JPH04283576A - エステル阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はある種の酸化剤感受性及
び非感受性の２−ヘテロ芳香族アルカノエ−トエステル
であって、人白血球エラスタ−ゼ（ＨＬＥ）又は均等な
人好中球エラスタ−ゼ（ＨＮＥ）の阻害剤として有用な
化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ＨＬＥ又はＨＮＥ阻害剤の開発に
向けて、かなりの研究努力がなされている。なぜならば
ＨＬＥ又はＨＮＥは種々の人の病気の原因となっている
ようであるからである。実験はＨＬＥと気腫の間に明白
な関連があることを示している。例えばサンドベルグ等
、Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３０４：５６６（１９８１）
を参照。他の病気及び医学的な問題、例えば関節炎及び
関連する炎症症状、皮膚炎、及び虚血／還流傷害もＨＬ
Ｅと関連している。ジネルマン等、ＪＡＣＣ　１５巻、
Ｎｏ．７、６月、１９９０年：１５５９〜６３を参照。 従って、ＨＬＥ又はＨＮＥを阻害するのに有効な化合物
の必要性が存在する。

【０００３】エラスタ−ゼ阻害と取組む典型的な先行技
術の努力は、特許文献、例えば米国特許４，６８３，２
４１と４，８０１，６１０に開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の主要な目的は
、エラスタ−ゼ阻害剤として有用な新規なある種の化合
物を提供することである。これらの化合物はその比較的
低い分子量と高いＨＬＥに対する選択性によって特徴づ
けられる。従ってこれらは人を含めた哺乳類の結合組織
上のＨＬＥによって生じる分解効果によって特徴付けら
れる病気を予防し、軽減し、又はその他の点で処置する
のに使用出来る。

【０００５】

【課題を解決する手段】本発明の化合物は次の式（Ｉ）
によって構造的に説明できる。

【化８】 ここでＲ１とＲ２は同じものか異なるものであり得、水
素、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜６個の炭素
原子のシクロアルキル基からなる群から選択されるか、
又は一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチレン基−
（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ここでｎは１〜６の整数であ
るが、但しＲ１とＲ２は両方とも水素であることがない
ことを条件としており、Ａｒは任意付加的に置換されて
いてもよいフェニル基であり、ＨＥＴは１又はそれ以上
のＮ、Ｓ又はＯ原子を環中に有している複素環である。 Ａｒフェニル基の任意付加的に存在することもある置換
基は、水素、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ
（Ｏ）ｐＲ９（ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ９は
ヒドロキシ、−ＯＮａ又は任意付加的に置換されていて
もよい１〜１２個の炭素原子のアルキル、又は任意付加
的に置換されていてもよいシクロアルキル、例えばハロ
ゲンで置換された低級アルキル（例えばトリフルオロメ
チル）又は、カルボン酸基を有する低級アルキル、特に
−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨなどを含むものである
）から選ばれる１〜５個の置換基を含むものである。し
かし好ましくはＡｒフェニルは−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）
ＣＨ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換される。　　Ｈ
ＥＴ置換基は有利には次のものからなる群から選ばれる

【化９】 ここでＲ３は水素又は低級アルキルである。他の複素環
基には例えばベンズチエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジルなどが含まれ
る。

【０００６】ＨＥＴ基はそれ自身、例えば水素、ハロゲ
ン、１〜１２個の炭素原子のハロアルキル（例えばトリ
フルオロメチル）、１〜１２個の炭素原子のアルキル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜１２個の炭
素原子のアルコキシ、２〜１２個の炭素原子のアルケニ
ル、フェニル、ナフチル、又はベンジルで置換されうる
。

【０００７】Ｒ１とＲ２が異なる場合には、これらの置
換基が結合している炭素原子（即ちアルファ炭素）はキ
ラル中心であり、生じる化合物はエナンチオマ−的に純
粋な形態、又はエナンチオマ−のラセミ混合物で存在し
うる。本発明はそのような混合物（＋／−）並びに別々
の（＋又は−）そのエナンチオマ−を含めることを意図
している。

【０００８】示された化合物の無毒の製薬上受け入れら
れる塩も含められる。本発明の目的に対し特に好ましい
のは、Ｒ１とＲ２の一方が水素で、他方がアルキル、特
にエチル、Ａｒが−Ｏ−結合に対しオルソ又はパラの位
置でＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又は
ＮＯ２で置換されているフェニルであり、ＨＥＴが複素
環のＯ、Ｓ又はＮ原子に対しオルソ又はメタの環炭素を
通じて残りの分子に結合されているフラニル、ベンゾフ
ラニル、チエニル、又はピロリルである。

【０００９】本発明の別の特徴として、化合物がアルフ
ァ炭素でキラル中心を取除くように修正されているとき
、即ちＲ１とＲ２を同じにすることにより、例えば、メ
チル又はエチルのいずれかにすることにより、又はＲ１
とＲ２をシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）に
することによって、キラル中心が除かれているとき、人
の好中球エラスタ−ゼ阻害剤として使用するのに特に有
利であることがわかった。

【００１０】本発明の別の面に従って、Ａｒフェニルが
オルソ又はパラ位置に於いて、−ＳＣＨ３置換基を有す
る化合物、又はＡｒフェニルがパラ位置に於いて−Ｓ−
ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ置換基を有する化合物が
特に有用であることがわかった。これらの化合物は生体
内阻害剤として酸化的に活性化可能であるようであり、
即ち、−Ｓ−（スルフィド）基はスルホキシド−Ｓ（Ｏ
）−又はスルホン−Ｓ（Ｏ）２−にその場で酸化される
ようである。この点に関してＡｒが−Ｓ−（スルフィド
）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）又は−Ｓ（Ｏ）２−
（スルホン）によって置換される化合物が次の順序で効
力が増加して行くことがわかった。 −Ｓ−＜−Ｓ（Ｏ）＜−Ｓ（Ｏ）２−

【００１１】従って−Ｓ−化合物はＨＬＥで媒介される
ダメ−ジの場所に存在する酸化剤によって効力が増加さ
れ、対応するスルホキシド、又はスルホンを形成するよ
うである。

【００１２】本発明に従う代表的な化合物は、例示の為
に次の式を用いて表Ｉに開示される。

【表１】

【表２】

【表３】

【００１３】本発明の生成物は当業者に利用できる方法
で製造できる。代表的な合成方法は反応経路Ａ、反応経
路Ａ（続き）、反応経路Ａ（続き）及び反応経路Ｂから
それぞれなる添付の図１、２、３及び４で説明される。

【００１４】種々置換されたエステルの合成は、３つの
一般技術を使用して達成される。第１の方法は、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのジアルキル
カルボジイミドを用いるもので、カルボン酸出発物質か
ら発生基の対称無水物を形成する。対称無水物は化合物
（１９）の合成において説明されるように、フェノ−ル
成分の添加前に形成することも出来るか、又はフェノ−
ル化合物の存在下でその場で形成することも出来、後者
の場合エステルは、化合物（１）、（１５）、（１８）
及び（２１）の形成におけるように直接製造される。第
２のエステル化方法は、カルボン酸を塩化オキザリルで
処理することによって得られる酸塩化物を経由するもの
である。酸塩化物中間体のその後のトリエチルアミン等
の塩基の存在下での適当なフェノ−ルとの反応は、高収
率で所望のエステルを与える。この方法は、チオフェン
類似体（７）、（１０）、（１１）及び（１４）、並び
にベンゾフラン誘導体（４）の合成に於いて、用途を見
出している。最後に第３の方法は、出発カルボン酸をジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で塩
化チバロイルで処理することを含み、非対照性の無水物
（例えば（２５）、（２７）、（２９）、及び（３１）
）を与え、続いて４−メチルスルホニルフェノ−ルを添
加し、これをアシル化し、エステル（３）、（６）、（
１７）、及び（２３）を形成する。上に記載した種類の
エステルが合成され得る合成化学文献にその他の方法が
存在する。これらの追加的な存在は当業者に明らかであ
る。

【００１５】チオエ−テル部分を含有している（１）、
（４）、（７）、（１１）、（１５）、（１９）、及び
（２１）などのエステルは、酢酸中で過酸化水素の１．
５当量で酸化されて、対応するスルホキシド誘導体（２
）、（５）、（８）、（１２）、（１６）、（２０）及
び（２２）にされる。さらにチオフェンスルフィド（７
）及び（１１）は、２４〜４８時間、酢酸中で過剰の過
酸化水素で処理することによってスルホン（９）及び（
１３）に転換できる。

【００１６】２−置換酪酸（２４）、（２６）、（２８
）、（３０）、（３２）および（３４）は対応する置換
アセテ−ト（３６）及び（３９）のアルキル化に続いて
反応経路Ｂに描いたように塩基加水分解を行なうことに
よって容易に得られる。３−ベンゾフランアセテ−ト（
４３）はフェノ−ルをエチル４−クロロ−３−オクソブ
チレ−トと縮合させて（４２）を与え、これをトリエチ
ルアミンで環化し、ｐ−トルエンスルホン酸で脱水する
ことによって高収率で得られる。これらの前駆体を合成
する追加的な方法は、当業者に知られている。

【００１７】次の実施例は、本発明に従う特定の化合物
を製造することを説明する。

【００１８】

【実施例】実施例１　　４−メチルメルカプトフェニル
　　２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（１
５）の合成 （Ａ）　　メチル　　２−（１−メチル−２−ピロ−ル
）ブチレ−ト ６００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルア
ミド（２５３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で製造し、−７
８℃に冷却した。メチル２−（１−メチル−２−ピロ−
ル）アセテ−ト（３６．８５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を攪
拌しながら滴下し、続いて３２ｍｌのＨＭＰＡを加えた
。反応混合物を３０分攪拌し、そしてヨウドエタン（１
９．２ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した
。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。２時間
後、反応混合物をＨ２Ｏで停止させ、エ−テルで抽出し
た。一緒にした有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、濃縮した。残留物を真空で蒸留し（０．１４
ｍｍ、８０℃）、白黄色の油として生成物を得た（３７
．０ｇ、８５％）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　
０．９６１　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　
１．８０−１．９５（ｍ，　１Ｈ），　２．０５−２．
２０（ｍ，　１Ｈ），　３．５３（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝
７．６５　Ｈｚ），　３．５９（ｓ，　３Ｈ），　３．
６７（ｓ，　３Ｈ），　６．０５−６．１０（ｍ，　２
Ｈ），　６．５５−６．５６（ｍ，　１Ｈ）；　１３Ｃ
　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．９４，　２５．
０１，　３３．６０，　４４．７８，　５１．７５，　
１０６．６，　１０７．０，　１２２．３，　１３０．
１，　１７３．８。

【００１９】（Ｂ）　　２−（１−メチル−２−ピロ−
ル）酪酸 メチル２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（
３７．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）及び２５０ｍｌの２．５
　Ｍ　ＮａＯＨ水溶液の混合物を還流下で３時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝１．０に酸性に
し、エ−テルで抽出した。エ−テル層を無水ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、濃縮し、２８．９ｇ（８７％）の所望生成
物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　０．９９
２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．３５　Ｈｚ），　１．８
０−１．９５（ｍ，　１Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ
，　１Ｈ），　３．５２（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６５
　Ｈｚ），　３．６０（ｓ，　３Ｈ），　６．０９−６
．１１（ｍ，　２Ｈ），　６．５６−６．５８（ｍ，　
１Ｈ），　１２．２４（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ，　−ＯＨ）
；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．９４
，　２４．６８，　３３．６３，　４４．６５，　１０
６．９，　１０７．２，　１２２．６，　１２９．３，
　１８０．２。

【００２０】（Ｃ）　　メチルメルカプトフェニル　　
２−（メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（１５）ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（４４．０ｇ、２１６ｍｍ
ｏｌ）を５００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２−（１
−メチル−２−ピロ−ル）酪酸（２８．５ｇ、１７６ｍ
ｍｏｌ）と４−メチルメルカプトフェノ−ル（２３．７
ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後
、酢酸（１２０ｍｌ）を加え、溶液を瀘過し、瀘液を真
空で濃縮した。残留物をエ−テル中に溶解し、中性まで
無水炭酸カリウムで処理した。混合物を瀘過し、瀘液を
５％ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真
空で濃縮した。残留物を真空下で蒸留し（０．７ｍｍ、
１８５℃）、２４．６ｇ（４９％）の生成物（１５）を
得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　１．０６（ｔ
，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．８８−２．０
３（ｍ，　１Ｈ），　２．１５−２．３０（ｍ，　１Ｈ
），　２．４５（ｓ，　３Ｈ），　３．６６（ｓ，　３
Ｈ），　３．７４（ｔ，１Ｈ，　Ｊ＝７．６５　Ｈｚ）
，　６．１０−６．１８（ｍ，　２Ｈ），　６．５９−
６．６２（ｍ，　１Ｈ），　６．９５（ｄ，　２Ｈ，　
Ｊ＝８．４０　Ｈｚ），　７．２４（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ
＝８．４０　Ｈｚ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３
）　δ　１１．９７，　１６．１８，　２５．２１，　
３３．７６，　４４．９４，　１０７．０，　１２２．
０，　１２２．６，　１２８．１，　１２９．５，　１
３５．８，　１４８．７，　１７１．８。

【００２１】実施例２　　４−メチルスルフィニルフェ
ニル　　２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト
（１６）の合成 過酸化水素（３０％溶液１６．２ｍｌ）を１２０ｍｌの
酢酸中の４−メチルメルカプトフェニル　　２−（１−
メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（２４．６ｇ、８６
．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。１時間後１２０
ｍｌのＨ２Ｏを加え、混合物をエ−テルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、無水炭酸カリウム上で一夜乾燥した
。溶液を瀘過し、濃縮し、生成物のスルホキシド（１６
）を白色固体として得た。粗製固体をエ−テルですり砕
くと２１．０ｇ（８１％）の純粋な生成物が白色結晶と
して得られた。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　１．０７　（ｔ，　
３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．９０−２．０５（
ｍ，　１Ｈ），　２．１６−２．３１（ｍ，　１Ｈ），
　２．１６−２．３１（ｍ，　１Ｈ），　２．７０（ｓ
，　３Ｈ），３．６７　（ｓ，　３Ｈ），　３．７８（
ｔ，１Ｈ，　Ｊ＝７．５０　Ｈｚ），　６．１１−６．
１８（ｍ，　２Ｈ），　６．５９−６．６１（ｍ，　１
Ｈ），　７．２０（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７０Ｈｚ）
，　７．６３（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７０Ｈｚ）；　
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．８９，　
２５．１６，　３３．７０，　４３．８６，　４４．８
４，　１０７．０，　１０７．３，　１２２．７（２Ｘ
），　１２４．９，　１２９．０，　１４３．０，　１
５３．０，　１７１．３。

【００２２】実施例３　　４−メチルスルホニルフェニ
ル　　２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（
１７）の合成 トリメチルアセチルクロライド（１．１４ｇ、９．５ｍ
ｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタン中の２−（１−メ
チル−２−ピロ−ル）酪酸（１．５８ｇ、９．５ｍｍｏ
ｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９
．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間攪拌後、１５ｍ
ｌのジクロロメタン中の４−メチルスルホニルフェノ−
ル（１３３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチ
ルアミン（１．２３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え
、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＨ２
Ｏ（４ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル上でクロ
マトグラフィ−にかけ（酢酸エチル／ヘキサン　　１：
４）１．３０ｇ（４３％）の生成物（１７）を得た。１
Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　１．０７（ｔ，　３Ｈ
，　Ｊ＝７．３５　Ｈｚ），１．９２−２．０７（ｍ，
　１Ｈ），　２．１７−２．３２（ｍ，　１Ｈ），　３
．０４（ｓ，　３Ｈ），　３．６９（ｓ，　３Ｈ），　
３．７９（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６５　Ｈｚ），　６
．１１−６．１９（ｍ，　２Ｈ），６．６０−６．６５
（ｍ，　１Ｈ），　７．２４（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．
７０Ｈｚ），７．９５（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７０Ｈ
ｚ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．
９０，　２５．２１，　３３．７５，　４４．４２，　
４４．８９，　１０７．２，　１０７．４，　１２２．
６，　１２２．８，　１２８．８，　１２９．３，　１
３８．０，　１５５．１，　１７２．０。

【００２３】実施例４　　４−（２’−カルボキシ−２
’−メチルプロピルメルカプト）フェニル−２−（１−
メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（１９）の合成ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１．０５ｇ、５．１ｍｍ
ｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−（１−メチル−
２−ピロ−ル）酪酸（１．７４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）
と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの溶液に加えた
。１時間攪拌後、２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２，２−ジ
メチル−３−（４’−ヒドロキシフェルチオ）プロピオ
ン酸（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合
物を一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をエ−
テル中に溶解し、酢酸（２ｍｌ）を加えた。ジシクロヘ
キシル尿素副生物を瀘去し、瀘液を希ＮａＨＣＯ３（３
ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、濃縮した。残留酢酸をシクロヘキサンを加え共
沸混合物を蒸留することによって除去し、、０．６４ｇ
（３３％）のエステル（１９）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　
（ＣＤＣｌ３）δ　１．０８（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．
２０　Ｈｚ），１．３０（ｓ，　６Ｈ），　１．９０−
２．０５（ｍ，　１Ｈ），　２．１５−２．３０（ｍ，
　１Ｈ），　３．１６（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．６
７（ｓ，３Ｈ），　３．７５（ｔ，　１Ｈ，Ｊ＝７．５
０　Ｈｚ），　６．１０−６．１７（ｍ，　２Ｈ），　
６．６０−６．６５（ｍ，　１Ｈ），　６．９５（ｄ，
　２Ｈ，　Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．３９（ｄ，　２Ｈ
，　Ｊ＝８．４０Ｈｚ），　１０．６（ｂｒ　ｓ，　１
Ｈ，　−ＯＨ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　
δ　１２．０１，　２４．３５，　２５．２３，　３３
．８０，　４３．７６，　４５．０２，　５２．７８，
　１０７．０，　１０７．３，　１２２．１，　１２２
．７，　１２９．４，　１３１．７，　１３４．４，１
４９．７，　１７１．７，　１８２．９。

【００２４】実施例５　　４−（２’−カルボキシ−２
’−メチルプロピルスルフィニル）フェニル−２−（１
−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト（２０）の合成５
ｍｌの氷酢酸中の４−（２’−カルボキシ−２’−メチ
ルプロピルメルカプト）フェニル−２−（１−メチル−
２−ピロ−ル）ブチレ−ト（０．５１ｇ、１．３６ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に０．２３ｍｌの３０％過酸化水素を
加えた。反応混合物を３５分間反応させ、１５ｍｌのＨ
２Ｏで停止させた。生じる溶液をエ−テルで抽出し、有
機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物は
溶媒の蒸発で得られ、０．４４ｇ（８２％）の物質を得
た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｔ，　
３Ｈ，　Ｊ＝７．３５　Ｈｚ），　１．４３（ｓ，　３
Ｈ），　１．５３（ｓ，　３Ｈ），　１．９０−２．０
５（ｍ，　１Ｈ），　２．１５−２．３０（ｍ，　１Ｈ
），　３．０−３．１５（ｍ，　２Ｈ），　３．６７（
ｓ，　３Ｈ），　３．７７（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６
５　Ｈｚ），　６．１０−６．２０（ｍ，　２Ｈ），　
６．６０−６．６２（ｍ，　１Ｈ），　７．２０（ｄ，
　２Ｈ，　Ｊ＝８．４０Ｈｚ），　７．７１（ｄ，　２
Ｈ，　Ｊ＝８．７０Ｈｚ），　１０．６（ｂｒ　ｓ，　
１Ｈ，−ＯＨ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　
δ　１１．９９，　２４．６８，　２５．２４，　２５
．６４，　３３．８１，　４１．７３，　４４．９０，
　６８．８１，　１０７．１，　１０７．３，　１２２
．８（２ｘ），　１２５．６，　１２９．１，　１４４
．４，　１５３．１，　１７１．４，　１８０．２。

【００２５】実施例６　　４−メチルメルカプトフェニ
ル　　２−（３−チオフェン）ブチレ−ト（１１）の合
成塩化オキザリル（２．０Ｍ溶液１３．７ｍｌ、２７．
４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２−
（３−チオフェン）酪酸（３．９０ｇ、２２．９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に加え、生じる反応混合物を３時間攪拌した
。揮発物を真空下で除去し、残留物を十分量のジクロロ
メタン中に溶解し、酸塩化物の０．３３Ｍ溶液を得た。 この酸塩化物溶液（４５．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を４
−メチルメルカプトフェノ−ル（１．８０ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）の１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の混合物に加
えた。一夜攪拌後、沈殿固体を瀘去し、瀘液を１Ｍ　Ｎ
ａ２ＣＯ３で洗浄した。生成物２．５５ｇ（７２％）を
有機層の濃縮とシリカゲル上での残留物のクロマトグラ
フィ処理で単離した。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ
１．０５　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．２３　Ｈｚ），　
１．８９−２．０４（ｍ，　１Ｈ），　２．１５−２．
３０（ｍ，　１Ｈ），　２．４８（ｓ，　３Ｈ），　３
．８７（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．７０　Ｈｚ），　６．
９９（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．４９Ｈｚ），　７．１８
（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝４．９８Ｈｚ），７．２７（ｄ，
　１Ｈ，　Ｊ＝２．５８Ｈｚ），　７．３８（ｄ，　２
Ｈ，　Ｊ＝２．５８Ｈｚ），　７．３８（ｄ，　２Ｈ，
　Ｊ＝８．６７Ｈｚ），　７．３５（ｄｄ，　１Ｈ，　
Ｊ＝２．５８　Ｈｚ，　Ｊ＝４．９５　Ｈｚ）；　１３
Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．７８，１６．
１９，　２６．４７，　４８．６４，　１２２．０，　
１２２．２，　１２６．０，　１２７．２，　１２８．
１，　１３５．８，　１３８．８，　１４８．７，　１
７２．４．

【００２６】実施例７　　４−メチルスルフィニルフェ
ニル　　２−（３−チオフェン）ブチレ−ト（１２）の
合成過酸化水素（３０％溶液、９．０４８ｍｌ、４．１
ｍｍｏｌ）を８ｍｌの氷酢酸中の４−メチルメルカプト
フェニル　　２−（３−チオフェン）ブチレ−ト（０．
０８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間
後、エ−テルを加え、生じる溶液をＨ２Ｏで洗浄し（３
ｘ１５ｍｌ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ｍｌ）
で洗浄した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、蒸発
させ、０．６９ｇ（８３％）の所望生成物スルホキシド
（１２）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　１
．０２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．３８Ｈｚ），　１．
９０−２．０５（ｍ，　１Ｈ），　２．１４−２．２９
（ｍ，　１Ｈ），　２．７１（ｓ，　３Ｈ），　３．８
８（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６２Ｈｚ），　７．１５（
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝４．９２Ｈｚ），　７．２１（ｄ，
　２Ｈ，　Ｊ＝８．６１Ｈｚ），　７．２５（ｄ，　１
Ｈ，　Ｊ＝３．０６Ｈｚ），　７．３５（ｄｄ，　１Ｈ
，　Ｊ＝４．９５Ｈｚ），　７．６５（ｄ，　２Ｈ，　
Ｊ＝８．６４Ｈｚ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３
）　δ　１１．７７，　２６．３８，　４３．９３，　
４８．９３，　４８．６３，　１２２．７，　１２５．
０，　１２６．２，　１２７．１，　１３８．４，　１
４３．１，　１５３．０，１７２．１．

【００２７】実
施例８　　４−メチルスルホニルフェニル　　１−（３
−チオフェン）ブチレ−ト（１３）の合成４−メチルメ
ルカプトフェニル−２−（３−チオフェン）ブチレ−ト
（０．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３ｍｌ）、
及び３０％過酸化水素（３ｍｌ）の混合物を３日間一緒
に攪拌した。反応混合物をかき氷上に注ぎ、エ−テルで
抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３上
で乾燥し、濃縮して０．２１ｇ（２１％）のスルホニル
誘導体（１３）を生じた。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３
）δ　１．０２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．３５　Ｈｚ
），　１．８８−２．０３（ｍ，　１Ｈ），　２．１６
−２．３１（ｍ，　１Ｈ），　３．０４（ｓ，　３Ｈ）
，　３．９０（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６８Ｈｚ），　
７．１５（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝５．０１Ｈｚ），　７．
２２−７．２７（ｍ，　１Ｈ），　７．２５（ｄ，　２
Ｈ，　Ｊ＝８．５５Ｈｚ），　７．９６（ｄ，　２Ｈ，
　Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ
３）　δ　１１．６８，　２６．２５，　４４．３３，
　４８．５１，　１２２．４，　１２２．６，　１２６
．３，　１２７．０，　１２９．２，　１３８．０，　
１５４．９，　１７１．７．

【００２８】前に述べたよ
うに本発明の化合物は、ＨＬＥ阻害活性を示し、そのた
めこれらの化合物は気腫、関節炎、動脈硬化症等の患者
の病気の処置に有用である。 患者とは人を含めた哺乳類を意味する。そのような用途
に対し、この化合物は通常の経路、例えば経口、静脈内
、皮下、腹腔内、又は皮膚内経路で投与される。気腫に
対しては、化合物は治療上有効量が通常は経口又は直腸
内に、又は気管吸引用の霧として投与される。

【００２９】ＨＬＥを阻害するのに使用される化合物の
量は、関与する症状の性質及び程度で変る。例えば、１
日数回の投与単位当り、２〜１００ｍｇの程度の投与物
での活性化合物の０．０５〜２０％を含有する霧が気腫
の処置に対する治療上の有効量を与える。投与量の大き
さ及び投与の頻度における変化及び調節は、所望のＨＬ
Ｅ阻害を与えるように決定できる。

【００３０】製剤組成物は本発明の活性化合物を含有し
、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液であって、慣用の無毒
の製薬上受け入れられる担体からなり得る。これらの組
成物は通常の形式の添加物、例えば、崩壊剤、懸濁剤等
を含み得る。静脈内用途のために選択される化合物は、
水溶液中に可溶であるべきである。一方、例えば経口処
方で使用されるものは、水溶性である必要はない。 局所処方も、例えば皮膚炎及びざそうの処置に於ける使
用に考えられる。

【００３１】本発明の化合物は極めて強力であり、好中
球エラスタ−ゼの高度に選択的な阻害剤である。化合物
はまた、適切な血清安定性を示すようである。化合物の
水溶性は変化し、各化合物に対する究極の投与形態は、
少なくともある程度は関与する化合物の溶解度に依存す
る。

【００３２】どんな作用又は機能の理論にも制限される
意図はないが、本発明の化合物は好中球エラスタ−ゼの
活性位置に結合するようである。より詳しくは、アシル
基がＳ基質位置、即ち結合ポケットのバリン又はプロリ
ン−バリン領域に結合するようであり、そしてフェノ−
ル基がＳ’位置に延びる。

【００３３】次の試験は本発明の化合物の活性を測定す
るのに使用された。 効力（Ｉ５０測定） 試薬 Ａ）０．０７５Ｍ燐酸ナトリウム、２０％ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ｐＨ７．７＝基質及び阻害剤緩
衝液 Ｂ）０．０７５Ｍ燐酸ナトリウム、ＤＭＳＯ無し、ｐＨ
７．７＝阻害剤緩衝液 Ｃ）１０ｍＭ人好中球エラスタ−ゼ（ＨＮＥ）基質＝Ｄ
ＭＳＯ中のＮ−メトキシサクシニル−ａｌａ−ａｌａ−
ｐｒｏ−ｖａｌ−ｐＮＡ Ｄ）０．１Ｍ酢酸ナトリウム、２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ５
．５＝酵素緩衝液（希釈） Ｅ）０．０１Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５＝酵素緩衝
液（貯蔵） Ｆ）−２０℃で貯蔵用の１ｍｌの試薬Ｅ中に溶解したＨ
ＮＥ（１ｍｇ） ＤＭＳＯ中に阻害剤の１０ｍＭ原液を作る。アリコ−ト
（１０μｌ）を試薬Ａ中で１．０ｍｌまで希釈する（１
００μＭ）。連続的に１００μＭ原液の１００μｌを試
薬Ａ中に１０．１、１．０、０．１、０．０１μＭに希
釈する。希釈された材料の１００μｌを９６個のウエル
のプレ−トのウエルに適用する。試薬Ｄ中で試薬Ｆのア
リコ−トを１：１５０に希釈し、５０μｌのアリコ−ト
を示されたウエルに適用し、７分間室温で培養する。

【００３４】ＨＮＥ基質溶液を１００μｌの試薬Ｃを、
試薬Ａ５００μｌと試薬Ｂ４００μｌ中に入れることに
よって作る。７分間培養後、基質（５０μｌ）を各ウエ
ルに適用する。ＨＮＥで触媒された反応を次にＥＬＩＳ
Ａプレ−トリ−ダ−マシン（ＵＶＭＡＸ、モレキュラ−
デバイス）を用いて４０５ｎｍで分光光度計によってモ
ニタ−するが、この機械はオンボ−ドの反応速度論プロ
グラムで生デ−タを処理する。酵素活性を異なる阻害剤
濃度に対しプロットし、Ｉ５０値をソフトウエア−プロ
グラムに適合するカ−ブを用いることによって測定する
。 一旦スクリ−ニングのＩ５０が近似値として求められる
と、より詳しいＩ５０値をこの値の周りの阻害剤濃度を
調べることによって得ることができる。

【００３５】特異性決定 試薬 １）０．０１Ｍ酢酸ナトリウム中の豚すい臓エラスタ−
ゼ（ＰＰＥ）１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ５．５。この原液のア
リコ−トを０．０１Ｍ酢酸ナトリウム、２０％ＤＭＳＯ
、１０ｍＭＣａＣｌ２、ｐＨ５．５中で１：２０に希釈
する。 ２）０．０１Ｍ酢酸ナトリウム中のα−キモトリプシン
（α−ＣＨ）１ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．５。この原液のア
リコ−トを０．０１Ｍ酢酸ナトリウム、２０％ＤＭＳＯ
、１０ｍＭＣａＣｌ２、ｐＨ５．５、０．００５％トリ
トンＸ−１００洗剤中に１：８５に希釈する。 ３）ＰＰＥ基質：ＤＭＳＯ中のＮ−サクシニル−ａｌａ
−ａｌａ−ａｌａ−ｐＮＡ　２０ｍＭ原液 ４）α−ＣＨ基質：ＤＭＳＯ中のＮ−サクシニル−ａｌ
ａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｌｅｕ−ｐＮＡ　２０ｍＭ原液５
）阻害剤・基質緩衝液：０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、０．
０１ＭＣａＣｌ２、０．００５％トリトンＸ−１００、
２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．７

【００３６】表Ｉの化合物に対するＩ５０測定値を表Ｉ
Ｉに述べる。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表ＩＩ　　　　　　　　　　　　　
　化合物　　Ｉ５０（μＭ）　　　　　　化合物　　Ｉ
５０（μＭ）　　　　　　　　　　　　　　　　１　　
　　　　６．０６　　　　　　　　　　１２　　　　　
０．１３　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　
　　１．４４　　　　　　　　　　１３　　　　　０．
０５　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　
０．４７　　　　　　　　　　１４　　　　　０．１２
　　　　　　　　　　　　　　　　４　　　　　　３．
８０　　　　　　　　　　１５　　　　　６．２０　　
　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　０．４２
　　　　　　　　　　１６　　　　　０．４６　　　　
　　　　　　　　　　　　６　　　　　　０．１５　　
　　　　　　　　１７　　　　　０．０６　　　　　　
　　　　　　　　　　７　　　　　　３．００　　　　
　　　　　　１８　　　　　０．２０　　　　　　　　
　　　　　　　　８　　　　　　０．４３　　　　　　
　　　　１９　　　　　０．２０　　　　　　　　　　
　　　　　　９　　　　　　０．２９　　　　　　　　
　　２０　　　　　０．５９　　　　　　　　　　　　
　　１０　　　　　　０．２７　　　　　　　　　　２
１　　　　　３３．０　　　　　　　　　　　　　　１
１　　　　　　１．５０　　　　　　　　　　２２　　
　　　１．９

【００３７】Ｒ４が−ＳＣＨ３である化合
物は、各比較例で有意義により高いＩ５０を有すること
が認められる。

【００３８】虚血再灌流傷害の処置における本発明の化
合物の効果を調べる為に、犬に対し試験を実施した。こ
れらの試験は、本発明の化合物として示されるＮｏ．１
６の化合物を使用した場合に於いて、対照と比較したと
きその第１６番の化合物で処理した動物に於いて梗塞の
大きさの有意義な減少が得られることを示した。

【００３９】前のパラグラフで述べられた試験に使用し
た手順は、次のものを含んでいる。オスのモンゴレル犬
（１３〜１７ｋｇ）をナトリウムペントバルビタ−ル３
０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与で麻酔し、挿管を行ないそして
室内の空気でハ−バ−ド呼吸器を通じて排気させた。心
電図と血液動態（ヘモダイナミクス）の誘導ＩＩ（ｌｅ
ａｄ　ＩＩ：右手と左足を結合するもの）を実験の間モ
ニタ−した。カテ−テルを左の頸動脈に挿入し、そして
左心室圧を連続記録するために左心室に進めた。第二の
カテ−テルを動脈血圧を測定する為に、右大腿動脈に挿
入した。 左の開胸術を第５肋間で実施し、心臓を心膜離被架中に
吊るして、左の回旋冠状動脈（ＬＣＸ）をその心房枝か
ら離しかつ主要な心室枝に近接させて単離した。基礎Ｌ
ＣＸ血流を測定する為に、電磁的な流れプロ−ブを動脈
中に置いた。最初は、レスティングフロ−（静止流れ）
を変化させない程度の結紮でＬＣＸを部分的に収縮させ
たが、１０秒間の完全閉塞後の流れ増加分ピ−ク（反応
性の充血応答）が少なくとも７０％減少した（臨界的な
狭窄）。部分的な収縮の１５分後ＬＣＸを第二の結紮で
完全に閉塞させた。全体の閉塞を９０分保持し、続いて
最初の３０分の再灌流の代りに２４時間臨界的な狭窄で
再灌流した。臨界的な狭窄は、再灌流の充血を制限し、
従って再灌流の不整脈のひどさを減少し、出血性の心筋
梗塞の程度を減少し、そして心室の細動の可能性を減少
した。領域の再灌流の回復の後、動脈、静脈、及び心房
のカヌ−レを除去し、開胸術の切開を何層にも綴じ、傷
を包帯で包み、動物を手術後の回復施設に戻した。再灌
流２４時間後、動物を再度麻酔にかけ、開胸術の切開部
分を開き、心臓を電気的に細動させ、死後の梗塞寸法の
定量ためにすばやく取除いた。

【００４０】動物を血管が閉塞される地点に対し、ちょ
うど末端の左回旋冠状動脈中に挿入されたカテ−テルを
通じて、冠状動脈内注入として試験化合物または偽薬（
希釈剤）のいずれかを受けるように動物をランダム化さ
せた。この投与は既知の薬理反応速度論デ−タにもとづ
いて測定され、注入は領域の虚血の９０分間の期間、並
びに２４時間の再灌流期間を通じて保たれた。試験化合
物又は偽薬の投与は、左回旋冠状動脈の閉塞の前６０分
に開始させる試験化合物または偽薬の投与を注入で行な
った。

【００４１】領域的心筋血流をレファレンス・ウィズド
ロ−アルメソッド（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｗｉｔｈｄｒ
ａｗａｌ　ｍｅｔｈｏｄ）によってトレ−サ−標識微小
球（１５μｍ直径）で測定した。微小球の２回の注射を
各試験で行ない、アイソト−プの順序はランダム化され
た。対照の動脈血液試料を頸動脈及び大腿動脈の両方か
ら同時に一定速度でハ−バ−ド抜出しポンプで得るが、
これは微小球を左心房に注入する直前に初め、そしてそ
の２分後に終る。対照試料計数を心筋血流の計算の為に
平均した。対照試料の計数が１５％以上変化するならば
、そのデ−タは破棄した。微小球の各瓶を超遠心浴中に
入れ、そのあと、微小球の懸濁液の適切な分散が注入前
に達成されることを確実に行なうために、注入前に渦巻
き攪拌を行なった。

【００４２】領域の心筋血流を左旋回冠状動脈の再灌流
１０分前に測定した。２回目の領域心筋血流の測定は、
試験の終了１０分前に行なった（再灌流後５時間と５０
分）。０．５〜１．０グラムの重さの組織試料を夫々危
険状態の心筋、及び非関与心筋領域を表わしている左旋
回冠状動脈によって、及び左前方下向冠状動脈によって
灌流された領域に於ける心臓の外心膜下、心筋中間及び
心内膜下の領域から切出した。各領域への血流が各実験
に対し、３〜４試料を表わすように少なくとも各心臓か
らの３つのセクションを使用した。

【００４３】心筋梗塞の大きさは、生体外の二重灌流染
色技術で測定した。カヌ−レを冠状動脈の口の上の大動
脈中に、そして前の閉塞の場所に於けるＬＣＸ中に挿入
した。ＬＣＸの床を２０ｍＭ燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ
７．４、３８℃）中の１．５％トリフェニルテトラゾリ
ウム塩酸塩（ＴＴＣ）で灌流した。大動脈を０．２５％
エバンスブレ−染料で逆行方法で灌流した。ＬＣＸ領域
及び心臓の残りの部分の両方を１０分間１００ｍｍＨｇ
の一定圧力でそれらのそれぞれの染色で灌流した。心臓
を６つの等しいおよそ１．０ｃｍ厚みのセクションに尖
端基底軸に対し垂直に切取った。この染色技術は、血流
についてＬＣＸに依存せずそしてエバンスブル−染料で
染色される、梗塞の危険にある左心室の区域及び左心室
の区域から危険のある領域内の梗塞の心筋を、容易に描
く。危険のある領域内にある生きている心筋は、組織デ
ヒドロゲナ−ゼ酵素による無色のＴＴＣから赤いフォル
マザン沈殿への転換のために、赤く染色される。危険領
域内の梗塞した心筋は、非可逆的に傷を受けた組織から
のデヒドロゲナ−ゼ酵素の消失のために染色されないま
まである。右心室筋肉および弁状組織と脂肪組織から横
行心室セクションを切取って梗塞の大きさを面積計で測
定するために、透明なプラスチックのオ−バ−レイ上に
置いた。梗塞の大きさを危険区域のパ−セントとして表
現し、そして全左心室のパ−セントとして表現した。

【００４４】全ての得られたデ−タを平均±ＳＥＭとし
て表現した。一対の又は一群の試験分析を適当な場合に
応用した。差はｐ＜０．０５に対し優位とみなした。二
つ以上の平均の間での比較が行なわれたとき（梗塞／危
険領域、梗塞／左心室、危険領域／左心室）、このデ−
タは分散及びシェフェの複数比較信頼区間の分析によっ
て比較された。

【００４５】危険な心筋領域及び二次的血流は、虚血性
心筋壊死の程度に於ける重要な決定因子である。梗塞の
大きさは、中心の虚血帯域の内側３分の２内で測定され
た二次的血流と関係して評価された。共分散分析を実施
したが、ここでは、二次的な血流の影響が制御された時
に、二つの群の間で計算された梗塞の大きさにおける統
計的に有為な差が存在するかどうかを決定することを目
的として、二次的な血流が独立の変数である。

【００４６】梗塞の大きさとして、数値的に表わされた
得られた結果の平均は、次の通りであり、各カテゴリ−
中１０匹の犬を有する試験に基づく。

【００４７】前に認められるようにこれらの結果は、梗
塞の大きさがかなり本発明の化合物を使用して減少して
いることを示している。

【００４８】種々の変法がここに記載された本発明にお
いてなされ、しかも特許請求の範囲に定義された発明の
精神と範囲からそれることなしに行ないうることが認め
られるであろう。

【図面の簡単な説明】

図１、２、及び３図は本発明の化合物の代表的な合成方
法を示す反応経路Ａの略図である。図４は本発明の化合
物の代表的な合成方法を示す反応経路Ｂの略図である。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ｒ１とＲ２は同じものか異なるものであって、水
   素、１〜４個の炭素原子のアルキル基、３〜６個の炭素
   原子のシクロアルキル基からなる群から選択されるか、
   又は一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチレン基−
   （ＣＨ２）ｎ−を表わし、ここでｎは１〜６の整数であ
   り、但しＲ１とＲ２は両方とも水素であることはないこ
   とを条件とし、Ａｒは任意付加的に置換されていてもよ
   いフェニルであり、ＨＥＴは１又はそれ以上のＮ、Ｓ又
   はＯ原子を環中に含有している複素環である］の化合物
   。
2. 【請求項２】　　ＨＥＴが式 【化２】 ［式中ＸはＮ、Ｏ又はＳ又は対応するベンゾ複素環であ
   る］の五員環の複素環である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　環がピロリル、又はベンゾピロリル環
   である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　化合物が４−メチルメルカプトフェニ
   ル２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト、４−
   メチルスルフィニルフェニル２−（１−メチル−２−ピ
   ロ−ル）ブチレ−ト、又は４−メチルスルホニルフェニ
   ル２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−ト、であ
   る請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１が水素、Ｒ２がエチル、ＡｒがＳ
   ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はＮＯ２
   置換基を有しているフェニルであり、ＨＥＴがフラニル
   、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピロリ
   ル、ベンゾピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チア
   ゾリル、ピリジル又はピリミジルである請求項１に記載
   の化合物。
6. 【請求項６】　　請求項１に記載の化合物を含む望まれ
   ないエラスタ−ゼ活性の阻害を必要とする患者に投与す
   る望まれないエラスタ−ゼ活性の阻害剤。
7. 【請求項７】　　請求項１に記載の化合物の有効量及び
   その担体を含む望まれないエラスタ−ゼ活性の阻害用の
   製剤組成物。
8. 【請求項８】　　人白血球エラスタ−ゼ又は人好中球エ
   ラスタ−ゼを阻害する製剤組成物を製造することにおけ
   る請求項１に記載の化合物の用途。
9. 【請求項９】　　気腫、炎症病、皮膚炎又は虚血／再灌
   流の傷害の処置用の製剤組成物を製造するための請求項
   １に記載の化合物の用途。
10. 【請求項１０】　　式 【化３】 ［式中Ｒ１とＲ２は同じ又は異なるものであり得、水素
    、１〜４個の炭素原子のアルキル基、３〜６個の炭素原
    子のシクロアルキル基からなる群から選ばれるか、又は
    一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチレン基−（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−を表わし、ここでｎは１〜６の整数であり、
    但しＲ１とＲ２は両方とも水素であることはないことを
    条件とし、Ａｒは任意付加的に置換されていてもよいフ
    ェニルであり、ＨＥＴは１又はそれ以上のＮ、Ｓ又はＯ
    原子を環中に含有している複素環である］の化合物を製
    造する方法であって、式 【化４】 のカルボン酸をＤＣＣで処理し、対称無水物を形成し、
    この対称無水物を、水素、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ
    ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ９（ここでｐは０、１又は２で
    あり、Ｒ９はヒドロキシ−ＯＮａ又は任意付加的に置換
    されていてもよい１〜１２個の炭素原子アルキル、又は
    任意付加的に置換されていてもよいシクロアルキル、又
    はカルボン酸基を有する低級アルキルである）から選ば
    れる１〜５個の置換基で任意付加的に置換されていても
    よいフェノ−ルと反応させてエステルを作り、【化５】 そしてもし望まれるならばＡｒがチオエ−テル部分で置
    換されている時は、このチオエ−テルを酢酸中で過酸化
    水素で酸化し、スルホキシド誘導体を製造することから
    なる方法。
11. 【請求項１１】　　ＨＥＴがピロリル又はベンゾピロリ
    ル環である請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】　　造られる化合物が４−メチルメルカ
    プトフェニル２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ
    −ト、又は４−メチルスルフィニルフェニル２−（１−
    メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−トである請求項１０に
    記載の方法。
13. 【請求項１３】　　式 【化６】 ［式中Ｒ１とＲ２は同じものか又は異なるものであって
    、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル基、３〜６個の
    炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選ばれるか
    、又は一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチレン基
    −（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ここでｎは１〜６の整数で
    あるが、但しＲ１とＲ２は両方とも水素であることはな
    いことを条件とし、Ａｒ’は少なくとも一つのＳ（Ｏ）
    ｐＲ９（ここでｐは２であり、Ｒ９はヒドロキシ−ＯＮ
    ａ又は任意付加的に置換されていてもよい１〜１２個の
    炭素原子のアルキル、又は任意付加的に置換されていて
    もよいシクロアルキル、又はカルボン酸基を有する低級
    アルキル基である）を有している任意付加的に置換され
    ていてもよいフェニルであり、ＨＥＴは１又はそれ以上
    のＮ、Ｓ又はＯ原子を環中に含有する複素環である］の
    化合物を製造する方法であって、式 【化７】 のカルボン酸をＤＩＰＥＡの存在下で塩化ピバロイルで
    処理し、続いて、水素、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）
    ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ９（ここでｐは０、１又は２であ
    り、Ｒ９はヒドロキシ−ＯＮａ又は任意付加的に置換さ
    れていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルキル、又は
    任意付加的に置換されていてもよいシクロアルキル、又
    はカルボン酸基を有する低級アルキルである）から選択
    される１〜５個の置換基で任意付加的に置換されていて
    もよいフェノ−ルを添加するが、ここでこのフェノ−ル
    は少なくとも一つのＳ（Ｏ）ｐＲ９基（ここでｐは２で
    ある）を有することを条件とする方法。
14. 【請求項１４】　　ＨＥＴがピロリル又はベンゾピロリ
    ル環である請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】　　化合物が４−メチルスルホニルフェ
    ニル２−（１−メチル−２−ピロ−ル）ブチレ−トであ
    る請求項１３に記載の方法。