JPH04308562A

JPH04308562A - ビスビグアナイド誘導体とこの誘導体を含有した消毒薬

Info

Publication number: JPH04308562A
Application number: JP3073202A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ishikawa; 廣石川; Koichi Yasumura; 貢一安村; Hidetsugu Tsubouchi; 壺内　英継; Yukio Higuchi; 幸雄樋口; Hisashi Tamaoka; 玉岡　寿
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-04-05
Filing date: 1991-04-05
Publication date: 1992-10-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なビスビグアナイ
ド誘導体に関し、より詳しくは人体や医療器具等の消毒
薬として利用できるビスビグアナイド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】種々のグアニジン誘導体が殺菌性を有す
ることは公知であり、英国特許第１０９５９０２号明細
書には、１，４−ジメチレンシクロヘキサン形のビスビ
グアナイド誘導体が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のビスビグアナイド誘導体よりも高い活性を有するビス
ビグアナイド誘導体またはその塩を提供することである
。

【０００４】

【課題を解決するための手段および作用】上記の目的を
達成するための本発明のビスビグアナイド誘導体は、一
般式：

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒは置換基としてハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基および低
級アルキルチオ基からなる群より選ばれた基を１〜３個
有することのあるフェニル基、フェニル環上に置換基と
してハロゲン原子を有することのあるフェニル低級アル
キル基またはアルキル基を示し、Ａは低級アルキレン基
を示す。）で表される１，３−ジアルキレンシクロヘキ
サン形化合物またはその塩である。

【０００７】本発明のかかるビスビグアナイド誘導体（
Ｉ）　またはその塩は、従来公知のビスビグアナイドに
比較して高い殺菌作用または静菌作用を有する。従って
、本発明の消毒薬は、上記一般式（Ｉ）　で表されるビ
スビグアナイド誘導体またはその塩を有効成分として含
有するものである。本発明におけるハロゲン原子として
は、例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素があげられる。

【０００８】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−　ブチル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキ
シル基等の炭素数　１〜６の直鎖のまたは枝分れした低
級アルキル基があげられる。ハロゲン置換低級アルキル
基としては、例えばモノクロロメチル、モノブロモメチ
ル、モノフルオロメチル、モノヨードメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、ジヨード
メチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフ
ルオロメチル、トリヨードメチル、３−クロロプロピル
、３−フルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、
３，３，３−トリクロロプロピル、３−クロロ−２−メ
チルプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル
、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシル、６−フル
オロヘキシル基などの、１〜３個のハロゲン原子で置換
された炭素数１〜６のハロゲン置換低級アルキル基があ
げられる。

【０００９】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−　
ブチルチオ、ｎ−アミルチオ、ｎ−ヘキシルチオ基等の
炭素数　１〜６の直鎖のまたは枝分れしたアルキル基を
有する低級アルキルチオ基があげられる。フェニル環上
に置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェニ
ル低級アルキル基としては、例えばベンジル、α−フェ
ネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル基、ベ
ンズヒドリル、トリチル、４−クロロフェニルメチル、
３−クロロフェニルメチル、２−クロロフェニルメチル
、３，４−ジクロロフェニルメチル、４−フルオロフェ
ニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、４−
クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチ
ル基などの、１〜３個のハロゲン原子を有することがあ
る１〜３個のフェニル基を有しかつアルキル部分の炭素
数が１〜６であるフェニル低級アルキル基があげられる
。

【００１０】置換基Ｒとして使用されるアルキル基とし
ては、例えば炭素数６〜１６の直鎖のまたは枝分れした
アルキル基があげられ、具体的にはｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ
−ウンデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、
２−エチル−１−ヘキシル、２−エチル−１−ヘプチル
、２−ヘプチル、２−オクチル、１，１，３，３−テト
ラメチルブチル基などがあげられる。

【００１１】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、メチルメチレン、エチレン、ジメチルメチレン、ト
リメチレン、１−メチル−１−トリメチレン、２−メチ
ルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの
炭素数１〜６のアルキレン基があげられる。本発明のビ
スビグアナイド誘導体（Ｉ）　の具体例を次表に示す。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】本発明のビスビグアナイド誘導体（Ｉ）　
は塩基性化合物であるので、有機酸または無機酸と反応
して相当する酸付加塩を形成することができる。かかる
塩を形成する酸としては、例えばギ酸、酢酸、酪酸、イ
ソ酪酸、α−メルカプトプロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、コハク酸モノア
ミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、糖酸、アスコルビン酸、ペニ
シリン、安息香酸、フタール酸、サリチル酸、アントラ
ニル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などがあげら
れる。

【００１５】酸付加塩は、酸と塩基とを直接混合するか
、それらの一方または両方を水等の溶剤に予め溶解させ
て混合するか、あるいは溶剤中に酸および塩基を投入し
て溶解混合する等の通常の塩形成方法を採用して製造さ
れる。反応後、得られた酸付加塩は、反応媒体に不溶な
いし難溶であれば濾過し、反応媒体に可溶であれば、反
応媒体を蒸発させることにより回収される。

【００１６】かかる酸付加塩はそれ自体で高い殺菌効果
または静菌効果を発揮すると共に、遊離塩基の精製、単
離のためにも有用である。また、酸付加塩は医薬的に許
容しうるものであるのが好ましい。また、本発明のビス
ビグアナイド誘導体（Ｉ）　は金属塩と安定な配位化合
物を形成していてもよい。かかる配位化合物もすぐれた
殺菌効果を示す。配位化合物は、その誘導体またはその
酸付加塩を所定量の金属塩、好ましくはＶ，Ｃｒ，Ｍｎ
，Ｃｏ，Ｎｉ，Ｃｕ，Ｚｎ，Ｐｄ，Ｒｅ，Ｏｓなどの重
金属塩と反応させることによって得られる。

【００１７】次に、本発明のビスビグアナイド誘導体の
製造方法を説明する。第　１の製法

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、ＡおよびＲは前記と同じである。）上記反応式に示すように、本発明のビスビグアナイド
誘導体（Ｉ）　は、一般式（ＩＩ）で示される１，１’
−　１，３−　シクロヘキサンビス（　アルキレン）　
−ビス（３−　シアノグアニジン）　を、一般式（ＩＩ
Ｉ）　で示されるアミンと反応させることにより得られ
る。このときアミン（ＩＩＩ）　は化合物（ＩＩ）に対
して約２倍モル量で用いる。また、アミン（ＩＩＩ）　
は、塩酸塩等の適当な酸付加塩の形態であってもよい。

【００２０】上記両成分（ＩＩ）および（ＩＩＩ）　は
不活性溶媒（例えば２−エトキシエタノール、２−メト
キシエタノール、ｏ−ジクロロベンゼン等）の存在下ま
たは不存在下で加熱して反応させる。生成物が酸付加塩
の場合は、これに水酸化ナトリウムなどのアルカリを作
用させて遊離塩基の形態に変換させることができ、ある
いはイオン交換等により他の酸付加塩に変換させること
ができる。

【００２１】上記一般式（ＩＩ）で示される出発原料は
、例えば下記反応式にて製造することができる。

【００２２】

【化４】

【００２３】（　式中、Ｍ　はアルカリ金属を示し、Ａ
は前記と同じである。）すなわち、一般式（ＩＶ）で表
されるジアミンまたはその酸付加塩（塩酸塩等）にジシ
アナミドのアルカリ金属塩（Ｖ）（例えばナトリウムジ
シアナミド、カリウムジシアナミド等）を不活性溶媒中
で反応させて得られる。第２の製法

【００２４】

【化５】

【００２５】（式中、ＡおよびＲは前記と同じである。）上記反応式に示すように、ビスビグアナイド誘導体（
Ｉ）　は、一般式（ＶＩ）で表されるジアミンまたはそ
の酸付加塩（塩酸塩等）と、一般式（ＶＩＩ）　で表さ
れるシアノグアニジン化合物とを不活性溶媒の存在下ま
たは不存在下で反応させて得られる。反応は加熱下で行
われる。シアノグアニジン化合物（ＶＩＩ）　は、ジア
ミン（ＶＩ）に対して約２倍モル量の割合で用いられる
。

【００２６】本発明のビスビグアナイド誘導体（Ｉ）　
またはその塩は、従来公知のビスビグアナイド誘導体に
比べて高い抗菌活性（殺菌ないし静菌作用）を有してお
り、さらに抗ウイルス活性をも有するものもある。さら
に、本発明のビスビグアナイド誘導体（Ｉ）　またはそ
の塩は、広い抗菌スペクトルを有するほか、速効性、安
定性、安全性等にすぐれ、さらにその活性が長時間持続
するという効果がある。加えて、このものは、無刺激性
で無臭であり、水にも可溶である。

【００２７】従って、本発明のビスビグアナイド誘導体
（Ｉ）　またはその塩は、人体や医療器具等の消毒薬の
有効成分として有用である。本発明の消毒薬は、上記ビ
スビグアナイド誘導体（Ｉ）　またはその塩の所定量を
水または有機溶剤に溶解、分散または懸濁させた溶液形
態、分散液形態または懸濁液形態で用いられる。代表的
な例としては、清浄剤等の外用液剤があげられる。この
場合のビスビグアナイド誘導体（Ｉ）　またはその塩の
添加量は、通常、その総量に対して０．５〜２０重量％
程度が適当である。

【００２８】また、本発明のビスビグアナイド誘導体（
Ｉ）　またはその塩は、各種の化粧料、例えば各種クリ
ーム、ローション類、粉白粉、べに類、メーキャップ類
、はみがき、シャンプー、石けん、脱毛剤、漂白剤、毛
髪着色剤、整髪剤、浴用剤、マニキュア、発汗防止抑制
剤、防臭剤、エアロゾル化粧料、乳児用化粧料等に含有
させることもできる。

【００２９】化粧料を製造する場合は、上記ビスビグア
ナイド誘導体（Ｉ）　またはその塩の所定量を他の成分
と共に、水その他の溶剤または各種化粧料基材中に溶解
、分散または懸濁させて製造される。化粧料への添加量
は、通常、その総量に対して０．０５〜１重量％程度が
適当である。

【００３０】

【実施例】次に実施例をあげて本発明のビスビグアナイ
ド誘導体とこの誘導体を含有した消毒薬を詳細に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例のみに限定されるも
のではない。実施例１１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（４−クロロフェニル）ビグアナイド〕
２塩酸塩の製造１，３−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン２塩酸塩３
３ｇ（０．１５モル）とジシアナミド・ナトリウム２６
ｇ（０．３モル）とをブタノール中にて温度１４０℃で
１２時間還流させて、１，１’−〔１，３−シクロヘキ
サンビス（メチレン）〕−ビス（３−シアノグアニジン
）５１．３ｇを得た。

【００３１】この生成物５．５２ｇ（０．０２モル）と
ｐ−クロロアニリン塩酸塩６．５６ｇ（０．０４モル）
とをβ−オキシエチルエーテル（商品名：セロソルブ）
中に加え、１４０℃で３時間還流して反応させ、生成物
４．３ｇを得た。この生成物を水およびエタノール系混
合溶媒による再結晶にて精製し、標記化合物を得た。白色稜状晶、ｍｐ．２４５〜２４８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：１．１
　〜１．９　（ｍ，　８Ｈ），　２．８〜３．５　（ｍ
，　６Ｈ），　６．９５　（ｂｓ），　　７．３７　（
ｄｄ，　４Ｈ，　Ｊ＝９　Ｈｚ），７．９０　（ｂｓ）
実施例２１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（４−ヨードフェニル）ビグアナイド〕
２塩酸塩の製造実施例１におけるｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてｐ
−ヨードアニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施
例１と同様にして標記化合物を得た（収量５．１ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２５９〜２６１℃ 実施例３１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（４−ブロモフェニル）ビグアナイド〕
２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてｐ−ブロモアニリン
塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様にして
標記化合物を得た（収量４．７ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２６５〜２６７℃ 実施例４１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（２，４−ジクロロフェニル）ビグアナ
イド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えて２，４−ジクロロア
ニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様
にして標記化合物を得た（収量５．７ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２６１〜２６５℃ 実施例５１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（２，４−ジフルオロフェニル）ビグア
ナイド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えて２，４−ジフルオロ
アニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同
様にして標記化合物を得た（収量４．１ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２１２〜２１５℃ 実施例６１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（４−ｔ−ブチルフェニル）ビグアナイ
ド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてｐ−ｔ−ブチルアニ
リン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様に
して標記化合物を得た（収量３．６ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．１９４〜１９７℃ 実施例７１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（３，４−ジメチルフェニル）ビグアナ
イド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えて３，４−ジメチルア
ニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様
にして標記化合物を得た（収量３．８ｇ）。微黄色稜状晶、ｍｐ．１６２〜１６６℃実施例８１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（４−エチルチオフェニル）ビグアナイ
ド〕の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてｐ−エチルチオアニ
リン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様に
して標記化合物を得た（収量５．４ｇ）。ｍｐ．１１０〜１１３℃ 実施例９１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビ
グアナイド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてｐ−トリフルオロメ
チルアニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１
と同様にして標記化合物を得た（収量２．５ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２４０〜２４２℃ 実施例１０１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（２−エチルヘキシル）ビグアナイド〕
の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてｐ−（２−エチルヘ
キシル）アニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施
例１と同様にして標記化合物を得た（収量４．６ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．１０５〜１０７℃ 実施例１１１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（３，４−ジクロロベンジル）ビグアナ
イド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えて３，４−ジクロロベ
ンジルアミン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１
と同様にして標記化合物を得た（収量５．３ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２３１〜２３３℃ 実施例１２１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス〔５−（３，４−ジクロロフェニル）ビグアナ
イド〕２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えて３，４−ジクロロア
ニリン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様
にして標記化合物を得た（収量３．７ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２５９〜２６１℃ 実施例１３１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス（５−ベンジルビグアナイド）２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えてベンジルアミン塩酸
塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様にして標記
化合物を得た（収量５．９ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２０８〜２１１℃ 実施例１４１，１’−〔１，３−シクロヘキサンビス（メチレン）
〕−ビス（５−（４−クロロベンジル）ビグアナイド）
２塩酸塩の製造ｐ−クロロアニリン塩酸塩に代えて４−クロロベンジル
アミン塩酸塩を同モル量で用いたほかは実施例１と同様
にして標記化合物を得た（収量４．４ｇ）。白色稜状晶、ｍｐ．２０４〜２０７℃ 消毒薬の処方例１　　　　　　　　実施例１のグルコン酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５ｇ　　　　　　　　非イオ
ン性界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３．７５ｇ　　　　　　（ポリオキシエチレンフェ
ニルエーテル）　　　　　　　　注射用蒸留水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適
量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全　　量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００ｍｌ消毒薬の処方例２　　　　　　　　実施例１のグルコン酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５ｇ　　　　　　　　非
イオン性界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．３７５ｇ　　　　　　（ポリオキシエチレ
ンフェニルエーテル）　　　　　　　　エタノール　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８３ｍｌ　　　　　　　　　　注射用蒸留水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　適量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全　
　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１００ｍｌ＜抗菌活性試験＞各実施例で
得られた化合物について、種々の菌に対する殺菌または
静菌作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖
阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた〔ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰ
Ｙ，　２２，　１１２６−１１２８　（１９７４）を参
照　］。また、対照薬としてヒビテンを用いて同様に試験した。これらの結果を表３および表４に示す。

【００３２】なお、各種菌は１×１０６　菌数／ｍｌ（
　Ｏ．　Ｄ．　６００　ｍμ，０．０７〜０．１６）に
調整した。

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

【００３５】

【発明の効果】以上のように本発明のビスビグアナイド
誘導体（Ｉ）　またはその塩は、高い殺菌作用または静
菌作用を有しているので、人体や皮膚等の消毒薬として
好適に使用できるという効果がある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】（式中、Ｒは置換基としてハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキルチ
オ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することの
あるフェニル基、フェニル環上に置換基としてハロゲン
原子を有することのあるフェニル低級アルキル基または
アルキル基を示し、Ａは低級アルキレン基を示す。）で
表されるビスビグアナイド誘導体またはその塩。
【請求項２】請求項１記載のビスビグアナイド誘導体ま
たはその塩を有効成分として含有した消毒薬。