JPH04305526A

JPH04305526A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH04305526A
Application number: JP9134091A
Authority: JP
Inventors: Dennai Takeda; 伝内武田; Yasuo Mito; 三戸　靖雄; Shigeyuki Nomura; 野村　繁幸
Original assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1991-03-28
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 1992-10-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬剤組成物に関し、さら
に詳しくは、有効成分として１，６−ジヒドロ−２−｛
２−（２−メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ
−５−ピリミジンカルボン酸を含有する経口投与用製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メ
チルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボン酸は、特開昭６０−１００５５９に抗アレ
ルギー作用を有する新規化合物として、また特開昭６２
−２６７２２９に抗消化性潰瘍薬としてその一般的な錠
剤、顆粒剤、軟カプセル剤が開示されている。

【０００３】１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチ
ルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジ
ンカルボン酸は極めて水に溶けにくく、従来の前記経口
投与製剤、特に錠剤においては、その大部分が糞中に排
泄されてしまい、生物学的利用率が著しく低い。このた
め、所定の薬理効果を得るためには、多量投与が必要で
あり、コスト高であるのみならず、服用しやすい小型の
錠剤を製造することができなかった。

【０００４】従来このような問題を改善するための製剤
学的手段として、非晶質化、複合体化等の方法が提案さ
れている。しかし、非晶質化においては、有機溶媒の利
用を必須としている点に問題がある。すなわち、有機溶
媒は工程中において火災または、爆発の危険性を伴うだ
けでなく、製剤中に残留した有機溶媒が人体に悪影響を
与える懸念もある。有機溶媒を使用しない方法として薬
剤と担体を混合粉砕する方法もあるが、充分な生物学的
利用率を確保するためには長時間粉砕する必要があり、
また、薬剤の数倍量の担体を必要とするなど問題がある
。複合体化においては、その形成に際して、多量の高分
子化合物を用いるため、その乾燥、粉砕に長時間を要し
、生産性に優れた手段とはいえない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の技術
の有するこのような問題点に鑑みてなされたものであり
、１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロポキ
シ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸を含有する経口投与製剤に関して、生物学的利用率が
改善でき、したがって、製造工程が比較的簡単で、製造
コストの低減を図れるとともに服用し易い経口投与製剤
を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、１，６−
ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロポキシ）アニリ
ノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸は、その
粉末の生物学的利用率は低いものの、懸濁液では高い生
物学的利用率を示すこと、および前記化合物は、接触角
が大きく、著しいはっ水性を示すことから、消化管内で
懸濁状態となるまでに長時間を要することが、生物学的
利用率を低下させる原因のひとつであると推定した。よ
り詳しくは、１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチ
ルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジ
ンカルボン酸は、消化管内で凝集しやすく、分散、懸濁
化が充分でないまま、吸収部位を通過するため低い生物
学的利用率しか得られないものと考えられる。

【０００７】本発明は、上記考察に基づいてさらに研究
を重ねた結果完成されたもので、１，６−ジヒドロ−２
−｛２−（２−メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オ
キソ−５−ピリミジンカルボン酸の経口投与製剤におい
て、結合剤として親水性高分子および崩壊剤として架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウムを用いることを
特徴とする薬剤組成物である。

【０００８】１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチ
ルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジ
ンカルボン酸の粉末において、平均粒子径が１０μｍ以
下で、比表面積が２ｍ２／ｇ〜１０ｍ２／ｇに微細化し
たもの用いることが、生物学的利用率を改善するうえで
効果的である。

【０００９】本発明の薬剤組成物の結合剤に用いられる
親水性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、プルランおよびポリビニ
ルアルコール等が挙げられる。また親水性高分子の使用
比率については、１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−
メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸の重量に基づき０．３〜２重量％を用
いるのが好ましい。

【００１０】本発明の薬剤組成物には、必要に応じて前
記結合剤に乳糖、澱粉などの賦形剤を加え造粒すること
ができる。造粒はどのような方法によって行ってもよい
が、好ましくは、湿潤液を霧化して添加できる流動層造
粒法、噴霧造粒法、攪拌造粒法等が挙げられる。

【００１１】また、前記造粒物を圧縮成形する場合には
、さらに崩壊剤や滑沢剤を使用することができるが、崩
壊剤として架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
を使用すると、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび微結晶
セルロース等の他の崩壊剤を使用した場合に比べ、硬度
、崩壊時間、表面摩損度等の錠剤品質が優れており、好
適に使用できる。

【００１２】賦形剤として添加する乳糖は、粉末乳糖、
結晶乳糖に比べ流動性に優れ、塑性変形の起こりやすい
粒子形をしている造粒乳糖（商品名ダイラクトース，フ
ロイント産業社製）を使用することにより、スティッキ
ング、ラミネーティング等の高速連続打錠時に発生しや
すい打錠障害もなく、優れた錠剤品質を得られ、好適に
使用できる。

【００１３】

【実施例】本発明を以下の実施例によって具体的に説明
する。１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロ
ポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸（以下化合物という）を粉砕して得た比表面積４
ｍ２／ｇの粉末１４００ｇに、ヒドロキシプロピルセル
ロースＳＬ（日本曹達社製）５６０ｇ、粉末乳糖１９６
０ｇ（ＨＭＳ社製）、およびトウモロコシデンプン（日
本食品加工社製）１１２０ｇを流動造粒コーティング装
置フローコーターＦＬＯ−５Ａ型（フロイント産業社製
）に仕込み、入口温度６５℃の空気中で流動させながら
、溶媒（３０％エタノール溶液）を噴霧空気圧３ｋｇ／
ｃｍ２、噴霧空気量２００ＮＬ／分で噴霧して造粒した
。

【００１４】乾燥後、篩にかけた造粒物６００ｇ（自社
製）に、滑沢剤としてタルク（富士タルク社製）１２．
５ｇとステアリン酸マグネシウム（太平化学）１２．５
ｇ、崩壊剤として架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム（商品名アクジゾル、旭化成社製）３３．３ｇお
よび造粒乳糖（商品名ダイラクトース、フロイント産業
社製）３４１．７ｇをＶ型混合機（品川製作所製）に入
れ、１２分間混合した。

【００１５】次に、Ｖ型混合機で混合した前記組成物を
、打錠機コレクト１２ＨＵＫ（菊水製作所製）にて、直
径８ｍｍの杵で、２４０ｍｇずつ打錠し裸錠を得た。こ
の、裸錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越
化学社製）を主成分としたフイルムコーティング層を、
１錠当り１２ｍｇコーティングし化合物を４０ｍｇ含有
したフイルム錠を得た。

【００１６】

【試験例】１．前記実施例で調製したフイルム錠と化合
物を微細化した粉末および懸濁液を被検薬として、ｐＨ
５．６の緩衝液９００ｍｌ（３７℃）、パドル法（パド
ル回転数１００ｒｐｍ）で溶出試験を行い、その結果を
図１に示した．図１から明らかなように、本発明のフイ
ルム錠は、化合物を微細化した粉末に比べ著しく高い溶
出性を示し、はっ水性を示すことなく、短時間に懸濁化
する結果を得た。

【００１７】２．前記試験例と同様の被検薬をビーグル
犬に経口投与し、血中濃度を測定後、各被検薬の血中濃
度より求められる血中濃度パラメーターを表１に示した
。表１から明らかなように、本発明のフイルム錠は、微
細化した化合物の粉末と比較して最高血中濃度が高く、
また血中濃度下面積も大きい値を示し、生物学的利用率
が改善されていた。

【００１８】試験条件被検動物：雄性ビーグル犬（１０〜１２ｋｇ）　　８頭
投与　　　　：２４時間絶食後、それぞれの製剤を水２
０ｍｌと共に強制的に経口投与した。なお、投与後は摂
水自由とした。採血　　　　：投与前、投与後０．２５、０．５、０．
７５、１、１．５、２、３、４、５および８時間に前腕
上肢静脈より２．５ｍｌを採取し、遠心分離により、血
漿を得た。定量　　　　：検出器に紫外部検出器を用いたＨＰＬＣ
法により定量した。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【発明の効果】以上説明したように本発明によれば、特
殊な処理を加えることなく、簡便に１，６−ジヒドロ−
２−｛２−（２−メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸の溶解性を高め、生
物学的利用率を改善することができる。また、造粒、打
錠工程等において、優れた生産性を示し、製造コストの
低減が図られ、服用し易い製剤が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】溶出試験の結果を示した図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　有効成分として１，６−ジヒドロ−２
−｛２−（２−メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オ
キソ−５−ピリミジンカルボン酸、結合剤として親水性
高分子および崩壊剤として架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムを含有することを特徴とする薬剤組成物
。
【請求項２】　　１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−
メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸の平均粒子径が１０μｍ以下であり、
比表面積が２ｍ２／ｇ〜１０ｍ２／ｇであることを特徴
とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】　　１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−
メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸の重量に基づき０．２〜２重量％の親
水性高分子を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤
組成物。