JPH0428702B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規または既知のベンゾイミダゾール
誘導体の製造方法に関する。本発明の方法により
製造される化合物は一般式 で表わされる。ここで R¹は水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-3アル
コキシまたはトリフルオルメチルであり、 R⁵はアミノまたはC_1-4アルコキシカルボニルア
ミノであり、 R⁶はチオシアナトまたは一般式−Ｓ−R⁴の基で
あり、 ここで R⁴は金属カチオン、好ましくはアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属のカチオンが陰性硫黄原
子と塩を形成する場合には孤立電子対であり；さ
もなくばR⁴は水素、金属原子、好ましくはアル
カリ金属またはアルカリ土類金属、またはC_1-6ア
ルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、シク
ロヘキシル、べンジルもしくは２−フエニル−エ
チル基である。一般式の化合物のうちR⁵がア
ミノであり、かつR⁶がチオシアナトであるもの、
またはその塩は新規物質である。 一般式の化合物には、駆虫効果を有すること
で知られているものがあり、その他有益な薬物特
性を有する化合物の製造中間体として有用なもの
もある。 一般式で表わされR⁶がチオシアナト基であ
る化合物の製造を工業的規模で行う方法は何ら知
られていない。しかし、このような化合物の製造
方法についてはハンガリー特許明細書No.169272に
記載されている。その方法によると、１−アミノ
−２−ニトロ−４−チオシアナト−ベンゼンを濃
塩酸中−40℃で大過剰の塩化第一スズで還元して
生成した１，２−ジアミノ−４−チオシアナト−
ベンゼンをクロロホルムで反応体混合物から抽出
し、これを酢酸水溶液溶媒中、メルカプタンの発
生下、１，３−ビス−（メトキシカルボニル）−Ｓ
−メチル−イソチオ−尿素と反応させて５，(6)−
チオシアナト−２−メトキシカルボニルアミノ−
ベンゾイミダゾールが得られる。この方法では高
価な試薬〔塩化第一スズおよび１，３−ビス−
（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ−
尿素〕を使用しなければならず、また環境汚染の
恐れが大であるといつた障害がある。こうした欠
点により、この方法は工業的規模の生産方法とし
て不適当である。 一般式のカルバミン酸２−ベンゾイミダゾー
ルの直接的チオシアン酸エステル化については知
られていない。先行技術として、各種の複素環化
合物のチオシアン酸エステル化が開示されている
〔S.Patai：“The Chemistry of Cyanatesand
their Thio Derivatives”Part2.page883／
1977／Wiley：Pharmazie， 32(4)，195／
1977／〕が、ベンゾイミダゾール誘導体のチオシ
アン酸エステル化反応はなされていない。しかも
チオシアン酸エステル化と化学的に類縁関係にあ
る塩素化についてさえ、先行技術としてベンゾイ
ミダゾールについて記載されていない。別タイプ
の化合物に属する２−置換ベンゾイミダゾールの
塩素化については開示されているが、ハロゲン化
を行うと、常に、４，(7)−ハロゲノ−および４，
(6)（５，７）−ジハロゲノ−ベンゾイミダゾール
などの種々の生成物の混合体が出来る。 一般式のカルバミン酸５，(6)チオシアナトベ
ンゾイミダゾールを高純度なものとして、高収率
で得る方法として、一般式 の化合物（R¹とR⁵は上記と同じ）を塩素ガスお
よび一般式 Ｒ−SCN （） の化合物（Ｒは金属原子またはアンモニウム群）
と反応させ、選択的なチオシアン酸エステル化を
行う方法を見い出した。 本法の好適実施態様では、チオシアン酸エステ
ル化剤として、一般式のチオシアン酸塩を塩素
ガスと反応させて得られたクロルロダンを用い
た。好ましくは一般式のチオシアン酸塩を無水
有機溶媒中で塩素ガスと反応させてクロルロダン
を得て、該反応体混合物を一般式の化合物と有
機溶媒との溶液に加える。あるいは、当然のこと
ながら、一般式の化合物の溶液をクロルロダン
に加えてもよい。 また、一般式の化合物と一般式の化合物と
有機溶媒とであらかじめ調製した溶液または懸濁
液に塩素ガスを導入することによつても本法が達
成できる。この場合には、その位置で発生したク
ロルロダンがそのまま一般式の化合物と反応す
ることになる。 本発明の方法の上記変法では、一般式の化合
物とクロルロダンとのモル比は１：１〜１：５と
なり、好ましくは１：１〜１：３である。 本発明の方法のこの変法のもう一つの好適実施
態様では、無水有機溶媒もしくは溶媒混合物と一
般式の化合物１モルとで造つた溶液に一般式
のチオシアン酸塩１−３モルを加え、次に15℃〜
40℃の温度で該溶液に無水気体状塩素を導入す
る。 また塩素ガスを有機溶媒に溶かして溶液とし
て、一般式と一般式の化合物の溶液または懸
濁液に加えることもできる。塩素ガスまたはその
溶液は短時間で添加するのが好ましい。 一般式のチオシアン酸塩として、アルカリ金
属、アルカリ土類金属もしくは重金属のチオシア
ン酸塩またはチオシアン酸アンモニウムが用いら
れ、好ましくはチオシアン酸カリウム、チオシア
ン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウム
が用いられる。 有機溶媒および／または希釈剤として、好まし
くは溶質となる成分が易溶な非プロトン性の極性
溶媒が用いられる。このような有機溶媒および／
または希釈剤としてジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリア
ミド、低級カルボン酸エステル好ましくはアセテ
ートまたはギ酸アミド、C_1-4アルコール、塩素化
した炭化水素好ましくはクロロホルム、ジクロル
メタン、テトラクロルメタンもしくはジクロルエ
タン、またはニトロメタンまたはアセトニトリル
がある。 反応温度は０−100℃の範囲内とし、好ましく
は15−40℃とする。 上述の通り、ハンガリー特許明細書No.169272に
記載された５，(6)−チオシアナト−ベンゾイミダ
ゾリル誘導体の既知の製造方法には容易ならぬ困
難が伴う。先行技術により、チオシアナト基は極
めて活性であり、この基は色々と変化を受ける傾
向があることが知られているので、ニトロ基の還
元とベンゾイミダゾール環の生成には複雑な方法
が必要であつた。アルカリ媒質中でも酸媒質中で
も、チオシアン酸エステルからは、ジスルフイド
およびチオール化合物および該化合物の混合物が
他の生成物と共に生成する〔Houben−Weyl：
Methoden der organischen Chemie，Reviews
49，77／1951／〕。チオシアナト基が還元剤に対
し極めて鋭敏なことは周知であり、反応の結果チ
オールおよびジスルフイドが生成するものと思わ
れていたので、チオシアナト基を変化させずに、
ニトロ基だけを選択的に還元できるとは予知でき
なかつた。中性媒体中でのニトロ基の触媒水素化
反応は該副反応を無視しては考えることができな
かつた。なぜならチオシアナト基が強い触媒毒と
なるからである。 発明者らは意外にも、一般式の５，(6)−チオ
シアナト−ベンゾイミダゾリル誘導体が高収率に
て工業的規模の生産が可能な非常に簡単な方法に
よつて製造できることを見い出した。該製造方法
では一般式 の化合物（ここでR¹は上と同じ）を水／有機不
均一溶媒系の中性もしくは温和な酸性中にて鉄に
より選択的に還元して一般式 の化合物（ここでR¹は上と同じ）を得、この化
合物Ｖを無機酸の存在下、水または水／有機溶媒
系中で一般式 R⁷−NHCN （） のシアナミド（ここでR⁷は水素またはC₁₄アルコ
キシカルボニル）と温度を上げて反応させるか、
あるいは一般式（Ｖ）の化合物を有機溶媒中一般
式 HlgCN （） のハロゲノシアン（ここでHlgは塩素または臭
素）と反応させて５，(6)−チオシアナト−ベンゾ
イミダゾリン誘導体が得られる。 上記方法によるとニトロ基の還元が選択的に起
り、チオシアナト基は還元も加水分解も受けない
ということがわかり本発明が導かれた。このよう
に高価な反応体は使用しなくても済むようにな
り、極低温で反応させる必要もなくなつた。更
に、チオシアナト基は比較的強い酸性媒体中で加
熱しても分解しないので、不都合な１，３−ビス
−（アルコキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチ
オ尿素を使用しなくてもベンゾイミダゾール環を
生成させることが可能と解つた。 該反応の好適実施態様では、ニトロ基は2.25〜
3.5グラム原子の鉄を用いて還元される。鉄は細
かくして散布して用いるのが良い。好ましくは、
鉄を0.005−0.2モルの酸または塩で前処理する。
該前処理は室温〜100℃の温度で行うのが良く、
好ましくは90℃〜95℃で行う。 酸として好ましくは硫酸または塩酸が、塩とし
て好ましくは塩化アンモニウム、硫酸第一鉄、塩
化第二鉄、硫酸アンモニウムまたは塩化カルシウ
ムを用いることができる。使用される反応媒体は
出発物質の溶解度に依存する。反応媒体として
は、例えば水混合性の有機溶媒、好ましくはアセ
トン、ジオキサン、低級アルコール、または水、
更に好ましくはメタノールが用いられる。還元反
応温度は20−100℃とすることができ、都合によ
つて、反応体混合物の沸点で反応させることもで
きる。反応時間は出発物質の種類と反応条件とに
依存するが、数分〜１〜２時間とすることができ
る。酸もしくは塩の量および反応条件は反応時間
が15分〜60分となるように選ぶのが良い。 一般式Ｖとの化合物の反応は好ましくは酸水
溶液媒体中で行われる。反応体混合物のPHは２−
６とし、好ましくは３−４とする。環化反応中、
所望の酸性度に溶液のPHを維持するため、好まし
くは、該溶液に酸水溶液を添加する。反応温度25
−100℃であり、好ましくは70−100℃である。酸
としては有機酸または無機酸を用いることがで
き、好ましくは塩酸または硫酸を用いる。該反応
は一般式Ｖの化合物を加温下、酸水溶液好ましく
は5N塩酸中に溶かし、得られた溶液を一般式
の化合物のカルシウム塩水溶液と混合して行うの
が良い。 また一般式のカルバルコキシシアナミドのカ
ルシウム塩を単離を省き、工業薬品級のカルシウ
ムシアナミドをギ酸クロルアルキルと反応させて
得たカルバルコキシシアナミドをそのまま環化さ
せてもよい。本法の好適実施態様では一般式Ｖの
チオシアナト−オルソフエニレン−ジアミンを水
と有機溶媒、好ましくはエタノールとの混合物に
溶し、これを一般式のシアナミドと反応させ
る。 一般式Ｖの化合物と一般式のハロゲノシアン
との反応は０〜40℃の温度で、低級アルコールの
ような適当な有機溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、若しくはイソプロパノール好ましくはエ
タノール中で行うのが良い。反応体混合物をアル
カリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム）またはアルカリ炭酸塩（例え
ば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）で処理す
ると、一般式の５，(6)−チオシアナト−ベンゾ
イミダゾリル誘導体が得られる。 本発明の方法に従つて５，(6)−チオシアナト−
ベンゾイミダゾリル誘導体を製造することによ
り、既知の製造方法の欠点を克服することができ
る。本法では、大量に入手できる非常に安価な出
発物質が使用され、高収率で所望の５，(6)−チオ
シアナト−ベンゾイミダゾリル誘導体が得られ
る。 また、本発明により、一般式で表わされ、
R⁶が一般式−Ｓ−R⁴の群であり、R¹，R⁵および
R⁴が上述の定義と同じ化合物の製造方法が提供
される。 一般式の化合物であつてR⁶が一般式−Ｓ−
R⁴群であり、R⁵がアルコキシカルボニルアミノ
基であるものは既知化合物である。該化合物の多
くは有用な駆虫性を有し、駆虫剤として人および
獣の治療に使用することができる。その他該化合
物には上記最終生成物の有用な製造中間体となる
ものがある。 一般式で表わされR⁶が一般式−Ｓ−R⁴群で
あり、R⁵がアルコキシカルボニルアミノ基であ
る化合物はUSPSNo.3480642，3574485，3915986，
3956499および4152522ならびにDEPSNo.2364351
記載の方法に従つて製造することができる。 上記どの方法によつても、一般式で表わされ
R⁶が一般式−Ｓ−R⁴基であり、R⁵がアルコキシ
カルボニルアミノ基である化合物は、ベンゾイミ
ダゾール環を形成することにより４の位置に適当
な置換分を有する１，２−ジアミノ−チオベンゼ
ン誘導体から製造される。上の既知の方法相互の
違いは、４の位置に適当な置換分を有する１，２
−ジアミノ−４−チオベンゼン誘導体の製造方法
の違いにある。 米国特許明細書No.3915986と3956499には、チオ
エーテルの生成について記載されているが、この
場合は、２−アセトアミド−４−クロル−ニトロ
−ベンゼンを強い不快臭を放つ有毒なアルキルメ
ルカプタンと反応させて２−アセトアミド−４−
アルキルチオ−ニトロ−ベンゼンを得、これを加
水分解と還元によつて１，２−ジアミノ−４−ア
ルキルチオ−ベンゼンに変えている。２−アセト
アミド−４−クロル−ニトロ−ベンゼンはｍ−ク
ロル−アセトアニリドをニトロ化して製造される
が、その際副生する３−クロル−４−ニトロアセ
トアニリドから所望の生成物を分離しなければな
らない〔J.Org.Chem.12799／1947／〕。該反応は
普通に行うことができるが、その収率は低い〔J.
Org.Chem.42554／1977〕 もう一つの既知な方法によると、１，２−ジア
ミノ−４−アルキルチオ−ベンゼン誘導体はアニ
リンをチオシアン酸エステル化して４−チオシア
ナト−アニリンを得、これをアセチル化して４−
チオシアナト−アセトアニリドを得、次にこれを
ニトロ化して２−ニトロ−４−チオシアナト−ア
セトアニリドを得、しかる後にこれを選択還元、
アルキル化、加水分解、還元反応させて得られ
る。〔Ber.59，1960／1926／；J.Chem.Soc.1928，
1364；DE−PSNo.2363351.〕 最近、上記多段階プロセスを避けるための別の
１，２−ジアミノ−４−チオシアナト−ベンゼン
製造方法の記述がある（US−PSNo.4152522）。該
方法によると、Ｏ−ニトロ−アニリンをチオシア
ン酸エステル化して調製される４−チオシアナト
−２−ニトロ−アニリンを出発物質に用いる。４
−チオシアナト−２−ニトロ−アニリンをシアン
化アルカリおよびハロゲン化アルキルと反応させ
て４−アルキルチオ−２−ニトロ−アニリンを製
造し、次にこれを還元して所望の１，２−ジアミ
ノ−４−チオシアナト−ベンゼンを得る。 上の方法の主要点はアルキルチオ基を種々の化
学的作用に鋭敏なアルバミン酸ベンゾイミダゾリ
ルアルキル環の生成前に導入することにある。 DE−PS No.2820375に記載の方法によると、
アルキルチオ基を対応するビス−ベンゾイミダゾ
ール−ジスルフイドの還元とその次のアルキル化
によつて最終段階で生成させる。ある条件では、
チオシアナト基をアルキルチオ基に変換すること
ができることは、先行技術および上記引用のいく
つかの特許明細書から知られている。 しかし、この変換の際、主としてジスルフイド
からなる副主生物が容易に生成するので、この変
換は特定の場合にのみ実行可能であつて、特別の
反応条件が要求される。また分子中に加水分解し
やすい基が存在する場合もこの方法を用いること
はできない。 DE−PS No.2363351では、１−アセトアミノ
−２−ニトロ−４−チオシアナト−ベンゼンを18
℃−20℃の温度でメタノール中、水酸化アリウム
および臭化プロピルとで反応させる。しかし、こ
の場合、プロピルチオ酸の生成ばかりでなく、ア
セチル基の加水分解も生じるので、アミノ基を再
びアシル化させなければならない。上の反応の新
しいプロセス（US−PS No. 4152522）による
と、反応条件をより温和にするため水酸化カリウ
ムの代りにシアン化アルカリまたはシアン化アル
カリ土類を用いている。 幾つもの上記化合物の製造方法が開示されてお
り、その上、カルバミン酸チオシアナトベンゾイ
ミダゾリルは上述のDE−PS No.2363351から既
知であるが、加水分解に鋭敏な、カルバミン酸ベ
ンゾイミダゾリルアルキルのチオシアナト基をア
ルキルチオ基に変換する反応は今までなされたこ
とがなかつた。 発明者らは意外にも、一般式で表わされR⁶
が一般式SR⁴である化合物が単純な方法にて高収
率でしかも高い純度で製造されることを見い出し
た。発明者らが見い出した方法によれば、一般式 の化合物（ここでR¹とR⁵は上述のもの）を塩基
性求核化合物と反応させることにより、 また要すればこの反応で得られる一般式 の化合物（ここでR¹とR⁵は上述のものであり、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオン
が陰性の硫黄原子と塩を形成する場合にはR⁴′は
孤立電子対であり、さもなくばR⁴′は水素または
金属原子、好ましくはアルカリ金属原子またはア
ルカリ土類金属原子である）を一般式 R⁴″−Ｑ のアルキル化剤（ここでR⁴″はC_1-6アルキル，
C_2-6アルケニル，C_2-6アルキニル，シクロヘキシ
ル，ベンジルまたは２−フエニル−エチルであ
り；Ｑはハロゲン，ヒドロキシ，1/2SO₄，1/3
PO₃，SO₃C₆H₅またはSO₃C₆H₄CH₃である）と反
応させることにより、 一般式で表わされR⁶が一般式−SR⁴である化
合物が製造される。 更に、本発明により、一般式で表わされ、
R⁶が一般式−SR⁴の基であり、R¹，R⁵およびR⁴
が上述のものである化合物およびその塩の製造方
法であつて (a) 一般式の化合物を塩基性求核化合物と反応
させる工程また要すればここで得られた一般式
の化合物を一般式のアルキル化剤と反応さ
せる工程；または (b) 一般式 の化合物（ここでR¹，R⁵およびR⁴″は上述のも
の）の製造するのに、一般式の化合物を塩基性
求核試薬および一般式のアルキル化剤と反応さ
せる工程；または (c) 一般式XIの化合物の製造するのに、一般式
の化合物と一般式の化合物との混合物を塩基
性求核化合物と反応させる工程； および要すれば、得られた一般式の化合物
をその塩に変換する工程 から成る方法が提供される。 塩基性求核試薬として、有機塩基または無機塩
基を用いることができる。このようなものとし
て、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水
酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の炭酸塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属のアルコキシドもしくはアリルオキシド、水酸
化アンモニウム、３級アミン、アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属のアジ化物、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属のシアン化物または好
ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の硫化物、特に好ましくは硫化ナトリウムが挙げ
られる。 一般式のアルキル化剤としては、C_1-3アルコ
ール、ハロゲン化アルキル、好ましくは臭化アル
キル、または硫酸アルキル、亜リン酸アルキル、
リン酸アルキル、またはベンゼンスルホン酸エス
テルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステルが用
いられる。 反応は水および／または有機溶媒中で行うこと
ができる。水混和性有機溶媒を使用してもよく、
好ましくはC_1-3アルコール（例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル）、アセトン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ピリジン、ジメチルスルホキシドまたはこ
れらの混合物が使用される。また反応は相移転触
媒（例えば塩化テトラブチルアンモニウム、塩化
トリメチルベンジルアンモニウムまたは塩化トリ
エチルベンジルアンモニウムなど）の存在下、水
および非水混合性有機溶媒中で行うこともでき
る。 反応温度は０℃から反応体混合物の沸点の間の
温度とすることができ、好ましくは10〜40℃とす
る。アルキル化剤としてアルコールを用いた場合
いには、好ましくは80〜100℃とする。 この方法の好適実施態様では、一般式の化合
物と、一般式のアルキル化剤と塩基性求核試薬
との反応は同一反応容器内で行なわれる。 また、一般式の化合物を一般式のアルキル
化剤と混合し、該混合物に塩基性求核化合物を加
えてもよい。 一般式の化合物を用いるのがよく、塩基性求
核化合物の量は等モルとする。本法のこの実施態
様によると、何の副反応を伴わず、ほどんど定量
の収率で所望の生成物が得られる。化学量論的な
量比で成分を用いるならば硫化物の好ましからざ
る作用および生成するチオシアン酸塩のイオンの
悪影響が避けられる。ジスルフイドやその他の副
生成物が生成せず、カルバミン酸アルキル基は何
ら化学的変化を受けることがない。 一般式の化合物の塩は酸の付加塩であつても
よく、該酸付加塩はこのような塩生成反応に普通
に用いられる有機酸もしくは無機酸（例えば塩
酸、臭化水素、硫酸、硝酸、マレイン酸、フマー
ル酸、乳酸、酒石酸など）によつて製造すること
ができる。塩の生成は既知の方法で行うことがで
きる。 本発明の方法は既知の方法より幾つかの点で有
利である。本法は工業的規模の生産に適してお
り、大量に入手可能であつて極めて安価な出発物
質が用いられ、その工程には環境汚染の危険がな
い。 次に、本発明をさらに詳しく実施例によつて説
明するが、本発明の保護の範囲は実施例に限定さ
れるものでない。以下別段のことわりがなければ
「プロピル」および「ブチル」の用語は「ｎ−プ
ロピル」および「ｎ−ブチル」を意味するものと
する。 実施例 １ 5gの２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベン
ゾイミダゾールと7.5gの無水チオシアン酸カリウ
ムとの溶液に5.5gの無水気体状塩素を導入した。
次に反応体混合物を100mlの水で希釈してから、
5N水酸化ナトリウム溶液を加えて該溶液のPHを
４に調整した。析出物を濾過し、水洗し、60℃で
乾燥したところ、5.6gの５(6)−チオシアナト−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾ
ールが得られた。融点は252−254℃（分解）であ
り、収率は90％であつた。 実施例 ２ 7.5gの無水チオシアン酸カリウムと60mlの無
水酢酸との溶液を10−15℃で撹拌下、5.32gの塩
素を含む70mlの四塩化炭素に加えた。その後更
に15分間、反応体混合物を撹拌してから、5gの
２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイミダ
ゾールと25mlの無水酢酸との溶液をこれに加え
た。次に室温で反応体混合を撹拌してから、これ
を水中に注ぎ、四塩化炭素の層の分離後、水の層
を活性炭で清澄化して、これに5N水酸化ナトリ
ウム溶液を加えて該溶液のPHを４に調整した。生
成する析出物は濾過し、水洗し、60℃で乾燥し
た。得られた５(6)−チオシアナト−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールの融
点は248−250℃（分解）であつた。 実施例 ３（参考例） 63gの鉄粉を水浴上、12mlの5N塩酸と30mlの
水との混合物と30分間加熱して活性化した後、こ
れに270mlの水を加え、懸濁液を45℃に冷却し
た。58.5gの４−チオシアナト−２−ニトロ−ア
ニリンと180mlの96％エタノールの熱溶液を該懸
濁液に撹拌しながら添加したところ、反応体混合
物の温度は緩やかに上昇した。温度が75℃に達し
たとき、反応体混合物の内部温度が85℃以下に保
たれるよう氷冷した。反応の発熱段階が３〜４分
続いた。次に、薄層クロマトグラフイーで出発物
質が検出されなくなるまで（約15分間）、反応体
混合物を沸点までの温度で加熱した。温反応体混
合物を濾過した後、濾液に225mlの熱水を加え、
該溶液を活性炭で清澄化し、これが温かになるも
で、再び濾過してから濾液をゆつくり撹拌して晶
化させた。結晶体を含有する混合物を０℃で５〜
６時間撹拌した後、結晶を濾過し、25％の冷エタ
ノールで洗浄し、真空乾燥したところ、41.6gの
４−チオシアナト−１，２−ジアミノベンゼンが
得られた。収率は79％、融点は108−110℃であつ
た。 実施例 ４（参考例） ２−ニトロ−４−チオシアナト−アニリンと、
鉄粉22.3gと、96％エタノール50mlと水50mlとの
懸濁液に、塩化アンモニウム2.2gと水15mlとの
溶液を反応体混合物の沸点にて撹拌下、滴下し
た。その後更に15分間撹拌してから、熱反応体混
合物が温かになるもで、これを濾過し、濾液に水
250mlを加えた。冷却した後、析出した結晶を濾
過したところ、12.2gの４−チオシアナト−１、
２−ジアミノ−ベンゼンが得られた。該化合物の
収率は74％であり、融点は108−110℃であつた。 実施例 ５（参考例） ２−ニトロ−４−チオシアナト−アニリンと、
鉄粉22.3gと、96％エタノール40mlと、水50mlと
の懸濁液に、塩化第一鉄2.2gと水4mlとの溶液を
反応体混合物の沸点にて撹拌下、滴下した。その
後更に10分間撹拌してから、該反応体混合物を濾
過し、次に濾液に水200mlを加えた。冷却により
結晶が析出する。この結晶を濾過したところ
12.3gの４−チオシアナト−１、２−ジアミノ−
ベンゼンが得られた。該化合物の収率は74.5％で
あり、融点は108−110℃であつた。 実施例 ６ １，２−ジアミノ−４−チオシアナト−ベンゼ
ン16.5gを80℃にて5N塩酸20mlに溶かし、この温
溶液を80℃に加熱されたカルボメトキシ−シアナ
ミドのカルシウム塩と水50mlの溶液に10分かけ
て添加した。反応体混合物の温度は93−95℃に上
昇した。上の添加完了後、必要ならば適宜5N塩
酸を加え、溶液のPHを３〜４の範囲に調整ないし
保持した。数分後に結晶の析出が始まつた。PHは
時折5N塩酸を加えることにより３〜４の間に保
持した。塩添加終了後、更に、15分間反応体混合
物を撹拌してから、水および熱メタノールで洗浄
して、22.4gの５(6)−チオシアナト−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールを得
た。該化合物の収率は90.5％であり、質量分析法
によると、その分子量は248であつた。 実施例 ７ 工業試薬級のカルシウム・シアナミド36g（こ
れは0.22gの純カルシウム・シアナミドに対応す
る）を水114ml中30℃にて１時間激しく撹拌して
から、これにクロルギ酸エチル20.5ml（25.4g；
0.269モル）を上の温度で30分間かけて滴下した。
更に１時間反応体混合物を撹拌した後、不純物を
濾過して除去した。次に、精製され濾液を80℃に
加温し、これに80℃に加熱された１，２−ジアミ
ノ−４−チオシアナト−ベンゼン33g（0.20モル）
と5N塩酸40mlとの溶液を加えた。この反応体混
合物を実施例６に記載の方法で処理したところ、
41gの５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールが得られた。
該化合物の収率は83％であつた。該化合物の性質
は実施例６で得られた化合物と同一であつた。 実施例 ８ １，２−ジアミノ−４−チオシアナト−ベンゼ
ンと、5N塩酸50ml／96％エタノール40ml混合物
とで造られた溶液をカルボメトキシ−シアナミド
に添加する以外は実施例７に記載の方法に従つ
た。反応体混合物を実施例７に記載の方法で処理
したところきれいな結晶の５(6)−チオシアナト−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイミダ
ゾールが得られた。 実施例 ９ ５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−ベンゾイミダゾールを96％メタノー
ル25ml中に懸濁させ、これに臭化プロピル1.25g
を加えた。次に、これに非無水硫化ナトリウム
2.4gと水2mlから成る溶液を20−25℃にて激しく
撹拌しながら30分間かけて滴下すると、最初黄色
の溶液が生成するが、間もなくして、結晶が析出
し出した。生成物を濾過し、水洗し、乾燥したと
ころ2.50gの５(6)−プロピルチオ−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールが得ら
れた。該化合の収率は94％であり、融点は212−
213℃であつた。 実施例 10 ５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−ベンゾイミダゾール124gを96％エタ
ノール1.5lに懸濁させ、これに臭化プロピル62.5g
を加えた。次に、これに非無水硫化ナトリウム
120gと水200mlから成る溶液を20−25℃にて激し
く撹拌しながら30分間かけて滴下すると、最初褐
色の溶液が生ずるが、間もなくして、結晶が析出
し出した。生成物を濾過し、水洗し、乾燥したと
ころ127gの５(6)−プロピルチオ−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールが得ら
れた。該化合物の収率は96％であり、融点は212
−213℃であつた。 実施例 11 ５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−ベンゾイミダゾール24.8gをジメチル
スルホキシド100ml中に懸濁させ、これに非無水
硫化ナトリウム29.0gとメタノール100mlから成
る溶液を20℃にて３−５分かけて滴下すると、澄
んだ薄黄色の溶液が生成した。該溶液に上と同じ
温度で臭化プロピル15gを加えると、１〜２分以
内に結晶の析出が開始した。更に30分間、この混
合物を撹拌してから、5N塩酸を加えてPHを７に
調整した。しかる後、析出した結晶を濾過し、水
およびアルコールで洗浄し、60℃で真空乾燥した
ところ、26.0gの５(6)−プロピルチオ−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールが
得られた。該化合物の収率は98％であり、融点は
214−215℃であつた。 実施例 12−23 下表に掲げる化合物は、原料とし該化合物に対
応する出発物質を用い、実施例９−11に記載の方
法と類似の方法によつて製造されたものである。
該一般式の化合物においてR⁵はメトキシカル
ボニルアミノである。 【表】 実施例 24 ５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−ベンゾイミダゾール2.48gと85％アセ
トン60mlとの溶液に、非無水硫化ナトリウム
2.9gと水5mlとの溶液を加えて40分後、反応体混
合物を清澄化し、濾過した。得られた黄色溶液に
アセトンを添加し、析出した５(6)−チオール−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイミダゾ
ールのナトリウム塩を濾過し、アセトンで洗浄
し、しかる後に真空中、水酸化カリウム上で乾燥
した。生成物の収率は2.3gであり、融点は300−
305℃（分解）であつた。スペクトル分析の結果
は次の通りであつた。 IR：1705cm^-1（エステル−カルボニル） 3150−2200cm^-1（ベンゾイミダゾール；Ｎ） 802cm^-1（１，２，４−３置換ベンゼン） Ｈ−NMR：6.388ppmに交換可能なプロトンの吸
収がある。 ラマン・スペクトル：2555cm^-1にSH基に特有の
吸収帯がある。 実施例 25 実施例24に記載の方法に従つて製造したナトリ
ウム塩2.3gを50％エタノール25mlに溶かし、そ
の混合物のPHを塩酸によつて５に調整した。析出
した５(6)−チオール−２−（メトキシカルボニル
アミノ）−ベンゾイミダゾールを濾過し、洗浄し
た。得られた生成物は1.65gであり、その融点は
261−262℃であつた。 元素分析の結果は 計算値：Ｎ％＝18.82；Ｓ％＝14.36％ 実測値：Ｎ％＝18.30；Ｓ％＝14.35 であつた。 実施例 26 ５(6)−チオール−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−ベンゾイミダゾールのナトリウム塩2.45g
を65容量％のアセトン35ml中に懸濁させ、この
液を活性炭で清澄化させ、濾過してから、臭化プ
ロピル1.3gを10−15℃の温度にて、濾液に加え
た。30分後、混合物のPHを６に調整し、生成した
結晶を濾別してから洗浄したところ、2.5gの５(6)
−プロピルチオ−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−ベンゾイミダゾールが得られた。該化合物
の融点は214℃（分解）であつた。 実施例 27 ５(6)−チオール−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−ベンゾイミダゾール2.23gを水酸化ナトリ
ウム0.8g含有の60％エタノール30ml中に溶かし、
10−15℃の温度でこの溶液に臭化プロピル1.3gを
添加した。反応体混合物を30分間撹拌してから、
PHを６に調整し、生成した５(6)−プロピルチオ−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイミダ
ゾールを濾別したところ、2.4gの生成物が得ら
れ、その融点は212−214℃（分解）であつた。 実施例 28 ５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−ベンゾイミダゾール49.66g（0.2モル）
を65％のアセトン水溶液600mlに懸濁させ、これ
に非無水硫化ナトリウム58g（0.24モル）と水
100mlとの溶液を20℃〜25℃にて５分間かけて添
加して淡黄色の溶液を得た。この溶液中には少量
の析出物が含まれていた。該溶液を4gの活性炭
で清澄化し、濾過し、次に、それぞれ65％のアセ
トン20mlで２度洗浄した。ここで得られた澄ん
だ溶液に、臭化プロピル30g（0.24モル）とアセト
ン100mlとの溶液を10−15℃にて５分間かけて添
加した。次に、反応体混合物を１時間撹拌してか
ら、5N塩酸を加えて溶液のPHを６に調整した。
更に該混合物を30分間撹拌した後、析出する生成
物を濾過し、次に50容量％のアセトン60ml中に
それぞれ２度懸濁させてから、30mlのアセトン
でそれぞれ２度洗浄し、乾燥したところ、47.3g
の雪のような白色の微細結晶をした５(6)−プロピ
ルチオ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベン
ゾイミダゾールが得られた。生成物の収率は89％
であつた。 実施例 29 ５(6)−チオシアナト−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−ベンゾイミダゾール24.8g（0.1モル）
を65容量％のアセトン水溶液300ml中に激しく撹
拌しながら懸濁させ、これに臭化プロピル30gを
添加した。更にこの懸濁液に水酸化カリウム22g
を40％水溶液として15℃にて添加したところ、１
−２分後に淡黄色の溶液が得られた。反応の最終
生成物は薄層クロマトグラフイー（シリカゲル
G₂₅₄板／展開剤：クロロホルムと酢酸の９対１混
合物／検出：紫外線照射）で測定した。反応が完
了した後（３−４時間）、溶液のPHを5N塩酸で６
に調整した。次に反応体混合物を短時間静置し、
析出する結晶を濾過してからアセトン水溶液およ
び水で洗浄したところ20.5gの５(6)−プロピルチ
オ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイ
ミダゾールが得られた。生成物の融点は210−212
℃であつた。 実施例 30 70％メタノール水溶液を65％アセトンの代りに
使用する以外は実施例29に記載の方法に従い
19.8gの５(6)−プロピルチオ−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−ベンゾイミダゾールを得た。生
成物の融点は209−211℃であつた。 実施例 31 水酸化カリウムの代りに水酸化ナトリウム32g
から成る40％水溶液を使用する以外は実施例29に
記載の方法に従い、19.7gの５(6)−プロピルチオ
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンゾイミ
ダゾールを得た。生成物の融点は211−213℃であ
つた。 実施例 32 ２−アミノ−４−チオシアナト−アニリン
8.25gをアセトン60ml中に溶かしてから、これに
ブロモ・シアン6.1gとメタノール20mlとの溶液
を滴下した。一晩、反応体混合物を静置した後、
これを蒸発させて乾燥し、残渣は水に溶かし、そ
の溶液のPHを2N水酸化ナトリウム水溶液で８に
調整した。そこで析出する結晶を濾過、水洗、乾
燥したところ8.3gの２−アミノ−５−チオシアナ
ト−1H−ベンゾイミダゾールが得られた。その
融点は204−205℃（分解）だつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、R¹は水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、
   C_1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
   り、R⁵はアミノまたはC_1-4アルコキシカルボニ
   ルアミノであり、R⁶はチオシアナトである）で
   表される化合物またはその塩の製造方法であつ
   て、 一般式 の化合物（ここで、R¹およびR⁵は上記のとおり）
   を気体状塩素および一般式 Ｒ−SCN のチオシアン酸塩（ここで、Ｒは金属原子または
   アンモニウム原子団である）とを反応させ、およ
   び必要ならば得られた一般式の化合物をその塩
   に転化する方法。 ２ 特許請求の範囲第１項に記載の方法であつ
   て、一般式の化合物と一般式の化合物と有機
   溶媒とからなる溶液または懸濁液に気体状塩素を
   導入することを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項に記載の方法であつ
   て、一般式の化合物と気体状塩素とを反応させ
   て得たクロル−ロダンと一般式の化合物とを反
   応させることを特徴とする方法。 ４ 特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
   の方法であつて、反応を有機溶媒または希釈剤の
   存在下に行なうことを特徴とする方法。 ５ 特許請求の範囲第４項に記載の方法であつ
   て、有機溶媒または希釈剤として、非プロトン性
   極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジ
   メチルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸ト
   リアミド、低級カルボン酸もしくはそのエステ
   ル、好ましくは酢酸、酢酸エステルまたは蟻酸エ
   ステル、C_1-4アルコール、塩素化した炭化水素、
   好ましくは四塩化炭素、クロロホルムまたはジク
   ロロエタン、ニトロメタンまたはアセトニトリル
   またはこれらの混合物を使用することを特徴とす
   る方法。 ６ 特許請求の範囲第５項に記載の方法であつ
   て、有機溶媒または希釈剤として、酢酸を使用す
   ることを特徴とする方法。 ７ 特許請求の範囲第１項に記載の方法であつ
   て、一般式の化合物としてアルカリ金属、アル
   カリ土類金属またはアンモニウムのチオシアン酸
   塩、好ましくはチオシアン酸カリウムまたはチオ
   シアン酸ナトリウムを使用することを特徴とする
   方法。 ８ 特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
   の方法であつて、一般式の化合物１モルあたり
   クロル・ロダン１〜５モル、好ましくは１〜３モ
   ルを使用することを特徴とする方法。 ９ 特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載
   の方法であつて、反応を０℃〜100℃の温度、好
   ましくは15℃〜40℃で行なうことを特徴とする方
   法。 １０ 一般式 （ここで、R¹は水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、
   C_1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
   り、R⁵はアミノまたはC_1-4アルコキシカルボニ
   ルアミノであり、R⁶は一般式−Ｓ−R⁴の原子団
   であり、R⁴は金属カチオンが陰性硫黄原子と塩
   を形成する場合には孤立電子対であり、さもなく
   ば、R⁴は水素、金属原子またはC_1-6アルキル、
   C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、シクロヘキシ
   ル、べンジル、または２−フエニル−エチル基）
   で表される化合物またはその塩の製造方法であつ
   て、 (A) 一般式 の化合物（ここで、R¹およびR⁵は上述の原子団
   である）を有機もしくは無機の塩基、好ましく
   は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
   酸塩、アルコキシド、アリールオキシド、水酸化
   アンモニウム、アミン、アルカリ金属もしくはア
   ルカリ土類金属のアジ化物、アルカリ金属もしく
   はアルカリ土類金属の硫化物またはアルカリ金属
   もしくはアルカリ土類金属の水硫化物からなる群
   から選択される塩基性求核化合物と反応させて、 一般式 の化合物（ここでR¹およびR⁵は上述の原子団で
   あり、R⁴′は金属カチオンが陰性硫黄原子と塩を
   形成する場合には孤立電子対であり、さもなく
   ば、R⁴′は水素または金属原子である）を得、要
   すれば、該生成物をさらに、一般式 R⁴″−Ｑ のアルキル化剤（ここで、R⁴″はC_1-6アルキル、
   C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、シクロヘキシ
   ル、ベンジル、または２−フエニル−エチル基で
   あり、Ｑはヒドロキシ、ハロゲン、1/2SO₄、1/3
   PO₃、1/3PO₄、SO₃C₆H₅またはSO₃C₆H₄CH₃で
   ある）と反応させるか (B) 一般式XI の化合物（ここでR¹、R⁵およびR⁴″は上述の原子
   団である）を製造するのに、一般式の化合物
   を、上記塩基性求核化合物および一般式Ｘの化合
   物と反応させるか、または、 (C) 一般式XIの化合物を製造するのに、一般式
   の化合物と一般式Ｘのアルキル化剤との混合物
   を前記塩基性求核化合物と反応させ、 および必要ならば得られた一般式の化合物をそ
   の塩に転化する方法。 １１ 特許請求の範囲第１０項に記載の方法であ
   つて、硫化アルカリとして硫化ナトリウムを使用
   することを特徴とする方法。 １２ 特許請求の範囲第１０項に記載の方法であ
   つて、アルキル化剤として、C_1-3アルコール、ハ
   ロゲン化アルキル、硫酸アルキル、リン酸アルキ
   ル、ベンゼンスルホン酸エステルまたはトリスル
   ホン酸エステル、好ましくは、臭化アルキルを使
   用することを特徴とする方法。 １３ 特許請求の範囲第１０項に記載の方法であ
   つて、水および／または有機溶媒中で反応を行な
   うことを特徴とする方法。 １４ 特許請求の範囲第１３項に記載の方法であ
   つて、有機溶媒としてC_1-3アルコール、アセト
   ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
   ルスルホキシド、ピリジンまたはこれらの混合物
   を使用することを特徴とする方法。 １５ 特許請求の範囲第１０項に記載の方法であ
   つて、非水混合性溶媒中、相移動触媒の存在下で
   反応を行なうことを特徴とする方法。 １６ 特許請求の範囲第１５項に記載の方法であ
   つて、非水混合性溶媒として、塩素化した炭化水
   素、好ましくは、四塩化炭素もしくはクロロベン
   ゼン、または他の炭化水素、好ましくはトルエ
   ン、またはアリールエーテル、好ましくはアニソ
   ールまたはジフエニルエーテルを使用することを
   特徴とする方法。 １７ 特許請求の範囲第１６項に記載の方法であ
   つて、相移動触媒として、塩化ヘンジルトリメチ
   ルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルア
   ンモニウムを使用することを特徴とする方法。 １８ 特許請求の範囲第１０項に記載の方法であ
   つて、アルキル化剤として、一般式Ｘで表され、
   Ｑがハロゲン、1/2SO₄、1/3PO₃、1/3PO₄、SO₃
   C₆H₅またはSO₃C₆H₄CH₃である化合物を用い、
   ０℃〜100℃の温度、好ましくは10℃〜40℃の温
   度で反応を行なうことを特徴とする方法。