JPH04316565A - 新規ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】〔発明の背景〕 【産業上の利用分野】本発明は、優れた強心作用を有す
る新規ベンゾチアゾール誘導体に関し、更に詳しくは２
位に四級脂環式ジアミン基を有するベンゾチアゾール誘
導体およびそれを有効成分とする強心剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】心不全の治療に用いられている強心剤に
は、現在ジギタリス、カテコールアミン製剤及びβ１　
受容体刺激薬であるデノパミンなどがあり、最近では、
アムリノン等のホスホジエステラーゼ阻害薬が開発され
ている。しかしながら、これらの強心剤にあっては、薬
効とその副作用の分離と言う面では必ずしも充分とは言
えないのが現状である。本発明者らは、優れた強心作用
を有し、かつ安全で副作用の少ない新規化合物の探索研
究を重ねた結果、以下に述べる新規ベンゾチアゾール誘
導体が、優れた強心作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。ベンゾチアゾール骨格を有する化合物は、強
心剤の分野では報告がなく、特開昭６４−７９１６２号
公報に５‐リポキシゲナーゼ阻害活性を有する誘導体と
して記載されているが、本発明化合物の四級塩誘導体は
含まれておらず、また、本発明化合物は５‐リポキシゲ
ナーゼ阻害活性を有さない。 【０００３】〔発明の概要〕 【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、優れ
た強心作用を有する新規ベンゾチアゾール誘導体並びに
優れた作用を有する強心剤を提供することを目的として
いる。 【０００４】 【課題を解決するための手段】すなわち、本発明による
新規ベンゾチアゾール誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で
表わされるもの、である。 【０００５】 【化２】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わす
。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていても
よく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲン原子、水酸基および低級アルコキシ基
を表わす。Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を表わす。Ｘ−
　は薬理上許容されるアニオン種を表わす。ｍおよびｎ
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ１〜３の
整数を表わす。）更に本発明による強心剤は、前記一般
式（Ｉ）で表わされる化合物を有効成分とするもの、で
ある。 【０００６】〔発明の具体的説明〕 化合物 本発明による化合物は、前記した一般式（Ｉ）で表わさ
れるものである。前記一般式（Ｉ）から明らかなように
、本発明による化合物は、２位に四級脂環式ジアミン基
を有するベンゾチアゾール誘導体である。 【０００７】本明細書において、低級アルキル基および
低級アルコキシ基のアルキル基部分は、好ましくは直鎖
または分枝状のＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１
〜４アルキル基、を意味し、また、低級アルケニル基と
は、好ましくは直鎖または分枝状のＣ２〜６アルケニル
基、より好ましくはＣ２〜４アルケニル基を意味する。 また、ハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素、
およびヨウ素原子を意味する。 【０００８】Ｒ２の特に好ましい具体例としては、水素
原子、メチル基などが挙げられる。Ｒ１の置換位置は特
に限定されないが、好ましくはベンゾチアゾール骨格の
５−位および６−位である。Ｒ５およびＲ６が表わすア
ラルキル基の具体例としては、フェニル低級アルキル、
例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。こ
の芳香族炭化水素基の水素原子は置換されていてもよく
、置換基の具体例としてはハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。ベンゾ
チアゾール骨格の２位に存在する脂環式ジアミンの具体
例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、ホモピペラ
ジンなどが挙げられる。 【０００９】Ｘ−　は薬理上許容されるアニオン種であ
ればその種類は特に限定されないが、その具体例として
は、ハロゲンイオン、酢酸アニオン、ギ酸アニオン、硫
酸アニオンなどが挙げられる。 【００１０】化合物の製造 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、種々の方法によって
製造されるが、好ましい製造法を示せば以下のとおりで
ある。 【００１１】 【化３】 すなわち、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４は前記と同じ意味を表し、Ｙは離脱する基、例
えばハロゲン原子を表わす。］で表される化合物を、一
般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ５、ｍおよびｎは前記と同じ
意味を表わす。］で表されるＮ‐置換脂環式ジアミンと
反応させ、一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記と同じ意味を示す。］の
化合物とした後、式（Ｖ）［式中、Ｒ６およびＸは前記
と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表さ
れる化合物と反応させることにより、目的化合物（Ｉ）
を得ることができる。 【００１２】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応
は、通常、無溶媒あるいは塩基存在下ＤＭＦ等の不活性
溶媒中、５０−１５０℃に加熱することにより速やかに
進行する。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は、
ＤＭＦ等の不活性溶媒中で、０℃から室温下、１−５時
間反応させることにより容易に（Ｉ）を進行させること
ができる。 【００１３】一般式（ＩＩ）で表される化合物は、次の
一般式（ＶＩ） 【００１４】 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味
を表わす。］で表される化合物より、Ｓｔｕｃｋｗｉｓ
ｃｈの方法（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，７
１　，　３４１７，（１９４９））に準じて、ジアゾニ
ウム塩を経由して得ることができる。 【００１５】化合物の用途／強心剤 本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物は強心作用
を有する（強心作用の詳細は後記する実験例を参照され
たい）。従って、本発明による化合物は強心剤として、
心不全、特に急性心不全、の治療に用いることかできる
。 【００１６】本発明による化合物を主成分として含有し
てなる強心剤は、経口および非経口のいずれかの投与経
路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ
る。従って、本発明による強心剤は、投与経路に応じた
適当な剤形で、具体的には主として静注、筋注などの注
射剤、カプセル剤、錠剤、散剤などの経口剤などの種々
の剤形で、使用される。これらの各種製剤は通常用いら
れている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補
助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤などを用いて常法
により製造することができる。 【００１７】投与量は症状や年齢、性別などを考慮して
、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日
当たり経口投与の場合０．１〜２００ｍｇ、好ましくは
０．５〜５０ｍｇ、非経口投与の場合０．１〜１００ｍ
ｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇであり、これを一日１
〜３回に分けて投与する。 【００１８】 【実施例】 〔実験例〕本発明は更に以下の実施例等により詳しく説
明されるが、これらの例は単なる実施例であって本発明
を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範
囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでも
ない。尚、実施例中のＮＭＲデータは４００ＭＨｚ　Ｎ
ＭＲを用い、ＴＭＳを基準とした時のδ値を示した。 【００１９】実施例１ １、１‐ジメチル‐４‐（６‐ヒドロキシベンゾチアゾ
ール‐２‐イル）ピペラジニウム　　アイオダイド１）
　　２‐アミノ‐６‐メトキシベンゾチアゾール９ｇを
、ギ酸２５ｍｌ、酢酸１０ｍｌ及び塩酸３０ｍｌの混合
液に溶解し、−５℃下、亜硝酸ナトリウム３．５ｇを含
む水溶液５ｍｌを滴下した。３０分間反応させた後、塩
化第一銅６．４３ｇを塩酸４０ｍｌに溶解した溶液に、
０℃下、少量づつ加えた。１時間反応させた後、更に室
温で３０分攪拌した。反応液を氷水２００ｍｌ中にあけ
、生成する沈殿を槇取した。得られた沈殿をＥｔＯＨ　
　２００ｍｌに溶解し、不溶部を濾去した。槇液を減圧
下濃縮後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水洗後、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水して、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル
＝３０：１）にて精製し、２‐クロロ‐６‐メトキシベ
ンゾチアゾール４．９４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　７．８１（１Ｈ，ｄ）、７
．２２（１Ｈ，ｄ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ）、３．８
６（３Ｈ，ｓ） 【００２０】２）　　２‐クロロ‐６‐メトキシベンゾ
チアゾール２ｇをＮ‐メチルピペラジン１０ｍｌに溶解
し、１３０℃で６時間反応させた。反応液をＣＨＣｌ３
　　１５０ｍｌで希釈し、水洗後、ＭｇＳＯ４で脱水し
、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、２‐（４‐メチル‐１‐ピペ
ラジニル）‐６‐メトキシベンゾチアゾール２．０５ｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　７．４７（１Ｈ，ｄ）、７
．１４（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ）、３．８
２（３Ｈ，ｓ）、３．６１（４Ｈ，ｔ）、２．５３（４
Ｈ，ｔ）、２．３５（３Ｈ，ｓ） 【００２１】３）　　２‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）‐６‐メトキシベンゾチアゾール２ｇを２５％Ｈ
Ｂｒ／酢酸１５ｍｌに溶解し、封管中１２５℃で４時間
加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水５０ｍｌに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整
する。生成する沈殿を瀘取し、水及びクロロホルムで洗
浄後乾燥して、２‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）
‐６‐ヒドロキシベンゾチアゾール１．６４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　７．３１（１Ｈ，ｄ）、７
．０８（１Ｈ，ｄ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．５
８（４Ｈ，ｔ）、２．５８（４Ｈ，ｔ）、２．３５（３
Ｈ，ｓ） 【００２２】４）　　２‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）‐６‐ヒドロキシベンゾチアゾール１００ｍｇを
ＤＭＦ　　５ｍｌに溶解し、氷冷下、ＭｅＩ８６ｍｇを
加え、１時間反応させ、次いで室温で１時間反応させた
。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ
＝９：１の混液１０ｍｌを加え、生成する沈殿を槇取し
、ＣＨＣｌ３で洗浄後乾燥して、標記目的化合物１３７
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ　　７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．２
８（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ）、３．８９（
４Ｈ，ｔ）、３．６４（４Ｈ，ｔ）、３．３０（６Ｈ，
ｓ） 【００２３】実施例２ １‐アリル‐１‐メチル‐４‐（６‐ヒドロキシベンゾ
チアゾール‐２‐イル）ピペラジニウム　　アイオダイ
ド２‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐６‐ヒドロ
キシベンゾチアゾール１００ｍｇ及びアリル　　アイオ
ダイド１０１ｍｇを用い、前記した実施例１−４）と同
様に処理することによって、標記目的化合物１５４ｍｇ
を得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ　　７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．２
７（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ）、６．１０（
１Ｈ，ｍ）、５．９０−５．７０（２Ｈ，ｍ）、４．１
１（２Ｈ，ｄ）、４．００−３．８８（２Ｈ，ｍ）、３
．８８−３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．５５（
４Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ） 【００２４】実施例３ １‐ベンジル‐１‐メチル‐４‐（６‐ヒドロキシベン
ゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジニウム　　ブロマイ
ド２‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐６‐ヒドロ
キシベンゾチアゾール１００ｍｇ及びベンジルブロマイ
ド１０３ｍｇを用い、前記した実施例１−４）と同様に
処理することによって、標記目的化合物１６４ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ　　７．７−７．７７（５Ｈ，ｍ）
、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．
９６（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．０３（
２Ｈ，ｄ）、３．８０（２Ｈ，ｔ）、３．６９（２Ｈ，
ｔ）、３．５９（２Ｈ，ｄ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）【
００２５】実施例４ １‐アリル‐１‐メチル‐４‐（６‐メトキシベンゾチ
アゾール‐２‐イル）ピペラジニウム　　アイオダイド
２‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐６‐メトキシ
ベンゾチアゾール１００ｍｇ及びアリル　　アイオダイ
ド１９１ｍｇを用い、前記した実施例１−４）と同様に
処理することによって、標記目的化合物１５９ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ　　７．６２（１Ｈ，ｄ）、７
．４３（１Ｈ，ｄ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ）、６．３
５−６．２０（１Ｈ，ｍ）、６．０３−５．９４（２Ｈ
，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄ）、４．２５−４．１５（
４Ｈ，ｍ）、４．１１−４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．９
８（３Ｈ，ｓ）、３．８７−３．７５（４Ｈ，ｍ）、３
．４０（３Ｈ，ｓ） 【００２６】実施例５（製剤例） 有効成分１ｍｇを含有する錠剤を以下の組成より調製し
た。 実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　１
ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４５ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　
　　　　　　　４０ｍｇコーンスターチ　　　　　　　
　　　　　　　　　１２ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　２ｍｇ【００２７】次に本発明化合物
の薬理作用についての試験例を示す。 試験例１　　陽性変力作用（モルモット摘出左心房電気
刺激モデルを用いる方法） Ｆ．　Ｅｒｊａｖｅｋらの方法（Ａｒｃｈ．　Ｉｎｔ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，　１５５　，　２５１，
（１９６５））に準じ、モルモットの摘出左心房を、３
２℃下、通常の１／３のカルシウムイオン濃度を含む栄
養液に浸し、電気刺激を与え、試験化合物を加えた時の
収縮力の増加率を求めた。その結果は表１に示されると
おりである。 【００２８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　　　１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　試
験化合物　　　　　　投与量（ｍｃｇ／ｍｌ）　　モル
モット左心房収縮力の増加率（％）　　　実施例１の化
合物　　　　　　０．１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１００　　実施例２の化合物　　　　　　
０．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８７　　実施例４の化合物　　　　　　３．０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５　　　　　
　　　　　　　　　　　 【００２９】試験例２　　強心作用（モルモットを用い
る方法） ペントバルビタールナトリウム（３５−５０ｍｇ／ｋｇ
）で麻酔した体重２５０−３５０ｇの雄モルモットを用
いて以下の実験を行った。体温は、３６−３８℃に維持
した。気管カニューレを挿入し、Ｈａｒｖａｒｄ　ｒｅ
ｓｐｉｒａｔｉｏｎ　ｐｕｍｐにて人工呼吸を行なった
（呼吸量　　１ｍｌ／１００ｇ、呼吸数５５回／分）。 試験化合物を静脈内投与する為、頸静脈にポリエチレン
カテーテルを挿入した。左心室内圧力は、１９ゲージの
皮下針を直接左心室内に挿入し、Ｐ２３ＩＤ　　Ｓｔａ
ｔｈｍａｎ圧トランスデューサーに接続し測定した。左
心室内の圧力の時間微分値ｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ　は、左
心室内圧を微分アンプに導いて求めた。また、心拍数は
、カルジオタコメーターに導いて記録した。結果は表２
に示されるとおりである。 【００３０】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表　　　　２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　試
験化合物　　　　　　　　投与量　　　　ｄｐ／ｄｔ　
ｍａｘ　　　左心室内圧　　心拍数増加率　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）
　　　増加率（％）　　　増加率（％）　　　　　　　
　　（％）　　　　　　　実施例１の化合物　　　　　
　０．０１　　　　　１３６±２．３　　　　１３８±
２．３　　　　　　１０３±０．６　　　　　実施例２
の化合物　　　　　　０．０１　　　　　１４０±０．
９　　　　１７１±１．２　　　　　　１０６±１．７
　　　　　実施例３の化合物　　　　　　０．０１　　
　　　１６３±１．２　　　　１３７±１．５　　　　
　　１００±０　　　 【００３１】試験例３　　強心作用（モルモットを用い
る方法）の薬剤量による変化 試験例２と同様の方法により、実施例２の化合物につき
薬剤量とその強心作用の関係を測定した。結果は表３に
示されるとおりである。 【００３２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　投与量
（ｍｇ／ｋｇ）　　　　　ｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ　増加率
（％）　　　　　左心室内増加率（％）　　　　　　　
　　　　０．００１　　　　　　　　１３３±２．９　
　　　　　　　　　１５７±１．８　　　　　　　　０
．０１　　　　　　　　　　１４０±０．９　　　　　
　　　　　１７１±１．２　　　　　　　　０．１　　
　　　　　　　　　　２０７±１．２　　　　　　　　
　　１８０±１．２　　　　　　　　１　　　　　　　
　　　　　　　　　２４７±２．４　　　　　　　　　
　１９１±１．５　　　　【００３３】急性毒性 実施例２の化合物は、マウスを用いた急性毒性試験で、
経口投与３００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与３０ｍｇ／ｋｇ
で、死亡例を見なかった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物。 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わす
   。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていても
   よく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、ハロゲン原子、水酸基および低級アルコキシ基
   を表わす。Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていて
   もよく、それぞれ低級アルキル基、低級アルケニル基ま
   たは置換されていてもよいアラルキル基を表わす。Ｘ−
   　は薬理上許容されるアニオン種を表わす。ｍおよびｎ
   は、同一または異なっていてもよく、それぞれ１〜３の
   整数を表わす。）
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする、
   強心剤。