JPH04283586A - 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なセファロスポリ
ン誘導体およびその塩、さらに詳しくは、一般式［１］

【化３】 「式中、Ｒ１　は、保護されていてもよいアミノ基を；
Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカ
ルボキシラト基を；Ｒ３　は、水素原子、ホルムアミド
基、低級アルキルチオ基または低級アルコキシ基を；Ａ
は、置換されていてもよいＣ１〜６炭化水素基または結
合手を；Ｂは、置換されていてもよい含窒素複素環式基
、式

【化４】 （式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、スルファモイル、ウレイド、低
級アルケニルオキシカルボニル、アリールもしくは複素
環式基を示し；また、Ｒ４およびＲ５が一緒になって置
換されていてもよい低級アルキリデンもしくは複素環式
二価基を形成してもよい。）で表わされる基、または、
式＝Ｎ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、ヒドロキシル基または置
換されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表わさ
れる基を；Ｅは、置換されていてもよいシクロアルキル
基を；

【外２】 は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物を
；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。」で表わ
されるセファロスポリン誘導体およびその塩に関する。 本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特に
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対
して強い抗菌活性を発揮するとともに、低毒性で人およ
び動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供する
ことにある。

【０００２】

【従来の技術】従来、強い抗菌活性を発揮し、広範囲な
抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン系抗生
剤が開発されている。しかし、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮
する化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、広範囲な抗菌スペクトルを有し、かつメシチリン
耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗
菌活性を発揮するセファロスポリン誘導体の開発が望ま
れていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、セファロスポリン誘導体について鋭意
研究した結果、一般式［１］で表わされる新規なセファ
ロスポリン誘導体およびその塩を見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に、断わらない限り、低級アルキル基とは
、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルまたはペンチルなどのＣ１　〜５　アルキル基
を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレンまた
はエチリデンなどのＣ１〜５　アルキリデン基を；低級
アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペ
ニルまたはブテニルなどのＣ２　〜５　アルケニル基を
；低級アルキニル基とは、たとえば、エチニル、プロピ
ニルまたはブチニルなどのＣ２　〜５　アルキニル基を
；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
などのＣ３〜６シクロアルキル基を；ハロゲン原子とは
、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
；低級アルコキシ基とは、低級アルキル−Ｏ−（低級ア
ルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表わさ
れる基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセ
チルもしくはプロピオニルなどのＣ２　〜５　アルカノ
イル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル
基、ニコチノイル、テノイルもしくはフロイル基などの
複素環カルボニル基などのアシル基を；アシルオキシ基
とは、アシル−Ｏ−（アシルは、上記したと同様の意味
を有する。）で表わされる基を；アリ―ル基とは、フェ
ニルまたはナフチル基を；アリ―ルオキシ基とは、アリ
―ル−Ｏ−（アリ―ルは、上記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる基を；ヒドロキシ低級アルキル基と
は、ＨＯ−低級アルキル（低級アルキルは、上記したと
同様の意味を有する。）で表わされる基を；アルアルキ
ル基とは、ベンジルまたはフェネチル基を；低級アルケ
ニルオキシカルボニル基とは、低級アルケニル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−（低級アルケニルは、上記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる基を；アルアルキルオキシカルボニ
ル基とは、

【化５】 （アルアルキル基は、上記したと同様の意味を有する。 ）で表わされる基を；低級アルキルアミノ基とは、低級
アルキル−ＮＨ−（低級アルキルは、上記したと同様の
意味を有する）で表わされる基を；ジ低級アルキルアミ
ノ基とは、

【化６】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；低級アルキルイミノ基とは、低級ア
ルキル−Ｎ＝（低級アルキルは、上記したと同様の意味
を有する。）で表わされる基を；低級アルキルアミジノ
基とは、

【化７】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；アシルアミノ基とは、アシル−ＮＨ
−（アシルは、上記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を；低級アルコキシカルボニル基とは、

【化
８】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；イミノ低級アルキル基とは、ＨＮ＝
低級アルキル−（低級アルキルは、上記したと同様の意
味を有する。）で表わされる基を；ハロゲノ低級アルキ
ルイミノ基とは、ハロゲン原子−低級アルキル−Ｎ＝（
ハロゲン原子および低級アルキルは、それぞれ、上記し
たと同様の意味を有する。）で表わされる基を；アミノ
低級アルキルイミノ基とは、Ｈ２Ｎ−低級アルキル−Ｎ
＝（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。 ）で表わされる基を；アミノ低級アルキルチオ基とは、
Ｈ２Ｎ−低級アルキル−Ｓ−（低級アルキルは、上記し
たと同様の意味を有する。）で表わされる基を；Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル基とは、

【化９】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；低級アルキルスルホニルオキシ基と
は、低級アルキル−ＳＯ３　−（低級アルキルは、上記
したと同様の意味を有する。）で表わされる基を；アリ
―ルスルホニルオキシ基とは、アリ―ル−ＳＯ３　−（
アリ―ルは、上記したと同様の意味を有する。）で表わ
される基を；低級アルキルチオ基とは、低級アルキル−
Ｓ−（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する
。）で表わされる基を；複素環式基とは、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾ
リル、ピラゾリジニル、１，２，３―チアジアゾリル、
１，３，４―チアジアゾリル、１，２，４―チアジアゾ
リル、１，３，４―オキサジアゾリル、１，２，４―オ
キサジアゾリル、１，２，３―トリアゾリル、１，２，
４―トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリル
、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジ
ニル、ピリダジニル、１，２，４―トリアジニル、ピロ
リジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ニル、キヌクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチ
アゾリルもしくはイミダゾ［１，２―ｂ］［１，２，４
］トリアジニルなどの酸素原子、硫黄原子および窒素原
子から選ばれる１つ以上の異項原子を含有する４〜７員
複素環式基、または縮合複素環式基もしくは架橋複素環
式基を；複素環チオ基とは、複素環−Ｓ−（複素環は、
上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基を；
複素環チオ低級アルキル基とは、複素環−Ｓ−低級アル
キル（複素環および低級アルキルは、上記したと同様の
意味を有する。）で表わされる基を；含窒素複素環式基
とは、上記した複素環式基のうち、窒素原子を含有する
複素環式基を；および複素環式２価基とは、上記した複
素環式基のうち遊離原子価の出ている炭素原子に結合し
ている水素原子を１個除いた基をそれぞれ示す。なお、
窒素原子を含有する複素環式基、複素環チオ基、複素環
チオ低級アルキル基および含窒素複素環式基は四級化さ
れていてもよい。

【０００６】以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明
する。Ｒ１　におけるアミノ保護基としては、当該分野
で知られている保護基が挙げられ、具体的には、プロテ
クティブ・グル―プス・イン・オ―ガニック・シンセシ
ス［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　セオドラ・ダブリ
ュ―・グリ―ン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）
著、（１９８１年）ジョン・ウィリ―・アンド・サンズ
社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）
］および特公昭６０−５２７５５号などに記載されてい
る各保護基が挙げられる。Ｒ２　における保護されてい
てもよいカルボキシル基の保護基としては、従来、セフ
ェム系化合物の分野で通常知られているカルボキシル保
護基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グル―
プス・イン・オ―ガニック・シンセシス［Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　　セオドラ・ダブリュ―・グリ―ン（
Ｔｈｅｏｄｏｒａ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　）著、（１９８１
年）ジョン・ウィリ―・アンド・サンズ社（ＪｏｈｎＷ
ｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）］および特公昭６
０−５２７５５号などに記載されている各保護基が挙げ
られる。ＡにおけるＣ１〜６炭化水素基としては、たと
えば、メチレン、エチレンもしくはトリメチレンなどの
Ｃ１〜６アルキレン基；シクロプロピレン、シクロブチ
レン、シクロペンチレンもしくはシクロヘキシレンなど
のＣ３〜６シクロアルキレン基；フェニレンなどのアリ
レン基；またはビニレンもしくはプロペニレンなどのＣ
２〜６アルケニレン基などが挙げられる。ＡにおけるＣ
１〜６炭化水素基、Ｂにおける含窒素複素環式基、Ｒ４
およびＲ５における低級アルキル、低級アルケニル、低
級アリキニル、スルファモイル、ウレイド、低級アルケ
ニルオキシカルボニル、アリール、低級アルキリデン、
複素環式基もしくは複素環式二価基、Ｅにおけるシクロ
アルキル基またはＲ６における低級アルキル基は、たと
えば、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、カルボキシ
ル基、イミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、ヒドロキシル基、アシル基、アシル
オキシ基、低級アルコキシ基、アリ―ルオキシ基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、スルホ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルイミノ基、
イミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルイミノ基
、アミノ低級アルキルイミノ基、アミノ低級アルキルチ
オ基、アルアルキルオキシカルボニル基、ホルムアミジ
ノ基、低級アルキルアミジノ基、アシルアミノ基、Ｎ，
Ｎ―ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、
ウレイド基、カルバモイルオキシ基、シアノ基、ニトロ
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基
、アリ―ル基、複素環チオ基、複素環式基、複素環チオ
低級アルキル基およびヒドロキシイミノ基から選ばれる
１つ以上の置換基で置換されていてもよい。これらＡ、
Ｂ、ＥおよびＲ４〜Ｒ６の各基に、アミノ基、ヒドロキ
シル基またはカルボキシル基が結合している場合、これ
らの基は、通常知られている保護基で保護されていても
よい。アミノ基の保護基としては、たとえば、Ｒ１で説
明したのと同様のアミノ保護基が挙げられ、ヒドロキシ
ル基の保護基としては、たとえば、ホルミル、アセチル
、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリメチルシリ
ルなどが挙げられる。また、カルボキシル保護基として
は、たとえば、Ｒ２で説明したのと同様のカルボキシル
保護基が挙げられる。また、一般式［１］の化合物の塩
としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基ま
たはカルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基など
の酸性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基
性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸
もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸
もしくはトルフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩
；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレ
ン―２―スルホン酸もしくはナフタレン―１，５―ジス
ルホン酸などのスルホン酸類との塩などが、また、酸性
基における塩としては、たとえば、ナトリウムもしくは
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムもしく
はマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ
ニウム塩；またはトリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニ
リン、Ｎ―メチルピペリジンもしくはＮ―メチルモルホ
リンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。さ
らに、一般式［１］の化合物が分子内にピリジニオ基な
どのオニウム基を有する場合、該オニウム基は、通常、
前述したＲ２　におけるカルボキシラト基と分子内塩を
形成していてもよく、ハロゲンアニオンまたは低級アル
キルスルホニルオキシアニオンまたは低級アルキル基も
しくはハロゲン原子などで置換されていてもよいアリ―
ルスルホニルオキシアニオンなどと塩を形成していても
よい。また、一般式［１］の化合物およびその塩におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変
異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべて
の異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物お
よび種々の結晶形をも包含するものである。

【０００７】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ル
―トにしたがって合成することができる。

【式１】

【式２】

【式３】

【式４】

【式５】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｅ、

【外３】 およびｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を；Ｒ２
ａは、Ｒ２と同様の保護されていてもよいカルボキシル
基を；ＸおよびＹは、それぞれ、脱離基を示す。」一般
式［１ａ］、［１ｂ］、［２］、［３］、［４］、［５
］、［６］、［７］、［８］、［９］および［１０］の
化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩として
説明したと同様の塩が挙げられる。ＸおよびＹの脱離基
としては、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハ
ロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはア
リ−ルスルホニルオキシ基などが挙げられる。

【０００８】また、一般式［３］の化合物の反応性誘導
体としては、たとえば、特開昭５９−９３０８５号など
に記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活
性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしく
は酸アジドまたは一般式［３］の化合物とビルスマイヤ
―試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

【０００９】また、一般式［２］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニ
ル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラ
ニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィ
ニル、１，３，２―ジオキソホスホラン―２―イル、４
―メチル―１，３，２―ジオキソホスホラン―２―イル
もしくは１，３，２―ジオキソホスホリラン―２―イル
などの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した
化合物などが挙げられる。

【００１０】つぎに、一般式［１］の化合物の製造法を
、前述の製造ル−トにしたがって、さらに詳細に説明す
る。 製造法１ 一般式［２］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式［
３］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導
体と反応させることにより、一般式［１］の化合物また
はその塩を得ることができる。この反応で用いられる溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特
に限定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフラン
、ジエチルエ―テルおよびジオキサンなどのエ―テル類
；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類；メタノ―ルおよびエタノ―ルなどのアルコ―
ル類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ―ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸
ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチル
ケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸などの有機カル
ボン酸類；ジメチルスルホキシド；１，３―ジメチルイ
ミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；ピリ
ジン；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルな
どのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種ま
たは二種以上混合して使用してもよい。この反応で必要
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ピリジン
、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ―メ
チルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、１，８―ジアザビシクロ［５．４．
０］―７―ウンデセンもしくは酢酸ナトリウムなどの有
機塩基；または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
もしくは炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられ
る。一般式［３］の化合物を遊離酸またはその塩の状態
で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。このような
縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ´―ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのようなＮ，Ｎ´―ジ置換カルボジイ
ミドが挙げられる。一般式［３］の化合物もしくはその
塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式［２
］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体
に対して、０．９　倍モル以上、好ましくは、０．９　
〜１．５　倍モルである。また、反応温度および反応時
間は、特に限定されないが、通常、−５０〜８０℃で、
５分〜３０時間実施すればよい。

【００１１】製造法２ 一般式［４］の化合物またはその塩を、一般式［５］の
化合物またはその塩と反応させることにより、一般式［
１］の化合物またはその塩を得ることができる。具体的
には、脱離基Ｘが、アシルオキシ基またはカルバモイル
オキシ基の場合は、たとえば、特公昭３９−１７９３６
号、同４６−１３０２３号、同４９−４５８８０号、特
開昭４８−１００７７号、同４８−６８５９３号、同４
９−２９５号、同４９−５９８７号、同４９−２４９９
２号、同５１−９５０８８号、同５５−９０４８号およ
び同５６−９２２９０号などに記載の方法またはそれら
に準じた方法によって実施することができる。また、脱
離基Ｘが、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキ
シ基またはアリ―ルスルホニルオキシ基の場合は、塩基
もしくは脱酸剤の存在下または不存在下に実施すること
ができる。この反応に用いられる溶媒としては、製造法
１で説明したのと同様の溶媒が挙げられる。この反応で
必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸
化アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム　　メトキ
シド、カリウム　　ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ―メチルモルホリン、ジシクロヘキシルア
ミン、２，６―ルチジン、テトラメチルグアニジン、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチル
シリルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、
水素化ナトリウム、１，８―ジアザビシクロ［５．４．
０］―７―ウンデセン、１，５―ジアザビシクロ［４．
３．０］―５―ノネンまたはメチルマグネシウムブロミ
ドなどが挙げられ、また脱酸剤としては、たとえば、モ
レキュラ―シ―ブスおよびプロピレンオキシドなどが挙
げられる。一般式［５］の化合物またはその塩の使用量
は、一般式［４］の化合物またはその塩に対して、０．
８　倍モル以上であり、好ましくは、１〜１．５　倍モ
ルである。また、必要に応じて用いられる塩基または脱
酸剤の使用量は、一般式［４］の化合物またはその塩に
対して、それぞれ、０．５　〜２倍モルまたは１倍モル
以上である。また、反応温度および反応時間は、特に限
定されないが、通常、−２０℃〜１００℃で、５分〜１
０時間実施すればよい。

【００１２】製造法３ （１）　異性化 一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させ
ることにより、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を
得ることができる。この反応は、たとえば、ザ・ジャ―
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ―［Ｊ
．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．］第８８巻、第８５２
　〜８５３　頁（１９６６年）に記載の方法またはそれ
に準じた方法によって実施することができる。 （２）　酸化・還元 また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている
酸化反応に付すことによって、一般式［１ａ］の化合物
またはその塩に誘導し、ついで一般式［１ａ］の化合物
またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用
いられている還元反応に付すことにより、一般式［１ｂ
］の化合物またはその塩を得ることもできる。これらの
酸化・還元反応は、たとえば、ジャ―ナル・オブ・ジ・
オ―ガニック・ケミストリ―［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ］
第３５巻、第２４３０〜２４３３頁（１９７０年）、ジ
ャ―ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ―［Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．］第１１４２〜１１５１頁（１９６６
年）および特開昭５２−４８６８３号などに記載の方法
またはそれらに準じた方法によって実施することができ
る。

【００１３】製造法４ 一般式［７］の化合物またはその塩を、一般式［８］の
化合物またはその塩と反応させることにより、一般式［
１］の化合物またはその塩を得ることができる。この反
応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明したのと
同様の溶媒が挙げられる。また、この反応は触媒の存在
下に行うことができ、使用される触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはクラウン
エ―テルなどが挙げられる。一般式［８］の化合物また
はその塩の使用量は、一般式［７］の化合物またはその
塩に対し、０．９　倍モル以上、好ましくは、１〜２倍
モルである。また、この反応で必要に応じて用いられる
触媒の量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対し
て、０．０１〜２倍モルである。また、反応温度および
反応時間は、特に限定されないが、通常、０〜１００　
℃で、５分〜５０時間実施すればよい。

【００１４】製造法５ 一般式［９］の化合物またはその塩を、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［１０］の求核試剤またはその塩
と反応させることにより、一般式［１］の化合物または
その塩を得ることができる。この反応に用いられる溶媒
としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げられ
る。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、
製造法２で説明したと同様の塩基が挙げられる。一般式
［１０］の化合物またはその塩および必要に応じて用い
られる塩基の使用量は、それぞれ、一般式［９］の化合
物またはその塩に対して、等モル以上である。また、反
応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、
−２０〜１００　℃で、５分〜１００　時間実施すれば
よい。このようにして得られた一般式［１］の化合物ま
たはその塩を、たとえば、エステル化、加水分解、付加
、脱離、アシル化、酸化、還元、ハロゲン化、アルキル
化、アミノ化、四級化、スルホニル化もしくは置換など
の有機合成化学上、通常知られた方法に付すことによっ
て、またはこれらの方法を適宜組み合わせることによっ
て、他の−Ａ−Ｂ基を有する一般式［１］の化合物に誘
導することもできる。また、Ｒ３が低級アルコキシ基で
ある一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［２］、［４
］、［６］、［７］または［９］の化合物もしくはそれ
らの塩は、それぞれ、Ｒ３　が水素原子である対応する
化合物またはその塩を常法にしたがって、低級アルコキ
シ化することによって得ることができる。Ｒ３　が低級
アルキルチオ基である一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ
］、［２］、［４］、［６］、［７］または［９］の化
合物もしくはそれらの塩は、それぞれ、Ｒ３　が水素原
子である対応する化合物またはその塩を常法にしたがっ
て、低級アルキルチオ化することによって得ることがで
きる。Ｒ３　がホルムアミド基である一般式［１］、［
１ａ］、［１ｂ］、［２］、［４］、［６］、［７］ま
たは［９］の化合物もしくはそれらの塩は、それぞれ、
Ｒ３　が低級アルキルチオ基である対応する化合物また
はその塩を常法にしたがってホルムアミド化することに
よって得ることができる。低級アルキルチオ化およびホ
ルムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開
昭５８−３８２８８号に記載の方法またはそれに準じた
方法が挙げられる。上で述べた製造法における一般式［
２］もしくは［３］の化合物またはそれらの塩あるいは
それらの反応性誘導体；および一般式［１ａ］、［４］
、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］または［１
０］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（た
とえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が
存在する場合、これらすべての異性体を使用することが
でき、また、すべての結晶形、水和物および溶媒和物を
使用することができる。このようにして得られた本発明
の一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出お
よびカラムクロマトグラフィ−などの常法にしたがって
単離精製することができる。

【００１５】ついで、本発明の化合物を製造するための
原料である一般式［５］の化合物またはその塩；一般式
［６］の化合物またはその塩；および一般式［７］の化
合物またはその塩の製造法について説明する。 （イ）．　　一般式［７］の化合物またはその塩は、た
とえば、ジャ―ナル・オブ・オ―ガニック・ケミストリ
―［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．］第３８巻、第４６５　〜
４７１　頁（１９７３年）に記載の方法またはそれに準
じた方法によって得ることができる。 （ロ）．　　また、製造法２における新規な原料化合物
である一般式［５］の化合物またはその塩は、たとえば
、つぎに示す製造ル―トにしたがって合成することがで
きる。

【式６】

【式７】 「式中、ＡおよびＢは、それぞれ、前記したと同様の意
味を；Ｘ１は、塩素原子または臭素原子を；Ｚは、Ｘお
よびＹで説明したと同様の脱離基をそれぞれ示す。」一
般式［１１］、［１３］、［１４］および［１８］の化
合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説
明したと同様の塩が挙げられる。

【００１６】つぎに、一般式［５］の化合物またはその
塩の製造法を、前述の製造ル―トにしたがって、さらに
詳細に説明する。 方法１ 一般式［１１］の化合物またはその塩を、たとえば、ケ
ミシェ・ベリヒテ［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．］第９０巻、第
１８２　〜１８７　頁（１９５７年）およびケミシェ・
ベリヒテ［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．］第９０巻、第８９２　
〜９０１　頁（１９５７年）記載の方法またはそれに準
じた方法に付すことによって、一般式［１２］の化合物
を得ることができる。一般式［１１］の化合物またはそ
の塩を、たとえば、ケミシェ・ベリヒテ［Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．］第８９巻、第２７４２頁（１９５６年）記載の
方法またはそれに準じた方法に付すことによって、一般
式［１４］の化合物またはその塩を得ることができる。 一般式［１４］の化合物またはその塩を、たとえば、ケ
ミシェ・ベリヒテ［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．］第８９巻、第
１５３４〜１５４３頁（１９５６年）、ケミシェ・ベリ
ヒテ［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．］第９４巻、第２０４３〜２
０６０頁（１９６１年）および特開昭６２―２１２３８
０号などに記載の方法またはそれらに準じた方法に付す
ことによって、一般式［１２］の化合物を得ることがで
きる。さらに、一般式［１２］の化合物を、一般式［１
３］の化合物またはその塩に誘導した後、一般式［５］
の化合物またはその塩を得るには、たとえば、カナディ
アン・ジャ―ナル・オブ・ケミストリ―［Ｃａｎ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．］第５１巻、第２３５３〜２３５６頁（１９
７３年）および特開昭６３−２２０９４号などに記載の
方法またはそれらに準じた方法によって実施することが
できる。

【００１７】方法２ 一般式［１５］の化合物またはその塩を、一般式［１６
］または［１７］の化合物に誘導した後、たとえば、ジ
ャ―ナル・オブ・オ―ガニック・ケミストリ―［Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．］第３４巻、第２５６２〜２５６４頁
（１９６９年）に記載の方法またはそれに準じた方法に
付すことによって、一般式［５］の化合物またはその塩
を得ることができる。方法２の原料である一般式［１８
］の化合物またはその塩は、たとえば、ザ・ジャ―ナル
・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ）ＸＬ巻、第１２９２頁（１９８７年）および
特開昭６０−１７８８８８号などに記載の方法またはそ
れらに準じた方法によって得ることができる。 （ハ）．　　一般式［６］の化合物またはその塩は、た
とえば、つぎに示す製造ル―トにしたがって合成するこ
とができる。

【式８】 「式中、Ｒ１　、Ｒ２ａ、Ｒ３　、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘおよ
び

【外４】 は、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」一般
式［１９］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合
物の塩として説明したと同様の塩が挙げられる。この反
応は、前記の製造法２で説明したのと同様に実施すれば
よい。上記した各方法で得られた一般式［５］または［
６］の化合物もしくはそれらの塩を、たとえば、エステ
ル化、加水分解、付加、脱離、アシル化、酸化、還元、
ハロゲン化、アルキル化、アミノ化、四級化、スルホニ
ル化もしくは置換などの有機合成化学上、通常知られた
方法に付すことによって、またはこれらの方法を適宜組
み合わせることによって、他の−Ａ−Ｂ基を有する一般
式［５］または［６］の化合物もしくはそれらの塩に誘
導することもできる。以上、説明した本発明化合物の製
造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外
に活性基を有する場合、予めこれらの基を保護しておき
、反応後に脱離してもよい。また、反応終了後、反応目
的物は単離することなく、つぎの反応に用いることもで
き、また、再結晶、カラム分離など通常の方法によって
単離精製してもよい。本発明化合物を医薬として用いる
場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体
および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、
これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳
剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、
静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経
口的に投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じ
て適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口
または非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位へ
の投与など）的投与により、１日当り０．１　〜１００
ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。

【００１８】つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用
について説明する。 １．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピ−（ＣＨＥＭＯＴ
ＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（１
９８１年）］にしたがい、ハ−ト　　インフュ−ジョン
　　ブロ−ス（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏ
ｔｈ）（栄研化学社製）で３７℃、２０時間培養し、菌
量を１０６個／ｍｌに調製した菌液の１白金耳を、薬剤
を含むハ−ト　　インフュ−ジョン　　アガ−（Ｈｅａ
ｒｔＩｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ）　培地（栄研化学社
製）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の発育
の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもっ
てＭＩＣ　（μｇ／ｍｌ）とした。その結果を表―１に
示す。なお、表―１中の記号は、それぞれ、つぎの意味
を示す。 ＊　：β−ラクタマ−ゼ産生菌 ＊＊：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 被検化合物 １．３―［３―（２―アミノエチルチオ）―１，２，４
―チアジアゾ―ル―５―イル］チオメチル―７―［２―
（２―アミノチアゾ―ル―４―イル）―２―（Ｚ）―シ
クロペンチルオキシイミノアセトアミド］―３―セフェ
ム―４―カルボン酸の分子内塩 ２．７―［２―（２―アミノチアゾ―ル―４―イル）―
２―（Ｚ）―シクロペンチルオキシイミノアセトアミド
］―３―｛［３―（２−フェニルアミノエチル）チオ］
―１，２，４―チアジアゾ―ル―５―イル｝チオメチル
―３―セフェム―４―カルボン酸 ３．７―［２―（２―アミノチアゾ―ル―４―イル）―
２―（Ｚ）―シクロペンチルオキシイミノアセトアミド
］―３―｛３―［２−（イミノメチルアミノ）エチルチ
オ］―１，２，４―チアジアゾ―ル―５―イル｝チオメ
チル―３―セフェム―４―カルボン酸の分子内塩４．７
―［２―（２―アミノチアゾ―ル―４―イル）―２―（
Ｚ）―シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］―３
―［３―（２−イミノピロリジン−３−イル）チオ―１
，２，４―チアジアゾ―ル―５―イル］チオメチル―３
―セフェム―４―カルボン酸の分子内塩５．３―［３―
（２―アミノチアゾール−４−イル）メチルチオ―１，
２，４―チアジアゾ―ル―５―イル］チオメチル―７―
［２―（２―アミノチアゾ―ル―４―イル）―２―（Ｚ
）―シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］―３―
セフェム―４―カルボン酸対照化合物 ７β−ジフロロメチルチオメチルアセトアミド−３−［
１−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾ−ル−５−イル
］チオメチル−７α−メトキシ−１−オキサセフ−３−
エム−４−カルボン酸（フロモキセフ）（以下余白）

【００１９】

【表１】

【００２０】以上の試験結果から、本発明の一般式［１
］の化合物は、優れた抗菌作用を発揮することが容易に
理解できる。

【００２１】

【発明の効果】したがって、本発明化合物は、抗菌剤と
して極めて有用な化合物であることが明らかである。 （以下余白）

【００２２】

【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。なお、溶離液における混合
比は、容量比であり、また、逆相カラムクロマトグラフ
ィーにおける担体は、ＬＣ−ＳＯＲＢ　ＳＰ−Ｂ−ＯＤ
Ｓ　１００Ｇ（ケムコ社製）を用いた。また、以下に使
用される略号は、つぎの意味を有する。 Ｍｅ　　：メチル基、 Ｅｔ　　：エチル基、 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル基、ＰＭＢ：
ｐ−メトキシベンジル基、 Ｔｒ　　：トリフェニルメチル基、 ｔＢｕ：ｔｅｒｔ．−ブチル基

【００２３】参考例１ ３，５−ジメルカプト−１，２，４−チアジアゾールの
ナトリウム塩・３水和物２．０ｇを、エタノール８ｍｌ
および水２ｍｌの混合溶媒に溶解させる。この溶液に、
氷冷下、２ーブロモエチルアミンの臭化水素酸塩１．６
５ｇを加えた後、室温で３時間攪拌する。反応終了後、
氷冷し、析出晶を濾取し、水１ｍｌおよびエタノール１
ｍｌで順次洗浄した後、乾燥すれば、３ー（２ーアミノ
エチルチオ）ー５ーメルカプト−１，２，４−チアジア
ゾール１．１ｇ（収率７０．５％）を得る。 ＵＶ（λｍａｘ　　ＥｔＯＨ）ｎｍ：２０４，２３０，
２４６，３０３同様にして、表２および表３の化合物を
得る。なお、表２および表３における−Ａ−Ｂは、つぎ
の式

【化１０】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】実施例１ ３ー（２ーアミノエチルチオ）ー５ーメルカプト−１，
２，４−チアジアゾール２．７７ｇ、ｐ−メトキシベン
ジル＝３−クロロメチル−７−［２−（Ｚ）−シクロペ
ンチルオキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１２．０ｇおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合溶液を氷冷下、１
時間反応させる。ついで、反応混合物をジイソプロピル
エーテル３００ｍｌに投入し、デカンテーションで油状
物を分離した後、これにジエチルエーテル１００ｍｌを
投入し、析出晶を濾取すれば、ｐ−メトキシベンジル＝
３―［３―（２―アミノエチルチオ）―１，２，４―チ
アジアゾ―ル―５―イル］チオメチル―７―［２―（Ｚ
）―シクロペンチルオキシイミノ−２―（２―トリフェ
ニルメチルアミノチアゾ―ル―４―イル）アセトアミド
］―３―セフェム―４―カルボキシレ−ト・塩酸塩１３
．１ｇ（収率８９．１％）を得る。

【００２７】実施例２ 実施例１と同様にして、ｐ−メトキシベンジル＝３―｛
３−［（２−イミノメチルアミノ）エチル］−１，２，
４−チアジアゾ−ル−５−イル｝チオメチル―７―［２
―（Ｚ）―シクロペンチルオキシイミノ−２―（２―ト
リフェニルメチルアミノチアゾ―ル―４―イル）アセト
アミド］―３―セフェム―４―カルボキシレ−ト・塩酸
塩を得る。同様にして、表４、表５および表６の化合物
を得る。なお、表４、表５および表６におけるＥおよび
−Ａ−Ｂは、それぞれ、つぎの式

【化１１】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００２８】

【表４】

【００２９】

【表５】

【００３０】

【表６】

【００３１】実施例２８ ｐ−メトキシベンジル＝３―［３―（２―アミノエチル
チオ）―１，２，４―チアジアゾ―ル―５―イル］チオ
メチル―７―［２―（Ｚ）―シクロペンチルオキシイミ
ノ−２―（２―トリフェニルメチルアミノチアゾ―ル―
４―イル）アセトアミド］―３―セフェム―４―カルボ
キシレート１３．０ｇを、アニソール７０ｍｌに溶解さ
せる。この溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸７０ｍｌを
加え、同温度で１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解
させ、この溶液に５０％ギ酸７０ｍｌを加え、５０℃で
１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００ｍｌを順次加
え、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、析
出晶を濾取すれば、３―［３―（２―アミノエチルチオ
）―１，２，４―チアジアゾ―ル―５―イル］チオメチ
ル―７―［２―（２―アミノチアゾ―ル―４―イル）−
２―（Ｚ）―シクロペンチルオキシイミノアセトアミド
］―３―セフェム―４―カルボン酸の分子内塩５．５ｇ
（収率６８．６％）を得る。同様にして、表７、表８、
表９、表１０、表１１および表１２に示す化合物を得る
。なお、表７〜１２におけるＥおよび−Ａ−Ｂは、それ
ぞれ、つぎの式

【化１２】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００３２】

【表７】

【００３３】

【表８】

【００３４】

【表９】

【００３５】

【表１０】

【００３６】

【表１１】

【００３７】

【表１２】

【００３８】実施例５４ ３―［３―（２―アミノエチルチオ）―１，２，４―チ
アジアゾ―ル―５―イル］チオメチル―７―［２―（２
―アミノチアゾ―ル―４―イル）−２―（Ｚ）―シクロ
ペンチルオキシイミノアセトアミド］―３―セフェム―
４―カルボン酸の分子内塩１００ｍｇを、水１ｍｌおよ
びアセトニトリル２ｍｌの混合溶媒に溶解させる。この
溶液に、メチルアセトイミデート・塩酸塩５０ｍｇおよ
び炭酸水素ナトリウム４５ｍｇを順次加え、室温で２時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
逆相カラムクロマトグラフィー［溶離液；３０％アセト
ニトリル水溶液］で精製すれば、７―［２―（２―アミ
ノチアゾ―ル―４―イル）―２―（Ｚ）―シクロペンチ
ルオキシイミノアセトアミド］―３―｛３―［２−（イ
ミノメチルアミノ）エチル］チオ］―１，２，４―チア
ジアゾ―ル―５―イル｝チオメチル―３―セフェム―４
―カルボン酸の分子内塩４０ｍｇ（収率３８．４％）を
得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（１）一般式 【化１】 「式中、Ｒ１　は、保護されていてもよいアミノ基を；
   Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカ
   ルボキシラト基を；Ｒ３　は、水素原子、ホルムアミド
   基、低級アルキルチオ基または低級アルコキシ基を；Ａ
   は、置換されていてもよいＣ１〜６炭化水素基または結
   合手を；Ｂは、置換されていてもよい含窒素複素環式基
   、式【化２】 （式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素
   原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
   ニル、低級アルキニル、スルファモイル、ウレイド、低
   級アルケニルオキシカルボニル、アリールもしくは複素
   環式基を示し；また、Ｒ４およびＲ５が一緒になって置
   換されていてもよい低級アルキリデンもしくは複素環式
   二価基を形成してもよい。）で表わされる基、または、
   式＝Ｎ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、ヒドロキシル基または置
   換されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表わさ
   れる基を；Ｅは、置換されていてもよいシクロアルキル
   基を；【外１】 は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物を
   ；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。」で表わ
   されるセファロスポリン誘導体およびその塩。