ
り溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ，ヘキサン：酢酸
エチル＝５０：１）で精製し、（４Ｓ）−（＋）−４，
５−ジベンジルオキシ−４−メチル−１−ペンテン（２
．７３ｇ，９７％／２ｓｔｅｐｓ）を油状物質として得
た。 ｂｐ：２０５−２１５℃／２ｍｍＨｇ（ｂｕｌｂ−ｔｏ
−ｂｕｌｂ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ） 〔α〕２５Ｄ　＋０．６８°（ｃ＝１．６，クロロホル
ム）ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３１００−２８７０，１５００
，１４５０，１２２０，１１００，１０３０，１０００
，９２０，７４０，７００ｃｍ−１ １　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ１．２
５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），
３．４２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），４．５
５（ｓ，４Ｈ），４．９５−５．２０（ｍ，２Ｈ），５
．６０−６．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（
ｍ，１０Ｈ） 元素分析　　Ｃ２０Ｈ２４Ｏ２　　　計算値　　Ｃ８１
．０４％　　Ｈ８．０５％　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　実測値　　Ｃ８１．３７％　　
Ｈ７．７６％

【００１５】参考例２ 参考例１により得られた（４Ｓ）−（＋）−４，５−ジ
ベンジルオキシ−４−メチル−１−ペンテン（２．７３
ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ
）に、−７８℃でオゾンを２時間３０分吹き込んだ。 その後、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ，５５．３
ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温し、室温で２日間撹拌し
た。これに１Ｎ塩酸を加えて溶液を十分に酸性にしたの
ち、これより減圧下にメタノールを留去した。得られた
残渣より生成物を酢酸エチルによって４回抽出し、抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗ったのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これより
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４
：１）で精製し、（３Ｓ）−（＋）−３，４−ジベンジ
ルオキシ−３−メチルブタノール（２．４４ｇ，８８％
）を油状物質として得た。 ｂｐ：２１５−２２０℃／１．０ｍｍＨｇ（ｂｕｌｂ−
ｔｏ−ｂｕｌｂ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ） 〔α〕３０Ｄ　＋１０．１°（ｃ＝１．７７，クロロホ
ルム） ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３４２０，３０８０−２８６０，１
５００，１４５０，１２１５，１１００，１０６０，９
００，７００ｃｍ−１ １　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ１．３
５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｓ，
１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．９０（
ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２
Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）元素分析　　
Ｃ１９Ｈ２０Ｏ３　　　計算値　　Ｃ７５．９５％　　
Ｈ８．０５％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　実測値　　Ｃ７５．８０％　　Ｈ７．７５％

【００１６】参考例３ 塩化オキザリル（１．９９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、−
７８℃でジメチルスルホキシド（２．４５ｇ，３１．４
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を加えた。 １０分後、参考例２により得られた（３Ｓ）−（＋）−
３，４−ジベンジルオキシ−３−メチルブタノール（２
．３５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５
０ｍｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（２．７
８ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍ
ｌ）を加えたのち、徐々に昇温し、−１０℃で水を加え
て反応を停止した。塩化メチレンで４回抽出を行ったの
ち、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、（
３Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−３−メチルブタナ
ールを得た。

【００１７】マグネシウム（６８０ｍｇ，２７．４ｍｍ
ｏｌ）とブロモトリメチルヒドロキノンジメチルエーテ
ル（６．１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（５０ｍｌ）から調製したグリニヤール試薬中に
、上記により得られた粗製の（３Ｓ）−３，４−ジベン
ジルオキシ−３−メチルブタナールのエーテル溶液（５
０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、氷冷しながら加えた。１
５分間撹拌後、反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に注加して反応を停止した。生成物を酢酸エ
チルで３回抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（２００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し、（３Ｓ，１ＲＳ）−３，４−ジ
ベンジルオキシ−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチルフェニル）−３−メチル−１−ブタノー
ル（３．４７ｇ，９３％／２ｓｔｅｐｓ）を油状物質と
して得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３４８０，３０４０−２８７０，１
４５０，１２４５，１０８０，１０２０，１０００，７
４０，７００ｃｍ−１ １　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ１．４
５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ
，３Ｈ），１．６５−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．６０
（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，
２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．７０（
ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１０Ｈ）

【００
１８】参考例４ 参考例３で得られた（３Ｓ，１ＲＳ）−３，４−ジベン
ジルオキシ−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−
トリメチルフェニル）−３−メチル−１−ブタノール（
３．４７ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（
６０ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルア
ミン（２．６８ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
溶液（１５ｍｌ）、次いで無水酢酸（２．９９ｇ，２９
．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）、そし
て触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。２日間撹
拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく
撹拌した。生成物を塩化メチレンで４回抽出し、得られ
た抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これより溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（２００ｇ，ヘキサン：酢酸エチ
ル＝８：１）で精製し、（３Ｓ，１ＲＳ）−３，４−ジ
ベンジルオキシ−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチルフェニル）−３−メチルブチルアセター
ト（３．６７ｇ，９８％）を油状物質として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３０７０−２８６０，１７４０，１
６００，１５００，１４５０，１４００，１２４０，１
０８０，１０２０，９５０ｃｍ−１ １　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ１．３５（ｓ，３Ｈ
），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），２
．１５（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．４０
−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．
７５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，４Ｈ），６．４５−
６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，１０
Ｈ）

【００１９】実施例１ −３５℃で液体アンモニア（６００ｍｌ）中に金属リチ
ウム（３．２５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た。１５分間撹拌後、参考例４で得られた（３Ｓ，１Ｒ
Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−１−（２，５−ジメ
トキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−メチ
ルブチルアセタート（３．６７ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を加えた。１時
間撹拌後、塩化アンモニウムの粉末を溶液の色が濃青色
から白色になるまで少量ずつ加え反応を停止した。その
後、徐々に昇温しながらアンモニアを留去した。そして
、得られた残渣に飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチ
ルで４回抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
８０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（
Ｓ）−（＋）−２−メチル−４−（２，５−ジメトキシ
−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１，２−
ジオール（１．７２ｇ，８２％）を得た。ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶を行い、無色針状結晶（１．３７ｇ
，６５％）として得た。 ｍｐ　　８５−８６．５℃ 〔α〕２５Ｄ　＋２．９°（ｃ＝１．１５，塩化メチレ
ン）（ｌｉｔ〔α〕２５Ｄ　＋３．１°（ｃ＝１．１４
，塩化メチレン）） ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３０００−２８４０，１４６
０，１４００，１２８０，１２５０，１２００，１０８
０，１０４０，１０００ｃｍ−１ １　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ１．２５（ｓ，３Ｈ
），１．５０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，
６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．８０（
ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１
Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）な
お、得られた化合物の〔α〕，１　Ｈ−ＮＭＲは文献値
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２３，
　４９５３　（１９８２）　）と一致した。

【００２０】実施例２ （３Ｓ，１ＲＳ）−３，４−ジベンジルオキシ−１−（
２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル
）−３−メチルブチルアセタート１．０ｇをエタノール
５０ｍｌに溶解し、得られた溶液に希塩酸１ｍｌおよび
５％パラジウム−炭素０．２ｇを加えて、水素雰囲気下
、２０時間攪拌した。得られた反応液をろ過したのち、
ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、（Ｓ）−（＋）−２−メチル−４
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェ
ニル）ブタン−１，２−ジオールを０．９１ｇ得た。

【００２１】

【発明の効果】本発明の方法により、容易に好収率で光
学活性α−トコフェロール等の合成中間体として有用な
４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体
を製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（２） 【化１】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　はそれぞれ水素原
   子または低級アルキル基を表し、Ｒ８　、Ｒ９　、Ｒ１
   ０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素原子または水酸
   基の保護基を表す）で示される４−置換−２−メチル−
   １，２，４−ブタントリオール誘導体を還元することを
   特徴とする式（１） 【化２】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は前記定義のとお
   りであり、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　およびＲ７　はそれ
   ぞれ水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される
   ４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体
   の製造方法。