JPH0430950B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0430950B2
JPH0430950B2 JP59206961A JP20696184A JPH0430950B2 JP H0430950 B2 JPH0430950 B2 JP H0430950B2 JP 59206961 A JP59206961 A JP 59206961A JP 20696184 A JP20696184 A JP 20696184A JP H0430950 B2 JPH0430950 B2 JP H0430950B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
amino
acid
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP59206961A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60136554A (ja
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of JPS60136554A publication Critical patent/JPS60136554A/ja
Publication of JPH0430950B2 publication Critical patent/JPH0430950B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明はエンケフアリナーゼ
（enkephalinase）抑制剤、更に詳しくは、エン
ケフアリナーゼ抑制活性を有し、鎮痛剤として有
用な新規なメルカプトアルカノイルおよびアシル
メルカプトアルカノイル化合物並びにその医薬的
に許容しうる塩類に関する。 発明の構成と効果 本発明の新規化合物は下記式〔〕で示され
る。 〔式中、R1は水素または
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 R3は水素、低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 または−（CH2）p−シクロアルキル、 R4はヒドロキシ、低級アルコキシ、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−Ｏ−（CH2）〔p+1〕− OH、
【式】または
【式】 ｎは１〜15の整数、 R5は低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】ま たは
【式】 ｐは１〜４の整数、 ｍは０または１〜４の整数、 R6は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、ヒドロキシ、Cl，Br，Ｆ，アミノ、−
NH−低級アルキル（炭素数１〜４）、−Ｎ（低級
アルキル）2（低級アルキルの炭素数１〜４）、ニ
トロまたはトリフロオロメチル、 ｒは１〜３の整数（但し、R6がヒドロキシ、
メチル、メトキシ、ClまたはＦの場合のみｒは１
より大）、 R10は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフエニル、 R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはフエニル、および R7およびR8はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】も しくは
【式】またはR7とR8は共 にＮ−原子と合して式： （ｑは０または１、ＡはCH−R9、酸素または
Ｎ−R9、およびR9は水素または炭素数１〜４の
低級アルキル） の環を形成するものである〕 各種記号の定義に用いる語句「低級アルキル」
とは、炭素数７以下の直鎖もしくは分枝鎖炭化水
素基を指称し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル等が挙げられる。
好ましい低級アルキルは炭素数４以下のもので、
メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に語句
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」
とは、かかるアルキルが酸素または硫黄に結合し
たものを指称する。 語句「シクロアルキル」とは炭素数３〜７の飽
和環を指称し、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルが好ましい。 式：
【式】
【式】および
【式】はアルキレン橋が有効な炭 素原子と結合していることを示す。 グリーンベルグらのU.S.特許第4401677号には、
各種のメルカプトアルカノイルα−アミノ酸がそ
のエンケフアリナーゼ抑制活性に基づき鎮痛剤と
して有用であることが開示されている。 オンデツテイらのU.S.特許第4053651号には、
各種のメルカプトアルカノイルおよびアシルメル
カプトアルカノイルα・アミノ酸がそのアンギオ
テンシン変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤と
して有用であることが開示されている。 ロウキエスらの「Nature」（288巻、1980年11
月、286〜288頁）には、チオルフアン
（thiorphan）、即ち〔（Ｄ，Ｌ）−３−メルカプト
−２−ベンジルプロパノイル〕−グリシンが生体
外においてナノモル濃度で、また脳内室または全
身投与後の生体内においてエンケフアリナーゼの
抑制剤であることが開示されている。 ロウキエスらのヨーロツパ特許出願第38758号
には、メルカプトアルカノイルおよびアシルメル
カプトアルカノイル誘導体を含む各種のα−アミ
ノ酸誘導体がエンケフアリナーゼ抑制活性を有す
ることが開示されている。 マムホルドらの「Biochemical and
Biophysical Research Comm.」（109巻、No.４、
1982年、1303〜1309頁）には、各種の置換Ｎ−カ
ルボキシメチルジペプチド（末端β−アラニン基
を有するものを含む）がエンケフアリナーゼ抑制
活性を有することが開示されている。 ベルガーらのヨーロツパ特許出願第54862号に
は、式： （R2はカルボン酸もしくはホスホン酸またはエ
ステルの残基、ｙは０または１〜３の整数） のエンケフアリナーゼ抑制ペプチドが開示されて
いる。 クツシユマンらの「Biochemistry」（16巻、No.
25、1977年、5484〜5491頁）には、アンギオテン
シン変換酵素抑制剤として各種のカルボキシアル
カノイルおよびメルカプトアルカノイルアミノ酸
が開示され、これらの化合物は式： で示される。 サンデイーンらのU.S.特許第4235885および
4297275号には式： （ｍは０または１〜９の整数、R3は水素を包含、
およびR4はヒドロキシおよびアミノを包含）の
メルカプトアルカノイルおよびアシルメルカプト
アルカノイル化合物を含む哺乳動物コラゲナーゼ
（collagenase）抑制剤が開示されている。 サンデイーンらのU.S.特許第4327111号には、
式： （R4は水素、アルキルまたはアリール、ｎは１
〜20の整数、およびR3は炭素数３〜８のアルキ
ル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリールま
たはアリールアルキル） のメルカプトアルカノイルおよびアシルメルカプ
トアルカノイル化合物を含む哺乳動物コラゲナー
ゼ抑制剤が開示されている。 式〔〕の本発明化合物は、式： のアミノ化合物を式： の酸またはその化学的等価物でアシル化すること
により、製造することができる。上記アシル化に
よつて、R1が
【式】である式〔〕のアシル メルカプトアルカノイル化合物が得られる。これ
らのアシルメルカプトアルカノイル化合物を通常
の加水分解で処理すると、R1が水素である式
〔〕の対応メルカプトアルカノイル化合物が得
られる。 このアシル化反応はカツプリング剤（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミドなど）の存在下で
行うことができ、あるいは式〔〕の酸をその混
合無水物、対称無水物、酸ハライド、活性エステ
ルの形成によりまたはウツドワード試薬Ｋ、即ち
ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリンなどを用いて活性化すること
ができる。アシル化法の検討については、ホウベ
ン−ヴエイル著「Methoden der Organischen
Chemie」（Vol.XV、パート、１頁以下、1974
年）を参照。好ましくは式〔〕の酸ハライド
（特に酸クロリド）を用いる。 R1が水素、R4が低級アルコキシまたは各種置
換低級アルコキシである式〔〕の生成物は、
R1が
【式】R4がヒドロキシである式〔〕 の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びジメチルアミノピリジンの存在下、適当なアル
コールで処理した後選択ケン化によつて、製造す
ることができる。 R1が
【式】R4がヒドロキシである式 〔〕の生成物はR1が水素、R4がヒドロキシであ
る式〔〕の対応化合物を適当なアシルハライド
でアシル化することにより、製造することができ
る。 R4が
【式】である式〔〕の化合物は、所 定位置にアミド基を持つ式〔〕のアミノ化合物
を用いることによつて製造することができる。ま
たR7およびR8が水素の場合、カルボン酸エステ
ルとしてR4が低級アルコキシである式〔〕の
中間体を用いてアシル化反応を完了することがで
き、アシルメルカプトアルカノイルアミノ酸をア
ンモニアのメタノール溶液で処理する。R7とR8
が共に水素とは限らない場合、R1が
【式】 R4がヒドロキシである式〔〕の化合物を、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下で式： のアミンと反応させることができる。次いで上述
の加水分解で
【式】を脱離して、R1が水素で ある式〔〕の化合物を得ることができる。 R4が
【式】である式〔〕の エステル生成物は、上記反応において所定位置に
エステル基を持つ式〔〕のアミノ化合物を用い
ることにより、製造することができる。またR4
がヒドロキシ、R1が
【式】である式〔〕の 生成物を式： （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離
可能な基） のモル当量の化合物で処理することができる。次
に
【式】基を選択ケン化で脱離して、R1が水 素である生成物を得ることができる。 式〔〕のアミノ中間体は当該分野で公知で、
これは公知のα−アミノ酸類からアンデツテイら
の「Journal of Medicinal Chemistry」（18巻、
No.７、1975年、761〜763頁）に記載の手順に従う
逐次同調（successive homologation）により製
造することができる。 式〔〕のアシルメルカプトカルボン酸中間体
は、各種の特許文献および参考文献に記載の手順
に従い製造される（例えばオンデツテイらのU.S.
特許第4053651および4105776号、およびサンデイ
ーンのU.S.特許第4235885および4327111号参照）。 式〔〕の好ましい化合物は、 R1が水素、
【式】または
【式】（特に水素）、 R2が
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （ｍは１または２、およびR6はメチル、メトキ
シ、Cl，Ｆ、アミノ）、ニトロまたはヒドロキ
シ）、特にR2がベンジル、 R3が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
鎖低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （ｍは１または２、およびR6はメチル、メトキ
シ、Cl，Ｆ、ヒドロキシ、アミノまたはニトロ）、 R4がヒドロキシ、メトキシ、−NH2または
【式】（R10は水素、炭素数１ 〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはシ
クロヘキシル、およびR11は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖低級アルキル）、特にR4がヒドロ
キシ、および ｎが１〜９、特に３〜６の整数、 である化合物である。 式〔〕の化合物は１または２の不斉中心
（R3が水素以外の場合２つの不斉中心）を有す
る。従つて、式〔〕の化合物は立体形状または
そのラセミ混合物で存在する。これらの形状の全
ては、本発明の方法に使用しうる。上述の合成に
おいて、出発化合物をラセミ混合物の形状でまた
は単一異性体として使用することができる。 R4がヒドロキシである式〔〕の化合物は、
各種の無機または有機塩基と共に塩基性塩類を形
成する。式〔〕の化合物の医薬的に許容しうる
塩類は、本発明の方法において有用である。かか
る医薬的に許容しうる塩類としては、ナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸類
から誘導される塩が包含される。かかる塩類は、
酸形状の化合物（即ちR4がヒドロキシ）を当該
塩類が析出する媒体また水性媒体中、当量の所定
塩基性イオンを供給する塩基と反応させ、次いで
凍結乾燥することにより製造される。 加えて、アミン基を有する式〔〕の化合物
は、各種の無機および有機酸と共に酸付加塩を形
成する。かかる医薬的に許容しうる塩としては、
例えばハロゲン化水素酸塩（塩酸塩、臭酸塩な
ど）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アリールスル
ホネート塩（樟脳スルホネート塩、ベンゼンスル
ホネート塩、トルエンスルホネート塩など）、ク
エン酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、パーモ酸塩（pamoate）、酢酸塩、酒
石酸塩、サリチル酸塩など）等が包含される。か
かる化合物を単離するには、酸塩を形成し、これ
が溶解しない媒体中で沈殿させることが便宜であ
ることが多い。またこれらの塩基は第４級化剤と
共に第４級アンモニウム塩を形成し、画第４級化
剤は医薬用途に許容しうるもので、例えば低級ア
ルキルハライド（塩化メチル、臭化メチル、塩化
メチルなど）、低級アルキルスルフエート（メチ
ルスルフエート、エチルスルフエートなど）、モ
ノ環式アリール（低級アルキル）ハライドおよび
スルフエート（塩化ベンジル、ベンジルスルフエ
ートなど）が挙げられる。この第４級アンモニウ
ム塩の形成は、塩基をアルキルハライド、スルフ
エート等と反応させることにより達成される。 式〔〕の化合物はこれを哺乳動物に投与する
ことにより、そのエンケフアリナーゼ抑制活性に
基づき鎮痛剤として有用である。本発明の技術的
範囲は特定の理論または機構の作用に限定される
ものではないが、内発的鎮静性ペンタペプチド、
即ち〔Met5〕−エンケフアリン（Tyr−Gly−Gly
−Phe−Met）および（Leu5）−エンケフアリン
（Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu）は中枢痛中介に
必要な神経伝達物質であること〔ヒユーゲスらの
「Nature」（第258巻、1975年12月、577〜579頁）
参照〕、並びにこれらの鎮静性ペプチドが特定ペ
プチダー（エンケフアリンが遊離する脳内の神経
末端で特別に位置すると推定されるエンケフアリ
ナーゼ）によるGly3−Phe4ペプチド結合の開裂
によつて官能的に不活性化されること〔マルフロ
イらの「Nature」（276巻、1978年11月、523〜
526頁）参照〕が提案されている。このエンケフ
アリナーゼの特定抑制剤は、隔離脳スライスから
遊離する内発的エンケフアリンの再生を高め〔パ
テイらの「Science」（212巻、1981年６月、1153
〜1155頁）参照〕、鎮静性拮抗ナロキソンによつ
て反転するマウスに無痛を与える〔ロウキエスら
の上記文献参照〕。抹消および中枢部位から遊離
する体の自然鎮痛の作用を長びかせることによ
り、無痛に加えて鎮咳または下痢止め活性などの
他の医薬作用がもたらされる。 このように本発明化合物〔〕またはその医薬
的に許容しうる塩の１種または混合物を含有する
組成物を投与することにより、哺乳動物宿主の苦
痛は軽減される。約0.1〜100mg／体重（Kg）／
日、好ましくは約１〜25mg／体重（Kg）／日の基
本量を条件として１日投与、または好ましくは２
〜４回分割１日投与により、所望の鎮痛活性が生
じる。本発明の鎮痛剤組成物は経口投与すること
が好ましいが、皮下注射などの非経口経路も使用
しうる。 特に、本発明化合物〔〕は強力なエンケフア
リナーゼ抑制活性を有するが、アンギオテンシン
変換酵素抑制剤としては先のオンデツテイらおよ
びグリーンベルグらの特許文献に記載の対応する
α−アミノ酸化合物よりもはるかに活性が小さい
ことがわかつた。従つて、本発明化合物〔〕を
投与することにより、従来のα−アミノ酸化合物
では不可能であつた選択的鎮痛効果が得られる。 本発明化合物〔〕は、経口投与にあつて錠
剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの剤形、
また非経口投与にあつては無菌溶液または懸濁液
剤で配合することにより、苦痛軽減のエンケフア
リナーゼ抑制剤として使用することができる。本
発明化合物〔〕または生理学的に許容しうる塩
の１種または混合物約10〜500mgを、許容医薬プ
ラクテイスで要求される単位投与形態で、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と共に調剤す
る。これらの調剤または配合剤における有効成分
の量は、上記範囲の適当な投与量が得られるよう
に設定する。 錠剤、カプセル剤等に混入しうるアジユバント
の具体例としては以下のものが挙げられる。即
ち、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンス
ターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カ
ルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸なの崩解剤、ステアリン酸
マグネシウムなどの潤滑剤、スクロース、ラクト
ースまたはサツカリンなどの甘味剤、ペパーミン
ト、冬緑油またはチエリー油などの芳香剤。単位
投与形態がカプセル剤の場合、上述の物質以外に
脂肪油などの液状担体を含有してもよい。また被
覆剤としてあるいは他に単位剤形の物理形状を変
成するため、その他の各種物質を存在させてもよ
い。例えば錠剤にセラツク、糖または両方を被覆
することができる。シロツプまたはエリキシル剤
は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存
剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料お
よび芳香剤（チエリーまたはオレンジフレーバー
など）を含有してよい。 注射用無菌組成物は、通常の医薬プラクテイス
に従つて活性物質を適当なビヒクル、例えば注射
用水、天然産生野菜油（ゴマ油、ココナツ油、ピ
ーナツ油、綿実油など）、または合成脂肪ビヒク
ル（オレイン酸エチルなど）に溶解または懸濁す
ることにより、配合することができる。また必要
に応じて、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤等を混入
することができる。 次に挙げる実施例は本発明の具体例である。例
分中、温度単位は℃である。 実施例 １ （±）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オ
キソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロパン
酸の製造：− ａ （±）−３−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
プロパン酸エチルエステルの製造：− （±）−２−〔（アセチルチオ）メチル〕−３−フ
エニルプロパン酸0.95ｇ（4.0ミリモル）のエチ
ルエーテル８ml溶液を乾燥管中、塩化オキサリル
0.37ml（4.2ミリモル）、次いで注意しながら触媒
量のジメチルホルムアミド（３滴）で処理する。
この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮
する。残留物にテトラヒドロフラン５mlを加え、
減圧下にいくらか残つている塩化オキサリルを追
出す。２層（黄色と緑色）の液体残留物を塩化メ
チレン５mlで処理し、可溶性部分を滴下漏斗中に
傾瀉する。この溶液を窒素雰囲気下、塩化メチレ
ン10ml中β−アラニン・エチルエステル塩酸塩
0.61ｇ（4.0ミリモル）とジイソプロピルエチル
アミン1.46ml（8.38ミリモル）の冷（氷／メタノ
ール）混合物に、10分間に渡つて滴下する。３時
間撹拌後、得られたスラリーを過し、濃縮す
る。残渣を酢酸エチル50mlで処理し、再び過し
て液を10％硫酸水素カリウム、水、飽和炭酸水
素ナトリウムおよび50％食塩水（それぞれ30ml）
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
する。粘稠な黄色油状残留物1.20ｇをシリカゲル
（230〜400メツシユ）80ｇのカラム上、ヘキサ
ン／アセトン（７：２）で溶離して精製する。所
望の生成物を含む分画（TLC）を合して濃縮し、
清澄でほとんど無色の油状物として（±）−３−
〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−１−オキソ−
３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロパン酸エチ
ルエステル1.04ｇを得る。 ｂ （±）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロ
パン酸の製造：− 上記ａ項で得られた生成物1.02ｇ（3.02ミリモ
ルのメタノール６ml溶液を冷し（氷／メタノー
ル）、窒素雰囲気下これに1N水酸化ナトリウム
6.35mlを15分間に渡つて加える。この混合物を室
温に加温しながら３時間撹拌し（TLCは反応未
完結を示す）、更に1N水酸化ナトリウム3.0mlを
一度に加える。室温で更に３時間撹拌後、混合物
を減圧下、約1/2容に濃縮し、残留物を水50mlと
酢酸エチル30mlの間に分配する。水層を酢酸エチ
ル30mlで洗い、濃塩酸でPH約２に調節し、再び酢
酸エチルで（20ml×３回）抽出する。これらの有
機層を合して水および食塩水（それぞれ30ml）で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮
し、白色固体として（±）−３−〔〔２−（メルカプ
トメチル）−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕
アミノ〕プロパン酸0.71ｇを得た。融点76〜82
℃。TLC（シリカゲル上、トルエン／酢酸（４：
１）のRf＝0.37；0.07における小斑点。 元素分析、C13H17NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，58.40％；Ｈ，6.41％；Ｎ，5.24
％；Ｓ，11.99％、 実測値：Ｃ，58.17％；Ｈ，6.34％；Ｎ，5.15
％；Ｓ，11.85％。 実施例 ２ （±）−４−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ブタン
酸の製造：− ａ ４−アミノブタン酸メチルエステル塩酸塩の
製造：− 窒素雰囲気下、メタノール50ml中４−アミノブ
タン酸4.12ｇ（40ミリモル）の冷（−10℃）懸濁
液に、塩化チオニル5.86ml（80.0ミリモル）を、
反応温度−５〜−10℃に保つような速度で機械的
に撹拌しながら滴下する。この混合物を室温に加
温して一夜撹拌し、減圧下に濃縮する。灰白色結
晶性残渣をエチルエーテルで（２回）処理し、減
圧下に乾燥し、ほとんど白色の固体として４−ア
ミノブタン酸メチルエステル塩酸塩6.25ｇを得
る。融点118.5〜122℃（90℃で軟化）。 ｂ （±）−４−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ブタン酸メチルエステルの製造：− 窒素雰囲気下、（±）−２−〔（アセチルチオ）メ
チル〕−３−フエニルプロパン酸0.95ｇ（4.0ミリ
モル）のエチルエーテル８ml溶液に加える。この
混合物を注意してジメチルホルムアミド触媒量
（３滴）で処理し、室温で１時間撹拌する。減圧
下に濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン10mlで
処理し、再び過剰量の塩化オキサリルを除いて濃
縮する。得られた残渣を塩化メチレン５mlで処理
し、可溶部分を滴下漏斗に移す。この溶液を、４
−アミノブタン酸メチルエステル塩酸塩0.68ｇ
（4.4ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン
1.6ml（9.0ミリモル）の塩化メチレン10ml冷（−
５℃）溶液を、窒素雰囲気下撹拌しながら10分間
に渡つて滴下する。冷却して３時間撹拌後、黄色
溶液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル60ml
で処理し、ジイソプロピルエチルアミン塩酸塩を
去し、10％硫酸水素カリウム、水、50％飽和炭
酸水素ナトリウムおよび50％食塩水（それぞれ30
ml）で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、明褐色固体1.34ｇを得る。この固体を少
量のシリカゲル（230〜400メツシユ）上に吸着さ
せ、同様のシリカ80ｇカラムに適用する。ヘキサ
ン／アセトン（５：２）で溶離し、白色固体とし
て（±）−４−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ブ
タン酸メチルエステル1.09ｇを得る。融点81〜82
℃。 ｃ （±）−４−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ブタ
ン酸の製造：− 窒素雰囲気下、上記ｂ項の生成物0.6ｇ（1.8ミ
リモル）をメタノール５mlに溶解し、氷浴上で冷
やす。この溶液に1N水酸化ナトリウム5.4ml（３
当量）を10分間に渡つて滴下する。混合物を冷所
で３時間撹拌し、減圧下に約1/2容に濃縮する。
残渣を水40mlで希釈し、クロロホルムで（15ml×
２回）洗い、濃塩酸でPH約1.5に調節する。得ら
れた白色懸濁液を酢酸エチルで（15ml×３回）抽
出する。これらの抽出物を合して水および食塩水
（それぞれ15ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、白色固体として（±）−４−〔〔２−
（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フエニル
プロピル〕アミノ〕ブタン酸0.48ｇを得た。融点
94.5〜101℃。TLC（シリカゲル上、ベンゼン／酢
酸（４：１））のRf＝0.41。 元素分析、C14H19NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，59.76％；Ｈ，6.81％；Ｎ，4.98
％；Ｓ，11.40％、 実測値：Ｃ，59.81％；Ｈ，6.81％；Ｎ，4.96
％；Ｓ，11.37％。 実施例 ３ （Ｓ）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ベンゼ
ンブタン酸（異性体Ａ）の製造：− ａ （Ｓ）−４−フエニル−３−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕ブタン酸メチルエス
テルの製造：− エチルエーテル中、クロロギ酸イソブチルを用
いてその混合無水物を製し、ペンケ（Penke）ら
の方法〔ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helv.
Chim Acta）第53巻1057〜1061頁（1970年）記
載〕に従つて、（Ｓ）−〔３−ジアゾ−２−オキソ
−１−（フエニルメチル）プロピル〕カルバミン
酸フエニルメチルエステルを得る。安息香酸銀
1.0ｇ（4.7ミリモル）をトリエチルアミン10mlと
混合し、過する。液の一部（約0.5ml）を上
記ジアゾ化合物2.0ｇ（6.2ミリモル）のメタノー
ル20ml溶液に加える。ガス放出が起こり混合物は
暗色となる。発泡がとまつた（約10分）後、混合
物を更に安息香酸銀溶液（約0.5ml）で処理し、
30分間撹拌する。混合物を活性炭で処理し、過
して減圧下に濃縮し、暗色タール様の残渣を得
る。フロリシル（Florisil）に通して（エチルエ
ーテル溶離剤）クロマトグラフイー処理し、明黄
色固体として（Ｓ）−４−フエニル−３−〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブタン酸メ
チルエステル1.65ｇを得る。 ｂ （Ｓ）−３−アミノ−４−フエニルブタン酸
メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製
造：− アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−４−フエニル−３−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブ
タン酸メチルエステル1.64ｇ（5.0ミリモル）と
ｐ−トルエンスルホン酸−水化物0.95ｇ（1.0当
量）の95％エタノール30ml溶液を、10％パラジウ
ム／活性炭触媒100mgで処理する。この混合物を
水素加圧下に1.5時間撹拌し、過、濃縮して灰
白色残渣を得る。アセトニトリル（熱過）から
再結晶し、針状白色結晶として（Ｓ）−３−アミ
ノ−４−フエニルブタン酸メチルエステル・ｐ−
トルエンスルホン酸塩1.44ｇを得る。融点168.5
〜170.5℃。〔α〕27 D＋7.0°（メタノール中、Ｃ＝
1.05）。 ｃ （Ｓ）−３−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ベンゼンブタン酸メチルエステル（異性体Ａ）の
製造：− アルゴン雰囲気下、（±）−２−〔（アセチルチ
オ）メチル〕−３−フエニルプロパンン酸0.92ｇ
（3.9ミリモル）のエチルエーテル30ml溶液に、塩
化オキサリル（1.1当量）を加える。この溶液を
注意してジメチルホルムアミド（２滴）で処理
し、45分間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、
残渣を塩化メチレン５mlに溶解する。アルゴン雰
囲気下、（Ｓ）−３−アミノ−４−フエニルブタン
酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
1.41ｇ（3.84ミリモル）とジイソプロピルエチル
アミン1.35ml（7.75ミリモル）の塩化メチレン20
ml冷（氷／メタノール）溶液に、上記塩化メチレ
ン溶液を10分間に渡つて滴下する。混合物を室温
に加温して３時間撹拌後、濃縮する。残留物を50
％飽和炭酸水素ナトリウム100mlと酢酸エチル
（30ml×３）の間に分配する。有機層を合して水、
10％硫酸水素カリウムおよび食塩水（それぞれ50
ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、
黄色油状物（ゆつくり結晶化する）1.57ｇを得
る。この油状物をシリカゲル（230〜400メツシ
ユ）160ｇカラムに適用し（同様のシリカ少量上
にあらかじめ吸着させ）、26％酢酸エチル／石油
エーテルで溶離する。早く移動する異性体のみを
含む分画を合して濃縮し、白色結晶性固体として
（Ｓ）−３−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ベン
ゼンブタン酸メチルエステル（異性体Ａ）0.702
ｇを得る。融点87〜88.5℃。〔α〕26 D−77.5°（クロ
ロホルム中、ｃ＝0.96）。 ｄ （Ｓ）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ベン
ゼンブタン酸（異性体Ａ）の製造：− アルゴン雰囲気下、上記ｃ項の生成物0.35ｇ
（0.85ミリモル）のメタノール２ml溶液に、1N水
酸化ナトリウム1.87ml（2.2当量）を10分間に渡
つて滴下処理する。２時間後、更に1N水酸化ナ
トリウム0.7mlを導入し、混合物を充分量のメタ
ノールで処理して沈殿を溶解させる。室温で７時
間撹拌後、メタノールを減圧下に蒸発させて除
く。残留物を水で希釈し、2N水酸化ナトリウム
で処理して固体を溶解させ、酢酸エチル（30ml×
２回）、次いでヘキサン（30ml）で抽出する。水
槽を濃塩酸でPH約1.0に調節し、酢酸エチルで
（20ml×３回）抽出する。有機層を合して水およ
び食塩水（それぞれ30ml）で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧下に濃縮し、白色固体として
（Ｓ）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オキ
ソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ベンゼンブ
タン酸（異性体Ａ）0.23ｇを得た。融点149〜
151.5℃。〔α〕26 D＋40.3°（メタノール中、ｃ＝
1.00）。TLC（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸
（７：１）のRf＝0.40。 元素分析、C20H23NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，67.20％；Ｈ，6.49％；Ｎ，3.92
％；Ｓ，8.97％、 実測値：Ｃ，66.86％；Ｈ，6.45％；Ｎ，3.93
％；Ｓ，8.71％。 実施例 ４ （Ｓ）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ベンゼ
ンブタン酸（異性体Ｂ）の製造：− ａ （Ｓ）−３−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ベンゼンブタン酸メチルエステル（異性体Ｂ）の
製造：− 前記実施例3c項のより遅く移動する異性体を含
む分画を合して濃縮し、実施例3c項に従つて処理
し、白色固体として（Ｓ）−３−〔〔２−〔（アセチ
ルチオ）メチル〕−１−オキソ−３−フエニルプ
ロピル〕アミノ〕ベンゼンブタン酸メチルエステ
ル（異性体Ｂ）0.67ｇを得る。融点93.5〜95℃。
〔α〕26 D＋55.4°（クロロホルム中、ｃ＝1.00）。 ｂ （Ｓ）−３−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ベン
ゼンブタン酸（異性体Ｂ）の製造：− アルゴン雰囲気下、上記ａ項の生成物0.35ｇ
（0.85ミリモル）のメタノール３ml溶液を撹拌し
ながらこれに、水酸化ナトリウム0.102ｇ（３当
量）の20％メタノール水溶液1.5ml溶液を、15分
間に渡つて滴下する。室温で６時間撹拌後、反応
が未完成であつた（TLC）ので、この混合物に
追加量の水酸化ナトリウム（1N水酸化ナトリウ
ム水溶液0.85ml）を導入し、冷所（冷蔵庫）に一
夜保持する。翌日メタノールを減圧下に除去し、
残渣を水40mlと酢酸エチル（25ml×２）の間に分
配する。水層を濃塩酸でPH約1.0に調節し、酢酸
エチルで（20ml×３回）抽出する。これらの抽出
物を合して水および食塩水（それぞれ30ml）で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、
白色固体として（Ｓ）−３−〔〔２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ〕ベンゼンブタン酸（異性体Ｂ）0.30ｇを得
た。融点148〜150℃。〔α〕26 D−28.9°（メタノール
中、ｃ＝1.07）。TLC（シリカゲル上、ベンゼン／
酢酸（７：１）のRf＝0.34。 元素分析、C20H23NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，67.20％；Ｈ，6.49％；Ｎ，3.92
％；Ｓ，8.97％、 実測値：Ｃ，66.95％；Ｈ，6.53％；Ｎ，3.82
％；Ｓ，8.82％。 実施例 ５ （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸の製造：− ａ ５−アミノ吉草酸メチルエステル塩酸塩の製
造：− メタノール25ml中５−アミノ吉草酸2.34ｇ（20
ミリモル）の冷懸濁液に、塩化チオニル2.93ml
（40ミリモル）を、反応温度が−５〜−10℃に保
持されるような速度で撹拌しながら滴下する。塩
化チオニルの滴加終了後、混合物を室温で加温
し、一夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、得
られた白色結晶をエーテルで２回処理し、白色固
体として５−アミノ吉草酸メチルエステル塩酸塩
2.68ｇを得る。融点132〜137℃（86℃で軟化）。 ｂ （±）−５−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ペンタン酸メチルエステルの製造：− （±）−２−〔（アセチルチオ）メチル〕−３−フ
エニルプロパン酸1.19ｇ（５ミリモル）のエチル
エーテル10ml溶液に、塩化オキサリル0.45ml
（5.2ミリモル）を加える。この混合物を注意して
触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）で処理
し、室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下に濃
縮し、油状生成物をテトラヒドロフラン10mlに溶
解し、再び減圧下に濃縮する。残留物を塩化メチ
レン６mlに溶解し、これを５−アミノ吉草酸メチ
ルエステル塩酸塩0.91ｇ（5.4ミリモル）とジイ
ソプロピルエチルアミン1.96ml（11.25ミリモル）
の塩化メチレン11ml冷（−５℃）溶液に、10分間
渡つて撹拌しながら滴下する。冷所（−５℃）で
2.5時間撹拌後、混合物が室温に上昇するのを許
容し、一夜撹拌する。翌日混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を酢酸エチル60mlに吸収させ、ジイソプ
ロピルエチルアミン塩酸塩を去する。液を10
％硫酸水素カリウム、水、50％飽和炭酸水素ナト
リウムおよび50％食塩水（それぞれ20ml×３回）
で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、非常に明るい黄色の油状物1.49ｇを
得る。この油状物をシリカゲル（230〜400メツシ
ユ）115ｇカラムに適用し、ヘキサン／アセトン
（５：２）で溶離し、無水油状物として（±）−５
−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−１−オキソ
−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタン酸メ
チルエステル1.41ｇを得る。 ｃ （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペン
タン酸の製造：− 窒素雰囲気下、上記ｂ項の生成物1.20ｇ（3.41
ミリモル）のメタノール13ml冷溶液（氷浴）に、
1N水酸化ナトリウム12.9ml（3.8当量）を、10分
間に渡つて滴加する。混合物を０℃で10分間撹拌
し、室温に上昇するのを許容し、３時間撹拌す
る。この混合物を減圧下、半容量に濃縮する。残
留物を水40mlで希釈し、クロロホルムで（20ml×
２回）洗い、濃塩酸でPH約1.5に調節する。得ら
れた白色懸濁液を酢酸エチルで（15ml×３回）抽
出する。これらの有機抽出物を合して水および食
塩水（それぞれ20ml）で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮して白色のワツクス様固体0.82ｇを得
る。固体を酢酸エチルに溶解し、過、濃縮し、
残渣をエーテルで処理し、白色固体として（±）
−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−
３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタン酸を得
た。融点78〜79℃。TLC（シリカゲル上、ベンゼ
ン／酢酸（４：１）のRf＝0.30（わずかにテイリ
ングが認められる）。 元素分析、C15H21NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，60.99％；Ｈ，7.17％；Ｎ，4.74
％；Ｓ，10.85％、 実測値：Ｃ，60.80％；Ｈ，7.15％；Ｎ，4.62
％；Ｓ，10.73％。 実施例 ６ （±）−６−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘキサ
ン酸の製造： ａ ６−アミノカプロン酸メチルエステル塩酸塩
の製造：− メタノール25ml中６−アミノカプロン酸2.62ｇ
（20ミリモル）の冷懸濁液に、塩化チオニル2.93
ml（40ミリモル）を、反応温度が−５〜−10℃に
保たれるような速度で撹拌しながら滴下する。塩
化チオニル滴加終了後、混合物が室温にあたたま
るのを許容し、４時間撹拌する。混合物を減圧下
に濃縮して得られた白色固体をエーテルで２回処
理し、白色固体として６−アミノカプロン酸メチ
ルエステル塩酸塩3.53ｇを得る。融点114〜118℃
（109℃以上で軟化）。 ｂ （±）−６−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ヘキサン酸メチルエステルの製造：− （±）−２−〔（アセチルチオ）メチル〕−３−フ
エニルプロパン酸1.19ｇ（５ミリモル）のエチル
エーテル10ml溶液に、塩化オキサリル0.45ml
（5.2ミリモル）を加える。この混合物を触媒量の
ジメチルホルムアミド（３滴）で注意して処理
し、室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下に濃
縮し、得られた油状物をテトラヒドロフラン10ml
に溶解し、再び減圧下に濃縮する。残留物を塩化
メチレン６mlに溶解し、これを６−アミノカプロ
ン酸メチルエステル塩酸塩0.98ｇ（5.4ミリモル）
とジイソプロピルエチルアミン1.96ml（11.25ミ
リモル）の塩化メチレン11ml冷（−５℃）溶液
に、10分間に渡つて撹拌しながら滴下する。冷所
（−５℃）で2.5時間撹拌後、混合物が室温に温ま
るのを許容し、２時間撹拌する。この混合物を減
圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル60mlに吸収さ
せ、ジイソプロピルエチルアミン塩酸塩を去す
る。液を10％硫酸水素カリウム、水、50％飽和
炭酸水素ナトリウムおよび50％食塩水（それぞれ
20ml×３回）で順次洗浄する。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮し、わずかに黄色を呈する固
体として（±）−６−〔〔２−〔（アセチルチオ）メ
チル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ〕ヘキサン酸メチルエステル1.64ｇを得る。
融点50〜54℃（39℃以上で焼結）。 ｃ （±）−６−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘキ
サン酸の製造：− 窒素雰囲気下、上記ｂ項の生成物1.46ｇ（3.99
ミリモル）のメタノール12ml冷溶液（氷浴）に、
1N水酸化ナトリウム12ml（３当量）を10分間に
渡つて滴下する。この混合物を０℃で10分間撹拌
し、室温に温まるのを許容し、３時間撹拌する。
混合物を減圧下、半容量に濃縮する。残留物を水
40mlで希釈し、クロロホルムで（20ml×２回）洗
い、水性部分を濃塩酸でPH約1.5に調節する。得
られた白色懸濁液を酢酸エチルで（15ml×３回）
抽出する。これらの抽出物を合して水および食塩
水（それぞれ20ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮して無色油状物1.23ｇを得る。この油状
物をシリカゲル（230〜400メツシユ）80ｇカラム
に適用し、20％酢酸／トルエンで溶離して無色油
状物0.99ｇを得る。油状物をシリカ（230〜400メ
ツシユ）75上、再度クロマトグラフイーに付し、
15％酢酸／トルエンで溶離して無色油状物0.75ｇ
を得る。この物質をSilic AR.cc−４シリカカラ
ムに適用し、クロロホルムを用い、漸次酢酸エチ
ル（10〜40％酢酸エチル）を加えて溶離し、白色
固体0.67ｇを得る。この固体をヘキサン／エーテ
ルで処理し、白色固体として（±）−６−〔〔２−
（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フエニル
プロピル〕アミノ〕ヘキサン酸0.456ｇを得た。
融点58〜60℃。TLC（シリカ上、トルエン／酢酸
（４：１））のRf＝0.26（わずかなテイリングが認
められる）。 元素分析、C16H23NO3Ｓ・0.18H2Ｏとして、 計算値：Ｃ，61.46％；Ｈ，7.53％；Ｎ，4.48
％；Ｓ，10.25％、 実測値：Ｃ，61.46％；Ｈ，7.47％；Ｎ，4.40
％；Ｓ，10.14％。 実施例 ７ （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸メチルエステルの製造：− 窒素雰囲気下、（±）−５−〔〔２−〔（アセチルチ
オ）メチル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ〕ペンタン酸メチルエステル1.93ｇ
（5.5ミリモル）をメタノール10mlに溶解し、氷浴
で冷やす。この溶液に1N水酸化ナトリウム5.5ml
（1.0当量）を、10分間に渡つて滴加する。混合物
を０℃で10分間撹拌し、室温に暖まるのを許容
し、１時間撹拌する。この混合物を減圧下、半容
量に濃縮し、残留物を水20mlで希釈し、酢酸エチ
ル（15ml×３回）抽出する。有機層を合して水お
よび食塩水（それぞれ15ml）で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濃縮して無色油状物1.68ｇを得る。
油状物をメルク（Merck）シリカゲル（230〜
240メツシユ）約125ｇカラムに適用し、ヘキサ
ン／アセトン（５：３）で溶離し、白色固体とし
て（±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸メチルエステル1.34ｇを得た。融点39〜41
℃。TLC（シリカゲル上。ヘキサン／アセトン
（５：３））のRf＝0.29（わずかにテイリングが認
められる）。 元素分析、C16H23NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，62.11％；Ｈ，7.49％；Ｎ，4.53
％；Ｓ，10.36％；SH，10.69％、 実測値：Ｃ，61.86％；Ｈ，7.54％；Ｎ，4.50
％；Ｓ，10.21％；SH，10.62％。 実施例 ８ （±）−７−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘ
プタン酸メチルエステルの製造：− ａ ７−アミノヘプタン酸メチルエステル塩酸塩
（１：１）の製造：− メタノール30ml中７−アミノヘプタン酸1.8ｇ
（12.4ミリモル）の冷懸濁液に塩化チオニル1.81
ml（24.8ミリモル）を、反応温度が−５〜−10℃
に保持されるような速度で撹拌しながら滴下す
る。塩化チオニル全量滴加後、混合物が室温に暖
まるのを許容し、一夜撹拌する。混合物を減圧下
に濃縮して得られた白色固体をエーテルで２回処
理し、白色固体として７−アミノヘプタン酸メチ
ルエステル塩酸塩（１：１）2.38ｇを得る。融点
132〜134℃（118℃以上で焼結）。 ｂ （±）−７−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ヘプタン酸メチルエステルの製造：− ３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパン酸
1.83ｇ（7.67ミリモル）のエチルエーテル（15ml
溶液に、塩化オキサリル0.67ml（7.69ミリモル）
を加える。この混合物を注意して触媒量のジメチ
ルホルムアミド（２滴）で処理し、室温で１時間
撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、得られた油
状物をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、再び減
圧下に濃縮する。残留物を塩化メチレン15mlに溶
解し、これを７−アミノヘプタン酸メチルエステ
ル塩酸塩（１：１）1.50ｇ（7.67ミリモル）とジ
イソプロピルエチルアミン2.68ml（15.38ミリモ
ル）の塩化メチレン15ml冷（−５℃）溶液に、10
分間に渡つて撹拌しながら滴下する。冷所（一５
℃）で2.5時間撹拌後、混合物が室温に暖まるの
を許容し、一夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を酢酸エチル100mlに吸収させ、ジイソ
プロピルエチルアミン塩酸塩を去する。液を
10％硫酸水素カリウム、水、５％飽和炭酸水素ナ
トリウム、水および50％食塩水（それぞれ30ml×
３回）で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮して白色固体2.60ｇを得る。この固
体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、白色固
体として（±）−７−〔〔２−〔（アセチルチオ）メ
チル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ〕ヘプタン酸メチルエステル2.48ｇを得た。
融点84〜85℃（51℃以上で焼結）。TLC（シリカ
ゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（２：１））のRf
＝0.45。 元素分析、C20H29NO4Ｓとして、 計算値：Ｃ，63.30％；Ｈ，7.70％；Ｎ，3.69
％；Ｓ，8.45％、 実測値：Ｃ，63.01％；Ｈ，7.57％；Ｎ，3.51
％；Ｓ，8.40％。 実施例 ９ （±）−７−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘプタ
ン酸の製造：− （±）−７−〔〔２−〔アセチルチオ）メチル〕−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘ
プタン酸メチルエステル1.65ｇ（4.3ミリモル）
をメタノール20mlに加温して溶解し、窒素雰囲気
下に氷浴で冷やす。この溶液に1N水酸化ナトリ
ウム13ml（約３当量）を10分間に渡つて滴下す
る。混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室温に
暖まるのを許容し、３時間撹拌する。混合物を減
圧下にメタノール全量を除いて濃縮する。残留物
を水40mlで希釈し、クロロホルムで（20ml×２
回）洗い、水性部分を濃塩酸でPH約1.5に調節す
る。得られた白色懸濁液を酢酸エチルで（15ml×
３回）抽出する。これらの抽出物を合して水およ
び食塩水（それぞれ20ml）で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濃縮して白色固体1.32ｇを得る。固体
をメルクシリカゲル（230〜400メツシユ）約90ｇ
カラムに適用し、トルエン／酢酸（７：１）で溶
離して白色固体1.14ｇを得る。この物質をシリカ
ゲル（Silic AR.CC−４）カラムに適用し、クロ
ロホルムおよびこれに漸次酢酸エチル（10〜55％
酢酸エチル）を加えて溶離剤として使用すること
により溶離し、白色固体として（±）−７−〔〔２
−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル〕アミノ〕ヘプタン酸1.05ｇを得た。
融点71〜73℃（65℃以上で焼結）。TLC（シリカ
ゲル上、ベンゼン／酢酸（４：１）のRf＝0.36
（0.27における痕跡）。 元素分析、C17H25NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，63.13％；Ｈ，7.79％；Ｎ，4.30
％；Ｓ，9.91％；SH，10.22％、 実測値：Ｃ，63.36％；Ｈ，7.91％；Ｎ，4.21
％；Ｓ，9.57％；SH，9.89％。 実施例 10 （±）−７−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘプタ
ン酸メチルエステルの製造：− （±）−７−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ヘ
プタン酸メチルエステル1.43ｇ（3.77ミリモル）
を、メタノール30mlに加温しながら溶解し、窒素
雰囲気下に氷浴上で冷やす。この溶液に1N水酸
化ナトリウム3.77ml（1.0当量）を10分間に渡つ
て滴下する。混合物を０℃で10分間撹拌し、次い
で室温に暖まるのを許容して１時間撹拌する。混
合物を減圧下にメタノール全量を除いて濃縮す
る。残留物を水20mlで希釈し、酢酸エチルで（15
ml×３回）抽出する。これらの有機層を合して水
および食塩水（それぞれ15ml）で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮して白色固体1.26ｇを得る。
固体をメタノール：水（１：１）の混合物25mlに
溶解し、濃塩酸でPH約1.0に調節する。この溶液
に亜鉛末0.080ｇを加え、混合物を室温で30分間
撹拌する。残留亜鉛末を去し、液のメタノー
ル全量を除いて濃縮する。残渣を水20mlで希釈
し、酢酸エチルで（25ml×３回）抽出する。これ
らの有機層を合して５％炭酸水素ナトリウム、水
および食塩水（それぞれ20ml×２回）で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮して白色固体1.23ｇを
得る。この物質をメルクシリカゲル（230〜400メ
ツシユ）50ｇ上、フラツシユクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルで溶離することにより精製
し、白色固体0.980ｇを得る。固体をメタノール
に溶解し、セルロースミクロフイルターに通して
過し、減圧下に濃縮して（±）−７−〔〔２−（メ
ルカプトメチル）−１−オキソ−３−フエニルプ
ロピル〕アミノ〕ヘプタン酸メチルエステルを得
た。融点68〜70℃。TLC（シリカゲル上、ベンゼ
ン／酢酸（４：１））のRf＝0.44。 元素分析、C18H27NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，64.06％；Ｈ，8.06％；Ｎ，4.15
％；Ｓ，9.50％；SH，9.80％、 実測値：Ｃ，64.33％；Ｈ，8.14％；Ｎ，3.99
％；Ｓ，9.45％；SH，9.79％。 実施例 11 （±）−８−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕オクタ
ン酸の製造：− ａ ８−アミノアクタン酸メチルエステル塩酸塩
（１：１）の製造：− メタノール25ml中８−アミノオクタン酸3.18ｇ
（20ミリモル）の冷懸濁液に塩化チオニル2.93ml
（40ミリモル）を、反応温度が−５〜−10℃に保
持されるような速度で撹拌しながら滴下する。塩
化チオニル全量滴加後、混合物が室温に暖まるの
を許容し、一夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮
して得られた白色固体をエーテルで２回処理し、
白色固体として８−アミノオクタン酸メチルエス
テル塩酸塩（１：１）3.98ｇを得る。融点130〜
132℃。 ｂ （±）−８−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
オクタン酸メチルエステルの製造：− ３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパン酸
1.19ｇ（５ミリモル）のエチルエーテル10ml溶液
に、塩化オキサリル0.45ml（5.2ミリモル）を加
える。この混合物を注意して触媒量のジメチルホ
ルムアミド（３滴）で処理し、室温で１時間撹拌
する。混合物を減圧下に濃縮して得られた油状物
をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、再び減圧下
に濃縮する。この残留物を塩化メチレン６mlに溶
解し、これを８−アミノオクタン酸メチルエステ
ル塩酸塩（１：１）1.06ｇ（5.1ミリモル）とジ
イソプロピルエチルアミン1.96ml（11.25ミリモ
ル）の塩化メチレン11ml冷（−５℃）溶液に、10
分間に渡つて撹拌しながら滴下する。冷所（−５
℃）で2.5時間撹拌後、混合物が室温に暖まるの
を許容し、一夜撹拌する。この混合物を減圧下に
濃縮し、残渣を酢酸エチル60mlに吸収させ、ジイ
ソプロピルエチルアミン塩酸塩を去する。液
を10％硫酸水素カリウム、水、５％飽和炭酸水素
ナトリウム、水および50％食塩水（それぞれ20ml
×３回）で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濃縮して明黄色固体2.01ｇを得る。固
体を酢酸エチルに溶解し、メルクシリカ（230〜
400メツシユ）少量上に吸着させる。この物質を
同様のシリカ約125ｇカラムに適用し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）で溶離し、白色固体と
して（±）−８−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
オクタン酸メチルエステル1.69ｇを得る。融点44
〜45℃。 ｃ （±）−８−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕オク
タン酸の製造：− 窒素雰囲気下、上記ｂ項のメチルエステル生成
物1.69ｇ（4.3ミリモル）をメタノール13mlに溶
解し、氷浴上で冷やす。この溶液に1N水酸化ナ
トリウム13ml（約３当量）を、10分間に渡つて滴
下する。混合物を０℃で10分間撹拌し、室温に暖
まるのを許容し、４時間撹拌する。この溶液にア
ルゴンを流入して冷蔵庫内に一夜保蔵する（約
3.5時間撹拌後、白色沈殿が生成する）。メタノー
ルを加え、溶液を減圧下にメタノール全量を除い
て濃縮する。残留物を水40mlで希釈し、クロロホ
ルムで（20ml×２回）洗い、水性部分を濃塩酸で
PH約1.5に調節する。得られた白色懸濁液を酢酸
エチルで（15ml×３回）抽出する。これらの抽出
物を合して水および食塩水（それぞれ20ml）で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して白色固体
0.720ｇを得る。最初のクロロホルム層を1N水酸
化ナトリウムで（15ml×２回）再抽出する。水層
を酸性にし、前の酸性にした層と合して酢酸エチ
ルで（20ml×２回）抽出する。これらの抽出物を
水および食塩水で洗い、乾燥、濃縮し、更に白色
固体0.380ｇを得る。２部分の固体を合して（±）
−８−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−
３−フエニルプロピル〕アミノ〕オクタン酸1.10
ｇを得た。融点81〜83℃（68℃以上で焼結）。
TLC（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（４：１））
のRf＝0.42。 元素分析、C18H27NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，64.06％；Ｈ，8.06％；Ｎ，4.15
％；Ｓ，9.50％；SH，9.80％、 実測値：Ｃ，63.77％；Ｈ，7.84％；Ｎ，4.12
％；Ｓ，9.18％；SH，9.66％。 実施例 12 （±）−11−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ウンデ
カン酸の製造：− ａ 11−アミノウンデカン酸メチルエステル塩酸
塩（１：１）の製造：− メタノール50ml中11−アミノウンデカン酸8.05
ｇ（40ミリモル）の冷懸濁液に塩化チオニル5.84
ml（80ミリモル）を、反応温度が−５〜−10℃に
保持されるような速度で撹拌しながら滴下する。
塩化チオニル全量滴加後、混合物が室温に暖まる
のを許容する。この混合物に更にメタノール50ml
を加えることにより白色沈殿生成物を溶解し、室
温で一夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して得
られた白色固体をエーテルで２回処理し、11−ア
ミノウンデカン酸メチルエステル塩酸塩（１：
１）7.26ｇを得る。融点155〜158℃。 ｂ （±）−11−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ウンデカン酸メチルエステルの製造：− ３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパン酸
1.43ｇ（６ミリモル）のエチルエーテル10ml溶液
に、塩化オキサリル0.54ml（6.2ミリモル）を加
える。この混合物を注意して触媒量のジメチルホ
ルムアミド（３滴）で処理し、室温で１時間撹拌
する。混合物を減圧下に濃縮して得られた油状物
をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、再び減圧下
に濃縮する。この残留物を塩化メチレン６mlに溶
解し、これを11−アミノウンデカン酸メチルエス
テル塩酸塩（１：１）1.61ｇ（6.4ミリモル）と
ジイソプロピルエチルアミン2.23ml（12.8ミリモ
ル）の塩化メチレン11ml冷（−５℃）溶液に、10
分間に渡つて撹拌しながら滴下する。冷所（−５
℃）で2.5時間撹拌後、混合物が室温に暖まるの
を許容し、一夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を酢酸100mlに吸収させ、ジイソプロピ
ルエチルアミン塩酸塩を去する。液を10％硫
酸水素カリウム、水、５％炭酸水素ナトリウム、
水および50％食塩水（それぞれ30ml×３回）で順
次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮し、明黄色固体として（±）−11−〔〔２−〔（ア
セチルチオ）メチル〕−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル〕アミノ〕ウンデカン酸メチルエステ
ル2.5ｇを得る。融点64〜66℃。 ｃ （±）−11−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ウン
デカン酸の製造：− 窒素雰囲気下、上記ｂ項のメチルエステル生成
物2.5ｇ（5.74ミリモル）をメタノール25mlに溶
解し、氷浴で冷やす。この溶液に1N水酸化ナト
リウム23ml（約３当量）を10分間に渡つて滴下す
る（水酸化ナトリウム全量滴加後、溶液が濁る）。
混合物を０℃で10分間撹拌し、室温に暖まるのを
許容し、３時間撹拌する。減圧下、混合物中のメ
タノール全量を除いて濃縮する。残留物を水40ml
で希釈し、クロロホルムで（20ml×２回）抽出す
る。クロロホルム層を1N水酸化ナトリウムで
（20ml×２回）抽出する。水性抽出物全量を合し
て濃塩酸でPH約1.5に調節する。生成した白色懸
濁液を酢酸エチルで（40ml×３回）抽出する。こ
れらの抽出物を合して水および食塩水（それぞれ
40ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して
明黄色固体2.09ｇを得る。この固体をヘキサン、
酢酸エチルおよびエーテルの混合物から再結晶し
て不純物を含む結晶を得る。それ故この物質を酢
酸エチルに溶解し、シリカゲル（Silic AR.CC−
４）少量上に吸着させ、同様のシリカから成るカ
ラムに適用する。クロロホルムおよびこれに漸次
酢酸エチルを加え（10〜40％酢酸エチル）これを
溶離剤として溶離し、白色固体として（±）−11
−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕ウンデカン酸1.77ｇ
を得た。融点104〜105℃。TLC（シリカゲル上、
ベンゼン／酢酸（４：１））のRf＝０／51。 元素分析、C21H33NO3Ｓとして、 計算値：Ｃ，66.45％；Ｈ，8.76％；Ｎ，3.69
％；Ｓ，8.45％；SH，8.71％、 実測値：Ｃ，66.12％；Ｈ，8.75％；Ｎ，3.65
％；Ｓ，8.45％；SH，8.67％。 実施例 13 （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ミドの製造：− ａ ５−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕ペンタン酸の製造：− ５−アミノペンタン酸2.93ｇ（25ミリモル）の
ｔ−ブタノール：水（２：１）7.5ml溶液を撹拌
してこれに、水酸化ナトリウム1.0ｇ（25ミリモ
ル）を加える。更にｔ−ブタノール：水（２：
１）９mlを加えて溶解させ、次いでジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート6.0ｇ（27.5ミリモル）を数回
に分けて１時間に渡つて添加する。更にｔ−ブタ
ノール５mlを加え、濃い白色のスラリーを3.5日
間撹拌する。反応混合物を水15mlで希釈し、ヘキ
サンで（15ml×３回）抽出する。水層を硫酸水素
カリウム3.5ｇ（水25ml）で酸性にする。生成物
を酢酸エチルで（25ml×１回、15ml×２回）抽出
し、水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、無色油状物（徐々に結晶化）5.38
ｇを得る。これにヘキサン−エチルエーテルで処
理し、白色結晶性固体として５−〔〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘプタン
酸4.29ｇを得る。融点47〜50.5℃。 ｂ ５−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕ペンタミドの製造：− ５−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕ペンタン酸2.61ｇ（12ミリモル）と
Ｎ−メチルモルホリン1.32ml（12ミリモル）のテ
トラヒドロフラン15ml溶液（−15℃）に、クロロ
ギ酸イソブチル1.55ml（12ミリモル）を、強く撹
拌して反応温度−25〜−15℃に保持しながら約５
分間に渡つて滴下する。混合物を12分間撹拌し、
アンモニアのメタノール溶液（０℃で飽和）10ml
を、約−15℃で30分間に渡つて滴下する。混合物
を冷所で更に30分間撹拌し、室温に暖まるのを許
容し、一夜撹拌する。濃い白色懸濁液を水で希釈
し、減圧下に有機溶媒を除いて濃縮し、酢酸エチ
ル150mlで抽出する。酢酸エチル溶液を水、10％
硫酸水素カリウム、水および食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥、蒸発させて白色固体生成物
1.54ｇを得る。融点135〜138.5℃。 回収率が低いので最初の水性抽出物を半容量に
濃縮し、酢酸エチルで（75ml×１回、25ml×３
回）抽出する。酢酸エチル溶液を水（10ml×２
回）および食塩水（10ml×２回）で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮して白色固体0.56ｇ（全量
2.1ｇに達する生成物）を得る。生成物全量のう
ちの少量を酢酸エチルから再結晶して５−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペ
ンタミド純品を得る。融点138〜140℃。 ｃ ５−アミノペンタミド塩酸塩（１：１）の製
造：− ５−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕ペンタミド1.77ｇ（8.18ミリモル）
を、酢酸中1.3N塩化水素20mlに溶解してこの溶
液を室温で45分間放置する。溶媒を減圧下に蒸発
させ、油状残留物を冷エチルエーテルで処理して
硬質ガム状物質を得る。生成物にメタノール約２
mlを加えて摩砕処理し、得られた白色細粉末を集
め、５−アミノペンタミド塩酸塩（１：１）1.18
ｇを得る。 ｄ （±）−５−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕
ペンタミドの製造：− ３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパン酸
1.43ｇ（６ミリモル）と塩化オキサリル0.58ml
（6.6ミリモル）のエチルエーテル12ml溶液に、ジ
メチルホルムアミド１滴を加える。混合物を室温
で１時間撹拌し、減圧下に濃縮する。残留物を２
回に分けてテトラヒドロフラン５〜10mlに溶解
し、最終痕跡量の塩化オキサリルを蒸発させて除
き、真空ポンプで10分間減圧する。この酸クロリ
ドの塩化メチレン7.5ml溶液を、５−アミノペン
タミド塩酸塩（１：１）0.916ｇ（６ミリモル）
とイソプロピルエチルアミン2.09ml（12ミリモ
ル）の塩化メチレン15ml溶液に、５〜10℃で１時
間に渡つて滴下する。混合物を冷所で１時間撹拌
し、室温に暖まるのを許容し、２時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル200mlに溶解
し、水、５％炭酸水素ナトリウム、水、10％硫酸
水素カリウム、水および食塩水（それぞれ約20ml
×２回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮して白色固体1.44ｇを得る。酢
酸エチル−ヘキサンから２回再結晶し、（±）−５
−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−１−オキソ
−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタミド
0.86ｇを得る。 ｅ （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペン
タミドの製造：− （±）−５−〔〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペ
ンタミド0.85ｇ（2.53ミリモル）のメタノール５
ml溶液（０〜５℃）に、1N水酸化ナトリウム
2.53ml（１当量）を、５分間に渡つて滴下する。
氷浴を除き、混合物を1.5時間撹拌する。メタノ
ールの大部分を蒸発させ、残留物を水約７mlで希
釈し、1N塩酸でPH7.0に調節する。分離した固体
を酢酸エチル（10ml、次いで20ml×３回）で抽出
する。有機抽出物を合して食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、白色固体残
渣0.75ｇを得る。融点112〜122℃。メタノール−
水から１回再結晶して融点122.5〜125℃の物質を
得る。この固体と母液を再び合して濃縮し、クロ
ロホルムでパツクしたシリカゲル（Silic AR.CC
−４）カラムに付す。このカラムを、最初クロロ
ホルム中10％酢酸エチル、および酢酸エチルに溶
離剤極性を増大させて最終的に酢酸エチル中10％
メタノール溶離剤系で溶離し、白色固体として
（±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オキ
ソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタミド
0.50ｇを得た。融点127〜128.5℃。TLC（シリカ
ゲル上、ベンゼン／酢酸（７：３））のRf＝0.25
（弱いテイリング）。 元素分析、C15H22N2O2Ｓとして、 計算値：Ｃ，61.19％；Ｈ，7.53％；Ｎ，9.51
％；Ｓ，10.89％；SH，11.23％、 実測値：Ｃ，60.88％；Ｈ，7.64％；Ｎ，9.28
％；Ｓ，10.83％；SH，11.11％。 実施例 14〜45 下記欄に示すアミノ化合物および欄に示す
カルボン酸を用い、実施例１〜13と同様の処理を
行なつてそれぞれ欄に示すアシルメルカプトア
ルカノイル化合物を得た。更にこの化合物を加水
分解して欄に示すメルカプトアルカノイル化合
物を得た（各式中の記号を表に示す。）
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例14〜35、38および43〜45の場合におい
て、欄に示すアシルメルカプトアルカノイルエ
ステルの加水分解が対応するメルカプトアルカノ
イルカルボン酸（すなわちR4がヒドロキシであ
る化合物）または対応するメルカプトアルカノイ
ルカルボン酸エステル（すなわちR4がそれぞれ
欄（表）に示すエステル基であるエステル
体）のいずれかを用いるという条件に依存して有
効である。実施例33のヒドロキシ保護基および実
施例45に示されるアミノ保護基は、これを反応の
完成に続いて脱離することができる。 実施例 46 （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸ナトリウム塩の製造：− （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸（１ミリモル）を水50mlに溶解する。これに
炭酸水素ナトリウム0.1N水溶液20mlを加え、こ
の水溶液を凍結乾燥する。これを水10mlに溶解
し、セフアデツクスクロマトグラフイーゲルＧ−
10のカラム（５cm×60cm）に適用し、水で溶離す
る。所望の生成物を含む分画を合して凍結乾燥
し、（±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸ナトリウム塩を得た。 実施例 47 次に示す成分から、錠剤１個当り（±）−５−
〔〔２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フ
エニルプロピル〕アミノ〕ペンタン酸100mgを含
む錠剤1000個を、下記製造法に従つて製剤する。 成分： （±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペンタ
ン酸100ｇ、 コーンスターチ50ｇ、 ゼラチン7.5ｇ、 アビセル（Avicel＝微結晶セルロース）25ｇ、 ステアリン酸マグネシウム2.5ｇ。 上記（±）−５−〔〔２−（メルカプトメチル）−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕ペ
ンタン酸とコーンスターチを、ゼラチン水溶液と
共に混和する。混合物を乾燥して粉砕し、微粉末
を製し、顆粒化する。この顆粒に、アビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを混和する。この
混合物を錠剤圧縮器中で圧縮成形し、錠剤１個当
り活性成分100mgを含む錠剤1000個を製剤した。 実施例１〜４および６〜45の化合物を活性成分
とし、同様の方法で錠剤を製造した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R1は水素または【式】 R2は【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】 R3は水素、低級アルキル、
    【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】または−（CH2）p −シクロアルキル、 R4はヒドロキシ、低級アルコキシ、
    【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−Ｏ−（CH2）〔p+1〕− OH、【式】または 【式】 ｎは１〜15の整数、 R5は低級アルキル、【式】 【式】 【式】【式】ま たは【式】 ｐは１〜４の整数、 ｍは０または１〜４の整数、 R6は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
    〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
    キルチオ、ヒドロキシ、Cl，Br，Ｆ、アミノ、−
    NH−低級アルキル（炭素数１〜４）、−Ｎ（低級
    アルキル）2（低級アルキルの炭素数１〜４）、ニ
    トロまたはトリフルオロメチル、 ｒは１〜３の整数（但し、R6がヒドロキシ、
    メチル、メトキシ、ClまたはＦの場合のみｒは１
    より大）、 R10は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
    たはフエニル、 R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
    たはフエニル、および R7およびR8はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、【式】 【式】 【式】【式】も しくは【式】またはR7とR8は共 にＮ−原子と合して式： （ｑは０または１、ＡはCH−R9、酸素またはＮ
    −R9、およびR9は水素または炭素数１〜４の低
    級アルキル） の環を形成するものである〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
    る塩。 ２ R1が水素、【式】または 【式】 R2が【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】または 【式】 R3が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
    鎖アルキル、【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】または 【式】 ｍが１または２、 R6がメチル、メトキシ、Cl，Ｆ、ヒドロキシ、
    ニトロまたはアミノ、 R4がヒドロキシ、メトキシ、−NH2または R10が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
    鎖低級アルキルまたはシクロヘキシル、 R11が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
    アルキル、および ｎが１〜９の整数である前記第１項記載の化合
    物。 ３ ｎが３〜６の整数である前記第１項または第
    ２項記載の化合物。 ４ ｎが１である前記第１項または第２項記載の
    化合物。 ５ ｎが２である前記第１項または第２項記載の
    化合物。 ６ ｎが３である前記第１項または第２項記載の
    化合物。 ７ ｎが４である前記第１項または第２項記載の
    化合物。 ８ ｎが５である前記第１項または第２項記載の ９ ｎが６である前記第１項または第２項記載の
    化合物。 １０ ｎが９である前記第１項または第２項記載
    の化合物。 １１ R1が水素である前記第１項乃至第１０項
    のいずれか１つに記載の化合物。 １２ R1が【式】である前記第１項乃至第 １０項のいずれか１つに記載の化合物。 １３ R2がベンジルである前記第１項乃至第１
    ２項のいずれか１つに記載の化合物。 １４ R3が水素である前記第１項乃至第１３項
    のいずれか１つに記載の化合物。 １５ R3がベンジルである前記第１項乃至第１
    ３項のいずれか１つに記載の化合物。 １６ R4がヒドロキシである前記第１項乃至第
    １５項のいずれか１つに記載の化合物。 １７ R4がメトキシである前記第１項乃至第１
    ５項のいずれか１つに記載の化合物。 １８ R4が−NH2である前記第１項乃至第１５
    項のいずれか１つに記載の化合物。 １９ 式、 〔式中、R1は水素または【式】 R2は【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】 R3は水素、低級アルキル、
    【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 または−（CH2）p−シクロアルキル、 R4はヒドロキシ、低級アルコキシ、
    【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−Ｏ−（CH2）〔p+1〕− OH、【式】または 【式】 ｎは１〜15の整数、 R5は低級アルキル、【式】 【式】 【式】【式】ま たは【式】 ｐは１〜４の整数、 ｍは０または１〜４の整数、 R6は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
    〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
    キルチオ、ヒドロキシ、Cl，Br，Ｆ、アミノ、−
    NH−低級アルキル（炭素数１〜４）、−Ｎ（低級
    アルキル）2（低級アルキルの炭素数１〜４）、ニ
    トロまたはトリフルオロメチル、 ｒは１〜３の整数（但し、R6がヒドロキシ、
    メチリル、メトキシ、ClまたはＦの場合のみｒは
    １より大）、 R10は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
    たはフエニル、 R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
    たはフエニル、および R7およびR8はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、【式】 【式】 【式】【式】も しくは【式】またはR7とR8は共 にＮ−原子と合して式： （ｑは０または１、ＡはCH−R9、酸素またはＮ
    −R9、およびR9は水素または炭素数１〜４の低
    級アルキル） の環を形成するものである〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩を有効成分とする哺乳動物用鎮痛剤。
JP59206961A 1983-10-03 1984-10-01 エンケフアリナ−ゼ抑制剤 Granted JPS60136554A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US538731 1983-10-03
US64122184A 1984-08-16 1984-08-16
US641221 1984-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60136554A JPS60136554A (ja) 1985-07-20
JPH0430950B2 true JPH0430950B2 (ja) 1992-05-25

Family

ID=24571462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59206961A Granted JPS60136554A (ja) 1983-10-03 1984-10-01 エンケフアリナ−ゼ抑制剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS60136554A (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2527757B2 (ja) * 1987-07-17 1996-08-28 リ−・ロイ・モ−ガン 皮膚の炎症を減少させる化合物およびその組成物
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
ZA913685B (en) * 1990-05-17 1992-02-26 Schering Corp Disulfide derivatives of mercapto-acylamino acids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60136554A (ja) 1985-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0136883B1 (en) Enkephalinase inhibitors
US4722810A (en) Enkephalinase inhibitors
US4401677A (en) Enkephalinase inhibitors
SK282529B6 (sk) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje
NO854516L (no) Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.
US4774256A (en) Use of enkephalinase inhibitors as analgesic agents
JPH06508135A (ja) 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
US4206232A (en) Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
JPH06247949A (ja) 置換ジアルキルチオエーテル
HU211266A9 (en) New peptide compound and a process for the preparation thereof
JP2000191616A (ja) 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
TW206238B (ja)
US4798904A (en) Certain [(lower alkanoyl-thio)methyl-1-oxo-3-phenyl propyl amino]benzene lower alkanoic acid or ester derivatives which inhibit enkephalinase
EP1140981B1 (fr) Composes tripeptidiques utiles a titre d'inhibiteurs selectifs de l'aminopeptidase a et compositions pharmaceutiques correspondantes
CA1298307C (en) Enkephalinase inhibitors
US4228184A (en) Carboxyalkylacylamino acids
US6797720B2 (en) 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
EP0623625A1 (en) Aminophosphonic acid derivative
EP0348564A1 (en) Orally active antiandrogens
US4636560A (en) Amino thiol peptides
CN1008092B (zh) 脑啡肽酶抑制剂的制备方法
IE65539B1 (en) Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
HU198294B (en) Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JP3541230B2 (ja) ホスホノメチルジペプチド類
JPS60136554A (ja) エンケフアリナ−ゼ抑制剤