JPH04290832A - 競合的ｎｍｄａレセプター拮抗体の新用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、競合的Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターきっ抗体の新
規用途、特に新規医薬用途に関するものである。さらに
詳しくは、本発明は、ｉ）依存性誘発薬剤の投与中止が
行なわれている患者における禁断症状の処置、特に予防
的処置、例えば禁断症候群の処置、ｉｉ）依存性誘発薬
剤が誘因となる患者における依存、常用癖または耽溺の
抑制および再発の可能性の最小限化、並びにｉｉｉ）オ
ピエート型薬剤の長期使用に伴う前記薬剤に対する耐性
の弱化、特にとう痛の軽減における競合的Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターきっ抗体の
用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】競合的ＮＭＤＡきっ抗体は、作用の競合
的機構、すなわちアゴニストおよびきっ抗体がＮＭＤＡ
レセプター上の同じ認識部位に結合するため、同時に存
在する場合前記部位に関して競合する状態を特徴とする
。特に興味深いのは、下記の競合的ＮＭＤＡレセプター
きっ抗体である。すなわち、Ｄ−（−）（Ｅ）−４−（
３−ホスホノプロパ−２−エニル）ピペラジン−２−カ
ルボン酸（Ｄ−ＣＰＰ−エン）、Ｓ−α−アミノ−５−
ホスホノメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−プロ
パン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、シス−４−ホ
スホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−４
−オキソ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、２
−アミノ−４，５−（１，２−シクロヘキシル）−７−
ホスホノヘプタン酸、４−（ホスホノメチル）−ＤＬ−
フェニルグリシン、４−（３−ホスホノプロピル）−２
−ピペリジンカルボン酸、２−（２−ホスホノエチル）
−ＤＬ−フェニルアラニン、３−カルボキシ−５−（ホ
スホノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、シス−ＤＬ−４−［（
１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２−
ピペリジンカルボン酸、シス−４−（３−ホスホノプロ
パ−１−エニル）−２−ピペリジンカルボン酸、Ｅ−２
−アミノ−４−プロピル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸、燐酸４−（２−カルボキシ−ピペリジニル）エステ
ルおよび１−［４−（４−クロロ−α，α−ジメチルベ
ンジル）−２−メトキシフェニル］−１，２，４−トリ
アゾール−３−カルボキシアミド。最も好ましい競合的
ＮＭＤＡレセプターきっ抗体には、Ｄ−（−）（Ｅ）−
４−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）ピペラジン−
２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰ−エン）、Ｓ−α−アミノ
−５−ホスホノメチル−［１，１’−ビフェニル］−３
−プロパン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルおよびシ
ス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸が
ある。これらの化合物は、イギリス国特許出願第２２０
１６７６号、イギリス国特許第２１９８１３４号、ヨー
ロッパ特許出願第２３３１５４号、同第２０３８９１号
、同第３６４９９６号および同第４０５８３４号、アメ
リカ合衆国特許第４９１８０６４号、同第４７６１４０
５号および同第４６５７８９９号に記載されている。 上記化合物は、けいれん抑制、筋肉弛緩並びに卒中およ
び低血糖症により誘発される神経変性に対する防御を含
む若干の用途については提案されているが、本発明の優
先権主張日現在において、上記用途については提案され
ていない。

【０００３】

【発明の構成】この明細書で使用されている依存性誘発
薬剤とは、生活有機体と相互作用して精神的もしくは肉
体的依存状態またはそれらの両方を生じさせる能力を有
する薬剤である。前記薬剤は医学的または非医学的に使
用され得、必ずしも前記状態を生じさせるとは限らない
。一旦発現した薬剤依存状態の特徴は、関与する薬剤の
タイプにより異なる。実質的な中枢神経刺激もしくは機
能低下、または知覚、気分、思考、行動もしくは運動機
能の障害を誘発し得ることから、一般にある種の使用環
境下、個人および公衆衛生および社会問題を生じ得るも
のとして認識される幾つかのタイプの薬剤が存在する。 この明細書で使用されている「依存性誘発薬剤（複数も
あり得る）」という語は、次のタイプ：すなわちａ）ア
ルコール・タイプ、例えばエタノールおよび鎮静作用を
有するある種の他の薬剤、例えばクロルジアゼポキシド
、ジアゼパム、メプロバメート、メタクアロン、ｂ）ア
ンフェタミン・タイプ−例えばアンフェタミン、デキサ
ンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート
およびフェンメトラジン、 ｃ）コカイン・タイプ−コカインおよびコカの葉、ｄ）
幻覚剤タイプ−例えばフェンタニル、α−メチルフェン
タニル、３−メチルフェンタニル、エトリプタミン、ジ
メチルトリプタミン、および ｅ）オピエート・タイプ−例えば、オピエート、例えば
モルヒネ、ヘロインおよびコデイン、およびモルヒネ様
作用を有する合成薬剤、例えばメタドン、ペチドン、メ
ペリジン といった薬剤を包含する。

【０００４】競合的ＮＭＤＡきっ抗体が、使用中止治療
、特に禁断症候群の予防処置および依存、常用癖または
耽溺の抑制において適用され得る特定種類の薬剤には、
エタノール、コカインおよびオピエート・タイプがある
。依存性誘発薬剤を中止したときに現れる禁断症状の特
徴は、特定薬剤、使用される総一日用量、投与間隔、使
用の持続時間並びに使用者の健康および個性を含む多く
の因子により異なる。依存、常用癖または耽溺は、どの
場合も、投与中止後、再開される服用に対する要求また
は渇望、並びに、継続中の薬剤服用、例えば慢性高用量
薬剤濫用が突然中止されたときにおける深刻な副作用ま
たは禁断症状、例えば常同的禁断症候群の発生、並びに
、流涙、鼻漏、あくび、発汗、瞳孔拡大、食欲不振、震
え、不眠、くしゃみ、コリーザ、熱性および冷性紅潮、
腹部不快感、吐き気、おう吐、急激な腹痛、下痢、心拍
数／血圧増加、呼吸速度および深さの増加、筋肉痛、Ｃ
ＮＳ−興奮性こう進、不安、てんかん発作、ディスフォ
ーリア等を含む個々の禁断症状を特徴とする。耐性は、
反復投与中における所定用量の薬剤の有効性の減少を特
徴とするため、用量を漸進的に増加させることにより所
定レベルの作用を生じさせる必要がある。 例えば、オピエートに対する耐性の結果、鎮痛作用を持
続させるため薬剤用量を増加させることが必要である。

【０００５】一態様において、本発明は、依存性誘発薬
剤の薬剤使用が中止されている患者における禁断症状の
処置、特に予防処置におけるＮＭＤＡきっ抗体の用途に
関するものである。本発明により、競合的ＮＭＤＡレセ
プターきっ抗体は、禁断症状の処置、特に予防処置に有
用であり、すなわち例えば数日間または数週間にわたる
一連の用量低減化により、適当な場合漸進的に、薬剤に
対する耽溺者またはその常用者または依存者において例
えば上記で列挙した様々なタイプの薬剤の使用中止を可
能にするかまたは容易にする手段として使用され得るた
め、処置対象をその依存性、習慣または常用癖から完全
に引き離し得ることが見出された。

【０００６】依存性誘発薬剤の長期投与の終結により誘
発される禁断症状の処置、特に予防処置における競合的
ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の効力は、例えば後述され
ている標準薬理試験を用いて、例えばラットおよびマウ
スにおいて立証される。競合的ＮＭＤＡきっ抗体のエタ
ノール禁断症状抑制能力は、グラント等、「ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」（Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．）、１７６（１９９０）２８９−２９
６頁の方法に従い、マウスにおいて０．３〜３０ｍｇ／
ｋｇ（腹腔内）の用量で示され得る。この試験では、Ｄ
−ＣＰＰ−エンは、０．３−１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）
の用量で禁断発作の発生および重症度を減少させる。沈
澱モルヒネ禁断症候群に対する競合的ＮＭＤＡレセプタ
ーきっ抗体の作用を調査するため、７５ｍｇモルヒネ基
剤を含む一沈澱物を、軽くエーテル麻酔したマウスまた
はラットの背部に皮下移植する。沈澱物移植の７２時間
後、動物を６つの群に分割する。対照から成る第１群に
は生理食塩水を腹腔内投与し、第２群にはＮＭＤＡきっ
抗体（０．３−３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を食塩水と同
容量で注射する。注射直後、動物を観察用チャンバーに
入れ、１５分間厳密に観察する。 第３および第４群には、生理食塩水およびＮＭＤＡきっ
抗体を各々腹腔内投与し、初回投与の１０分後、それら
に０．５ｍｇ／ｋｇのナロキソンを腹腔内投与する。第
５および第６群には、食塩水およびＮＭＤＡきっ抗体を
各々腹腔内投与し、初回投与の５分後、それらにナロキ
ソン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与する。ナロキ
ソン投与後、第３、第４、第５および第６群の動物を観
察用チャンバーに入れ、１５分間厳密に観察する。

【０００７】１５分の観察期間中、幾つかの数えられる
沈澱禁断症候群の兆候、例えば飛行（勢いのある種類の
跳躍）、跳躍、激しい震え、身もだえ、歯ぎしり、排便
、下痢、眼けん下垂の数を数え、評価する。この試験で
は、Ｄ−ＣＰＰ−エンは、ナロキソンをＤ−ＣＰＰ−エ
ン投与の１０分後に与えた場合、食塩水群と比べて排便
を顕著に減少させ、眼けん下垂を顕著に増加させる。 ナロキソンをＤ−ＣＰＰ−エン投与の５分後に与えると
、飛行（勢いのある種類の跳躍）、跳躍、歯ぎしりおよ
び身もだえは顕著に増加し、激しい震えおよび排便は顕
著に減少する。競合的ＮＭＤＡきっ抗体およびナロキソ
ン投与の時間間隔を例えば４４５分に増加させると、ナ
ロキソン注射により沈澱したモルヒネ禁断症候群の弱化
または予防は０．３−３０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の用量
で観察される。

【０００８】別の方法では、競合的ＮＭＤＡきっ抗体は
、オピエート肉体的依存症の発現前にラットにおいて禁
断症候群の強度を強化する。これは下記試験で示されて
いる。ラットを６群に分ける。第１群には１日５回食塩
水を腹腔内投与する。第２群には、競合的ＮＭＤＡきっ
抗体（０．１−３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、例えばＤ−
ＣＰＰ−エンを与え、第３群にはナロキソン（２ｍｇ／
ｋｇ、腹腔内）を与え、第４群にはモルヒネ（５ｍｇ／
ｋｇ、腹腔内）を１日５回与える。第５および第６群に
はナロキソン（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）および１０分後
にＮＭＤＡきっ抗体（０．１−３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）
またはモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を各々投与する
。物質の投与を５日間続行する。 第５日目、最終注射の１時間前に、７５ｍｇのモルヒネ
基剤を含む３つの沈澱物（合計２２５ｍｇ）を、軽い麻
酔下全ラットの背部に皮下移植する。沈澱物移植の３日
後、全ラットにナロキソン（２ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を与
え、直ちにそれらを観察用チャンバーへ入れる。次いで
、跳躍、激しい震え、身もだえ、歯ぎしりおよび排便の
数を１０分間数え、評価する。ナロキソン、モルヒネお
よびＮＭＤＡきっ抗体を沈澱物移植前の５日間１日５回
投与すると、禁断症候群の強度は顕著に増加する。

【０００９】ともにＤ−ＣＰＰ−エンをナロキソンまた
はモルヒネと組み合わせて与えた第５および第６群に属
するラットでは、禁断症候群のさらに顕著な増加が観察
される。この試験において、競合的ＮＭＤＡきっ抗体、
例えばＤ−ＣＰＰ−エンは、コユンクオグル等、「ファ
ーマコロジー、バイオケミストリー・アンド・ビヘイバ
ー」（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆　Ｂｅ
ｈａｖ．）、１９９１、３９、５７５−５７９頁（この
内容を引用して説明の一部とする）に記載されている通
り、デクストロメトルファンと同様禁断症候群の増加を
示し、その臨床効果についてはヘロイン常習者で証明さ
れている（コユンクオグル等、「インターナショナル・
ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー・セ
ラピー・アンド・トキシコロジー」（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｔｏｘｉｃｏｌ
．）、２８、１４７−１５２頁、１９９０、この内容を
引用して説明の一部とする）。

【００１０】別の試験であるラット社会的相互作用試験
は、ファイルにより「ジャーナル・オブ・ニューロサイ
エンス・メソッズ」（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ
．）、１９８０、２、２１９−２３８頁に記載された方
法に基づく。 この試験では、雄ラット（２００−２５０ｇ）を５匹ケ
ージへ閉じ込め、試験前の少なくとも１週間実験室環境
中に保つ。この試験で対になったラットを別々のケージ
から取る。試験アレーナは、床から２．５ｃｍで、壁に
赤外線光電セル・ビームの７×７マトリックスを有する
６２×６２×３３ｃｍの上部開口ボックスにより構成さ
れる。 アレーナの床における光強度は、低い照明条件下３．５
ルックスである。試験前日、ラットを１０分間対でアレ
ーナに暴露する。試験当日ラットを異なる相手と組み合
わせる。社会的相互作用試験は、一対のラットの各構成
員をアレーナの反対側のコーナーに置き、次いでそれら
の行動を遠隔操作によりビデオテープで記録しながらそ
れらを１０分間平静な状態で放置することから成る。続
いて、記録から行動評価を行う。社会的相互作用に費や
された時間を測定し、１０分間の累積合計として表す。 社会的相互作用を含む行動は、接触を伴う追随、臭いを
かぐ行動（ただし、後躯の臭いをかぐのではない）、上
下にはう行動、宙返り、閉じ篭もりおよび身繕いである
。 臭いをかぐ行動は、排尿および排便により著しく影響さ
れるため除外される。

【００１１】すなわち、本実験では、ラット（ｎ＝８対
）に依存性誘発薬剤、例えばジアゼパムまたはモルヒネ
またはコカインを７日間服用させる。依存性誘発薬剤の
使用を突然中止し、上記社会的相互作用試験における最
終投与後の様々な時点で、例えば２４時間後にラットを
試験する。一対のラットの両構成員を試験前の予め定め
られた時点で同じ処置に付すことにより、ＮＭＤＡきっ
抗体を試験する。４５分の予備処置時間を使用する場合
、投与直後ラットを小ケージに試験実施時まで別々に入
れる。長い予備処置時間を使用する場合、ラットを投与
後それらのホームケージへ戻し、試験の４５分前に単一
ケージに入れる。依存性誘発薬剤の投与を突然中止する
と、ラットは、社会的相互作用の低減化として禁断症候
群の症状を示す。この禁断症候群は、試験の４５分前に
試験化合物０．３−３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与するこ
とにより除去される。試験化合物０．３−３０ｍｇ／ｋ
ｇ（腹腔内）単独でラットを処置しても、低照明の慣熟
条件下で社会的相互作用に対する影響は見出されなかっ
た。

【００１２】禁断症状の処置、特に予防処置における競
合的ＮＭＤＡきっ抗体、特に上記実施例のいずれか一つ
の用途は、例えば常法、例えばコユンクオグル等より、
「インターナショナル・ジャーナル・オブ・クリニカル
・ファーマコロジー・セラピー・アンド・トキシコロジ
ー」（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｈｅｒ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．）、２８、１４７−１５２頁
（１９９０）に記載された方法と類似した方法で実施さ
れる臨床試験において立証され得る。従って、競合的Ｎ
ＭＤＡレセプターきっ抗体は、依存性誘発薬剤の使用が
中止されている患者における薬剤禁断症状の処置、特に
予防処置に有用である。この適応症の場合、勿論、適当
な用量は、例えば使用されるＮＭＤＡレセプターきっ抗
体、宿主、投与方法並びに処置される状態の性質および
重症度により異なる。しかしながら、一般に、動物にお
ける満足すべき結果は、動物体重１ｋｇ当たり約０．１
〜３０ｍｇの一日用量で得られることが示されている。 大型ほ乳類、例えばヒトにおいて、競合的ＮＭＤＡきっ
抗体の指示一日用量は、約１〜約３０００ｍｇ、例えば
約５〜約８００ｍｇの範囲であり、好都合には例えば１
日４回以下の分割用量で投与される。Ｄ−ＣＰＰ−エン
の場合、大型ほ乳類、例えばヒトに対する指示用量は、
例えば約５０〜３０００ｍｇ／日、例えば５０〜３００
ｍｇ／日である。Ｓ−α−アミノ−５−ホスホノメチル
−［１，１’−ビフェニル］−３−プロパン酸の場合、
大型ほ乳類、例えばヒトに対する指示用量は、例えば約
５〜３０００ｍｇ／日、例えば５〜２００ｍｇ／日であ
る。

【００１３】上述したことによると、本発明は下記のも
のを提供する。 Ａ）処置を必要とする対象、例えば薬物、特に前述のい
ずれかの薬物に依存するか、習慣化または耽溺し、前記
薬物の使用が中止されている対象における薬剤禁断症状
の処置、例えば改善、特に予防処置方法であって、競合
的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体、特に上記例示のいずれ
か一つの治療有効量を前記対象に投与することを含む方
法。代替的態様において、本発明は下記のものを提供す
る。 Ｂ）薬剤禁断症状の処置、特に予防処置に使用、例えば
上記Ａ）項記載の方法で使用される競合的ＮＭＤＡレセ
プターきっ抗体、特に上記例示のいずれか一つ、Ｃ）上
記Ａ）項記載の方法における競合的ＮＭＤＡレセプター
きっ抗体、特に上記例示のいずれか一つの用途、および Ｄ）上記Ａ）項記載の方法で使用される医薬の製造にお
ける競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体、特に上記例示
のいずれか一つの用途。 さらに、本発明は、依存性誘発薬剤により引き起こされ
た患者における依存、常用癖または耽溺の抑制における
競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の用途に関するもの
である。依存、常用癖または耽溺は、薬剤を摂取し、そ
の肉体的効果を経験し、その欠乏による不快感を回避し
ようとする抑えがたい欲望を伴う。また、本発明による
と、競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体は、依存性誘発
薬剤に対する依存、常用癖または耽溺の抑制に有用であ
ることが見出された。

【００１４】依存性誘発薬剤に対する依存の抑制におけ
る競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の効果はアカゲザ
ルにおいて観察され、その場合、きっ抗体は、サル自身
で４週間にわたってモルヒネを自己管理により服用させ
得るプログラム化された方法によりサルに投与される。 フーテ等により「ライフ・サイエンシーズ」（Ｌｉｆｅ
　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９８８、４２、１３７−１５
２頁に記載された試験に従い、肉体的依存傾向について
サルを試験する。投薬されたことが無いサルに、静脈内
注入により１日０．１−１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜１
０ｍｇ／ｋｇ、例えば２ｍｇ／ｋｇの割合でＮＭＤＡレ
セプターきっ抗体を、プログラム化された投与方法、例
えば１日当たり４８回注入により与え、自己管理により
モルヒネ（１投与１注入当たり１００マイクログラム／
ｋｇ）を服用させ得、また第２週目から静脈内投与する
。試験を６週間続ける。ＮＭＤＡきっ抗体処置を受けて
いる動物が自己管理により服用するモルヒネの典型的用
量は、１日当たり１０〜１２ｍｇ／ｋｇである。これは
、驚くべきことに対照動物が自己管理により服用する典
型的用量よりも低い（例えば、約５０％低い）。

【００１５】また、依存の抑制におけるＮＭＤＡレセプ
ターきっ抗体の効果はラットにおいても観察され、この
場合、きっ抗体は、数週間にわたってラット自身でコカ
インを自己管理により服用させ得るプログラム化された
方法でラットに投与される。ゲーダース等（「ファーマ
コロジー、バイオケミストリー・アンド・ビヘイバー」
（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖｉ
ｏｕｒ）、３３、８５９−８６６、１９８９）により記
載された試験に従い、ラットを肉体的依存傾向について
試験する。全ラットに対し、安定した応答割合を伴う基
線条件下、自己管理によりコカインを服用させる。対照
動物では、低用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内コカイ
ンの平均摂取量は１期間当たり２０−２９回注射（３．
４−４．９ｍｇ／期間）であり、高用量（１ｍｇ／ｋｇ
）の摂取量は１期間当たり１７−２２回注射（５．８−
７．５ｍｇ／期間）の範囲である。上記試験において、
ＮＭＤＡきっ抗体（０．３−３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）に
よる処置は、コカイン摂取量の顕著な減少を誘発する。

【００１６】さらに別の試験において、ＮＭＤＡきっ抗
体は、アルコールし好性ラットにおいて約１〜約２００
ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与された場合、アルコール消
費を低減化させる。アルコールし好性系統の雄および雌
ラットを、各々ファロン［「サイエンス」（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ）、１４８、９７７−８（１９６５）］によるイー
トメーター（ｅａｔｏｍｅｔｅｒ）および二重球形バル
ブを取り付けた２つの瓶を含む個別ケージに入れ、実際
に摂取された食物および飲料の量の重量測定を行った。 動物に対し、一方の瓶に入れたビタミンを多く含む標準
食用蒸留水および他方の瓶に入れた水性エタノール溶液
（１容量当たり１０％）を与えた。これらの条件下、吸
収された液体の５０〜９７％は、エタノール溶液を含む
瓶から摂取された。これは動物体重１ｋｇ当たり４〜６
ｇの純エタノールの一日消費量に対応し、ラットは、節
制期間中ケージを振ったときに増加する飛び上がる行動
から現れるエタノール耽溺症状を発現した。化合物を水
溶液により経口投与し、１２時間食物、水およびアルコ
ールの消費量を記録し、投与前３日間内における平均消
費量と比較した。この試験では、アルコール消費は競合
的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の投与により顕著に低減
化され、食物および液体摂取量の顕著な減少は伴わなか
った。

【００１７】従って、競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗
体は、依存性誘発薬剤に依存するか、習慣化または耽溺
した対象（薬剤濫用の結果または定期的、例えば長期に
わたる慢性臨床使用の結果として）、例えばモルヒネ常
用者における上記薬剤に対する依存、常用癖または耽溺
の抑制に有用である。従って、上記化合物はまた、薬剤
耽溺後の前記薬剤に対する渇望の低減化に有用であるた
め、薬剤耽溺の軽減中における維持療法で使用され得る
。また、上記化合物は、薬剤依存傾向を示す対象の予防
処置に使用され得る。上記化合物はまた、再発の可能性
を最少限とするのに有用である。

【００１８】この適応症の場合、適当な用量は、勿論、
例えば使用されるＮＭＤＡレセプターきっ抗体、宿主、
投与方法並びに処置される状態の性質および重症度によ
り異なる。しかしながら、一般に、動物における満足す
べき結果は、動物体重１ｋｇ当たり約０．１〜２００ｍ
ｇの一日用量で得られることが示されている。大型ほ乳
類、例えばヒトでは、競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗
体の指示一日用量は、約１〜約３０００ｍｇ、例えば約
５〜約８００ｍｇの範囲であり、好都合には例えば１日
４回以下の分割用量で投与される。Ｄ−ＣＰＰ−エンの
場合、大型ほ乳類、例えばヒトに対する指示用量は、例
えば約５０〜３０００ｍｇ／日、例えば５０〜３００ｍ
ｇ／日である。Ｓ−α−アミノ−５−ホスホノメチル−
［１，１’−ビフェニル］−３−プロパン酸の場合、大
型ほ乳類、例えばヒトに対する指示用量は、例えば約５
〜３０００ｍｇ／日、例えば５〜２００ｍｇ／日である
。

【００１９】上述したことによると、本発明は下記のも
のを提供する。 Ｅ）処置を必要とする対象において依存性誘発薬剤に対
する依存、常用癖または耽溺を抑制し、再発を最少限に
する方法であって、競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体
、特に上記実施例のいずれか一つの治療有効量を前記対
象に投与することを含む方法。代替的態様において、本
発明は下記のものを提供する。 Ｆ）依存性誘発薬剤に対する依存、常用癖または耽溺の
抑制に使用、例えば上記 Ｅ）項記載の方法で使用される競合的ＮＭＤＡレセプタ
ーきっ抗体、特に上記実施例のいずれか一つ、Ｇ）上記
Ｅ）項記載の方法における競合的ＮＭＤＡレセプターき
っ抗体、特に上記実施例のいずれか一つの使用、および Ｈ）上記Ｅ）項記載の方法で使用される医薬の製造にお
ける競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体、特に上記実施
例のいずれか一つの使用。

【００２０】別の態様において、本発明は、オピエート
耐性の阻止を目的とする競合的レセプターきっ抗体の使
用に関するものである。本発明によると、競合的ＮＭＤ
Ａきっ抗体は、とう痛軽減に使用されるオピエート型薬
剤の鎮痛作用に対する耐性の発現を弱化することが見出
された。これは下記試験で示され得る。スプラーグ−ド
ーリー雄ラットに、食塩水（１ｍｌ／ｋｇ腹腔内）また
は競合的ＮＭＤＡきっ抗体（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ腹
腔内）、次いで３０分後食塩水またはモルヒネ（１０ｍ
ｇ／ｋｇ皮下）を与える。連続１０日間１日２回注射を
行う。モルヒネ注射の１時間後、テール・フリック試験
（ダーマーおよびスミス、「ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュー
ティックス」（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
．）、７２、７４４、１９７１）により鎮痛作用を評価
する。食塩水処置ラットにおけるモルヒネに対する鎮痛
応答は、耐性の発現を示す。競合的ＮＭＤＡきっ抗体、
例えばＤ−ＣＰＰ−エンで処置したラットは、低い耐性
を示す。

【００２１】従って、競合的ＮＭＤＡきっ抗体は、とう
痛治療におけるオピエート耐性の阻止に有用である。こ
の適応症の場合、適当な用量は、勿論、例えば使用され
るＮＭＤＡレセプターきっ抗体、宿主、投与方法並びに
処置される状態の性質および重症度により異なる。しか
しながら、一般に、動物における満足すべき結果は、動
物体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇの一日用量で得
られることが示されている。大型ほ乳類、例えばヒトで
は、競合的ＮＭＤＡきっ抗体の指示一日用量は、約１〜
約３０００ｍｇ、例えば約５〜約８００ｍｇの範囲であ
り、好都合には例えば１日４回以下の分割用量で投与さ
れる。Ｄ−ＣＰＰ−エンの場合、大型ほ乳類、例えばヒ
トに対する指示用量は、例えば約５０〜３０００ｍｇ／
日、例えば５０〜３００ｍｇ／日である。Ｓ−α−アミ
ノ−５−ホスホノメチル−［１，１’−ビフェニル］−
３−プロパン酸の場合、大型ほ乳類、例えばヒトに対す
る指示用量は、例えば約５〜３０００ｍｇ／日、例えば
５０〜２００ｍｇ／日である。

【００２２】上述したことによると、本発明は下記のも
のを提供する。 Ｉ）処置を必要とする対象におけるオピエート耐性の予
防または阻止方法であって、競合的ＮＭＤＡレセプター
きっ抗体、特に上記実施例のいずれか一つの治療有効量
を前記対象に投与することを含む方法。代替的態様にお
いて、本発明は下記のものを提供する。 Ｊ）オピエート耐性の予防または阻止に使用、例えば上
記Ｉ）項記載の方法で使用される競合的ＮＭＤＡレセプ
ターきっ抗体、特に上記実施例のいずれか一つ、Ｋ）上
記Ｉ）項記載の方法における競合的ＮＭＤＡレセプター
きっ抗体、特に上記実施例のいずれか一つの使用、およ
び Ｌ）上記Ｉ）項記載の方法で使用される医薬の製造にお
ける競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体、特に上記実施
例のいずれか一つの使用。

【００２３】ＮＭＤＡレセプターきっ抗体は、慣用的経
路により、特に腸溶的、好ましくは例えば錠剤もしくは
カプセル形態で経口的、または例えば注射可能溶液もし
くは懸濁液形態で非経口的に投与され得る。一単位用量
は、約０．２５〜約１５００ｍｇのＮＭＤＡレセプター
きっ抗体を含み得る。医薬組成物は、慣用的技術に従い
製造され得る。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　処置を必要とする対象における薬剤禁
   断症状の処置方法であって、上記対象に競合的ＮＭＤＡ
   レセプターきっ抗体の治療有効量を投与することを含む
   方法。
2. 【請求項２】　　処置が予防的なものである、請求項１
   記載の方法。
3. 【請求項３】　　薬剤がエタノールである、請求項１記
   載の方法。
4. 【請求項４】　　モルヒネ禁断症候群の予防方法。
5. 【請求項５】　　抑制を必要とする対象において依存性
   誘発薬剤に対する依存、常用癖または耽溺を抑制する方
   法であって、上記対象に競合的ＮＭＤＡレセプターきっ
   抗体の治療有効量を投与することを含む方法。
6. 【請求項６】　　処置を必要とする対象におけるオピエ
   ート耐性の予防または阻止方法であって、上記対象に競
   合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の治療有効量を投与す
   ることを含む方法。
7. 【請求項７】　　薬剤禁断症状の処置における競合的Ｎ
   ＭＤＡレセプターきっ抗体の用途。
8. 【請求項８】　　薬剤禁断症状の処置用医薬の製造にお
   ける競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の用途。
9. 【請求項９】　　依存性誘発薬剤に対する依存、常用癖
   または耽溺の抑制における競合的ＮＭＤＡレセプターき
   っ抗体の用途。
10. 【請求項１０】　　依存性誘発薬剤に対する依存、常用
    癖または耽溺の抑制用医薬の製造における競合的ＮＭＤ
    Ａレセプターきっ抗体の用途。
11. 【請求項１１】　　オピエート耐性の予防または阻止に
    おける競合的ＮＭＤＡレセプターきっ抗体の用途。
12. 【請求項１２】　　オピエート耐性の予防または阻止用
    医薬の製造における競合的ＮＭＤＡ（レセプター）きっ
    抗体の用途。
13. 【請求項１３】　　薬剤禁断症状の処置、依存性誘発薬
    剤に対する依存、常用癖もしくは耽溺の抑制またはオピ
    エート耐性の予防もしくは阻止に使用される競合的ＮＭ
    ＤＡレセプターきっ抗体を含む医薬組成物。
14. 【請求項１４】　　ＮＭＤＡレセプターきっ抗体が、Ｄ
    −（−）（Ｅ）−４−（３−ホスホノプロパ−２−エニ
    ル）ピペラジン−２−カルボン酸、Ｓ−α−アミノ−５
    −ホスホノメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−プ
    ロパン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
    −３−ペンテン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−
    ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、シス−４−
    ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−
    ４−オキソ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、
    ２−アミノ−４，５−（１，２−シクロヘキシル）−７
    −ホスホノヘプタン酸、４−（ホスホノメチル）−ＤＬ
    −フェニルグリシン、４−（３−ホスホノプロピル）−
    ２−ピペリジンカルボン酸、２−（２−ホスホノエチル
    ）−ＤＬ−フェニルアラニン、３−カルボキシ−５−（
    ホスホノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノメチル−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、シス−ＤＬ−
    ４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
    ］−２−ピペリジン−カルボン酸、シス−４−（３−ホ
    スホノプロパ−１−エニル）−２−ピペリジンカルボン
    酸、Ｅ−２−アミノ−４−プロピル−５−ホスホノ−３
    −ペンテン酸、燐酸４−（２−カルボキシ−ピペリジニ
    ル）エステルおよび１−［４−（４−クロロ−α，α−
    ジメチルベンジル）−２−メトキシフェニル］−１，２
    ，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドである、請
    求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
15. 【請求項１５】　　ＮＭＤＡレセプターきっ抗体が、Ｄ
    −（−）（Ｅ）−４−（３−ホスホノプロパ−２−エニ
    ル）ピペラジン−２−カルボン酸、Ｓ−α−アミノ−５
    −ホスホノメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−プ
    ロパン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
    −３−ペンテン酸、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−
    ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、シス−４−
    ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸である、請
    求項１〜６のいずれか１項記載の方法。