JPH0432054B2

JPH0432054B2 -

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Publication number: JPH0432054B2
Application number: JP58061666A
Authority: JP
Priority date: 1983-04-06
Filing date: 1983-04-06
Publication date: 1992-05-28
Also published as: JPS59186916A; US4517309A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はトリメタジオン又はジメタジオンを有
効成分とする新規膵石症治療剤に関する。

トリメタジオンはてんかんの小発作治療薬とし
て広く用いられている化合物である。またトリメ
タジオンが経口投与されると生体内において体謝
ををうけ、ジメタジオンになり、それが膵液中に
高濃度に排泄されることが知られている。この現
象を応用することにより慢性膵炎の診断にトリメ
タジオンが用いられている。

ところで、膵石症は膵管内に炭酸カルシウム等
が沈着してできる病気で、その沈着物（膵石）の
ため膵液の流れが阻まれ、膵臓組織の進行性破壊
をおこす。膵石は慢性膵炎、特にアルコール性慢
性膵炎の経過中に発生し、膵炎を進展せしめ、膵
内外分泌機能を次第に低下させる。更に頻回の腹
部疝痛発作の主因ともなる。また種々の合併症、
特に膵嚢胞、膵膿瘍のような外科的処置を必要と
する合併症や糖代謝異常（膵性糖尿病）の発生を
みるに至る。

従つて膵石形成の早期にこれを除去することに
より、上記のような膵石と膵炎の悪循環を絶つこ
とが可能と考えられる。

厚生省特定疾患、慢性膵炎調査研究班による昭
和52年迄の全国集計では、慢性膵炎患者数は2017
例であり、そのうち腹部Ｘ線検査が施行された
1648例中膵石症例は826例（50％）にのぼる。そ
のうちアルコール性は542例、特発性は210例、胆
道性は35例、その他は39例である。アルコール性
膵石症は結石の大きさ（Ｘ線上）が５mm以下と小
さいもの（小結石）が多く、特発性の膵石症では
逆に大結石のものが多い。節の膵内分布状態はア
ルコール性、特発性ともに約半数がび慢性であ
る。

従来、頻回の腹部疝痛発作や発熱或いは合併症
に対して、外科的に膵石を除去する試みが時に行
われてきた。すなわち、開腹して膵管を露出切開
し、可及的に膵石を除去する方法である。これは
膵石除去によつて膵管内圧を減少させると共に膵
管空腸吻合術によつて膵液ドレーナージ（排液
法）を行うものである。最近、主膵管の十二指腸
開口部（フアーター乳頭部）付近の膵石を十二指
腸フアイバースコープを用いて、まず乳頭切開を
行い、次にバスケツトカテーテル挿入して石を
除去する方法が報告された。また膵石の前段階で
ある蛋白栓（プラツグ）を、十二指腸フアイバー
スコープによつて経乳頭的に主膵管内に挿入した
カテーテルを通じ、セクレチンで刺激された膵液
と共に吸引除去する試み（日をおいて数回行う。）
も報告されている。

しかし、いずれの方法も患者に相当の苦痛を与
え、結石除去も不確実であるため、限られた膵石
症例にしか適応とならない。

一応、内科的膵石除去の試みは我が国では全く
なされていない。外国ではフランスのサールー派
の研究があるにすぎない〔Sarles、H.et al.
Gastroenterol.Clin、Biol.、（Paris）３：615−
620、1979等〕。彼等の研究はクエン酸又はその塩
を経口投与して膵石症を治療せんとするものであ
るが、その追試の報告はなく、またクエン酸
（塩）の投与量が多く、それによる副作用も観察
されている。従つて、我が国ではこの経口的膵石
溶解療法の採用は消極的にならざるを得ず、新し
い薬剤の開発が強く望まれているところである。

本発明者はジメタジオン及びその誘導体を用い
る一連の研究過程で、ジメタジオンに膵石を溶解
する作用のあることを偶然にも見い出し、本発明
を完成するに至つた。

本発明は新規な膵石症治療剤を提供することに
あり、その膵石症治療剤はトリメタジオン又はジ
メタジオンを有効成分としてなるものである。

トリメタジンオは市販の製品（糖衣錠、散剤）
を用いてもよいし、或いは公知の方法により原末
を製造し、これに通常の賦形薬等を配合し、経口
用製剤となしたものを用いてもよい。

ジメタジオンは、それ自体公知の方法で製造さ
れる。これを経口或いは非経口投与に適した剤形
に常法により調製した上で用いられる。

トリメタジオンの投与量は１日当り１〜２ｇが
好ましく、経口投与される。ジメタジオンに関し
ては、血中濃度が、好ましくは0.5mg／ml前後に
なるように、好ましくは静脈投与される。

トリメタジオンの場合、それ自体直接の膵石溶
解作用がない。しかしこれを経口投与した場合、
生体内に吸収され、脱メチル化されてジメタジオ
ンに転換し、血中から膵液中に排泄されたジメタ
ジオンが膵管内に存在する膵石の溶解作用を発揮
し、膵石症の治癒効果を示すものと考えられる。

以下に本発明に係る薬物の作用効果につき種々
の実験例を挙げて具体的に説明する。

実験１（インビトロテスト）試験液の調整 1/20Ｍ NaHCO₃水溶液（PH8.31）を作り、こ
れにジメタジオンを加えて、0.05％（PH7.62）、
0.1％（PH7.29）、0.2％（PH6.97）30.5％（PH6.56）
および１％（PH6.28）ジメタジオン溶液を調製し
た。

試験方法各溶液100mlをコルベンに入れ、そこに手術に
より得られたヒト膵石を加えて密栓し37℃に保つ
た。週１回溶液を交換し、その都度または隔週に
膵石の乾燥重量を測定した。

結果１％溶液では５週目（膵石重量：24.5mg）、0.5
％溶液では11週目（膵石重量：21.2mg）、0.2％溶
液では58週目（膵石重量：22.6mg）に膵石が完全
に消滅した。

0.1％及び0.05％溶液では徐々に結石重量が減
少し、96週目の時点で前者は33.1mg（膵石重量：
48.0mg）、後者は40.1mg（膵石重量：169.2mg）の
減少であつた。後者での減少量の方が大きいの
は、結石の表面積がより大きく、かつ多孔性のゆ
えに、カルシウム溶出量が多いことに起因すると
推測される。

対照液（1/20Ｍ NaHCO₃水溶液）では96週目
においても３mg（膵石重量：13mg）の減少にすぎ
なかつた。

実験２（動物実験）実験的膵石症の作製小西らの方法にしたがい、イヌに膵石を作製し
た。即ち笑気とハロタン麻酔下で開腹し、大膵管
の十二指腸開口部で膵管を三重結紮した。小膵管
は開存のまゝとした。両膵管開口部周囲にステン
レスステイールの細いワイヤーで、円形のマーカ
ーを設置した。さらに胃体部前壁大湾側にトーマ
ス胃カニユーレを造設し、左側腹壁から体外に誘
導した。術後４日目より固形食を与え飼育した。

腹部Ｘ線撮影術後３カ月より腹部単純Ｘ線撮影を開始した。
24時間の絶飲絶食後、塩酸ケタミンおよびペント
バルビタールナトリウム麻酔下で撮影を行つた。
撮影前に胃カニユーレのキヤツプをはずし、胃内
のクリーニングを行つて後、コルク栓付ネラトン
カテーテルから胃内に約150mlの空気を送気した。
フジＧ・４増感紙、フジRXOフイルム；５：１
グリツドを用い、55〜58KVP、100〜200ｍＡ、
0.05〜0.1秒爆写を行つた。１実験につき、正面
（腹→背）、第１および第２斜位の計８回のＸ線撮
影を原則とした。撮影は１カ月毎に行つた。

膵石溶解実験前記条件下で得たＸ線フイルムに石灰化陰影を
認めた時は、さらに１カ月後撮影を行い、石灰化
陰影の増大ないし増加を確認して後トリメタジオ
ンを投与した。石灰化陰影の部位の推定には、両
膵管周囲のマーカーが極めて有用であつた。トリ
メタジオンは糖衣錠の形で１日1000〜1500mgを２
回に分け、固形食と共に投与した。

なお、毎回Ｘ線撮影終了後に静脈血を採取し、
血球計算、肝機能、脂質、電解質（Na、Ｋ、Cl、
Ca）、血糖、アミラーゼおよび総ビリルビンを測
定し、さらにトリメタジオン投与犬ではジメタジ
オン濃度も測定した。

結果実験（）雄犬（13.8Kg）術後３カ月にＸ線上、大膵管周囲のマーカーを
はさんで数ケの小石灰化陰影が認められ、かつそ
の陰影の上下への移動性もみられた。１カ月後
（術後４カ月）にも同様の所見が得られたので、
Ｘ線撮影の翌日よりトリメタジオン1000mg／日の
経口投与を開始した。投与後２カ月（術後６カ
月）のＸ線写真（XP）上、石灰化陰影は完全に
消失した。その時の血漿ジメタジオン濃度は0.41
mg／mlであつた。トリメタジオンの投与を中止し
て２カ月後（術後８カ月）に大膵管周囲のマーカ
ーの頭側（XP上の上方）に再び明瞭な石灰化陰
影が出現した。さらに１カ月後（術後９カ月）に
はその陰影はより増強し、かつマーカーの尾側
（XP上の下方）に小石灰化陰影も出現したのでト
リメタジオン1200mg／日の投与を再開した。再投
与１カ月後（術後10カ月）にはマーカー尾側の小
陰影は認められなかつたが、頭側の陰影は消失し
なかつた（血漿ジメタジオン濃度0.4mg／ml）。陰
影はアズキ大（４×７mm）で、濃度も濃いため
に、トリメタジオンの投与量を1500mg／日に増量
した。１カ月後（術後11カ月）、陰影内に類円形
の透亮像が出現し、かつ長径の短縮（７mm→５
mm）と先端部の先鋭化が認められたので、この投
与量を継続した（血漿ジメタジオン濃度0.4mg／
ml）。１カ月後（術後12カ月）に、XP上この陰影
は全く消失した（血漿ジメタジオン濃度0.42mg／
ml）。血液諸検査成績には異常は認められなかつ
た。また体重は13.8Kgから17.3Kgに増加した。

実験（）雄犬（12Kg）術後９カ月にXP上、膵頭部に数ケの小石灰化
陰影が出現した。１カ月後（術後10カ月）にはこ
の陰影は一層明瞭となり、小円形および下方に向
つて凹の類長方形陰影を認めた。体尾部にも２ケ
の小円形陰影が出現した。トリメタジオン1200
mg／日経口投与後１カ月（術後11カ月）に、これ
らの陰影はXP上全く消失した（血漿ジメタジオ
ン濃度0.54mg／ml）。投与中止後４カ月（術後15
カ月）経過後もXP上明瞭な石灰化陰影の再出現
も認めなかつた。血液諸検査成績には異常を認め
ず、体重は12Kgから15.2Kgに増加した。

実験（）雄犬（12.6Kg）術後６カ月にXP上、両マーカー付近（膵頭・
体部）および膵尾部にかなり明瞭な石灰化陰影が
出現した。１カ月後（術後７カ月）に大膵管周囲
マーカー付近の陰影は増強し、小膵管周囲に小陰
影が認められた。Ｘ線撮影翌日よりトリメタジオ
ン1000mg／日の投与を開始した。１カ月後（術後
８カ月）には陰影は全体に淡くなつたが、血漿ジ
メタジオン濃度が0.38mg／mlと低いためにトリメ
タジオンを1200mg／日に増量した。１カ月後（術
後９カ月）に石灰化陰影は空胞のある連銭状とな
り、その一部に小突起が認められた（血漿ジメタ
ジオン濃度0.58mg／ml）。さらに１カ月後（術後
10カ月）には、連銭状の陰影は３ケに分れ、かつ
大膵管周囲マーカー付近の陰影は縮小した（血漿
ジメタジオン濃度0.36mg／ml）。さらに１カ月後
（術後11カ月）には、陰影は極めて淡くなり、大
膵管周囲マーカー付近には大膵管の内部陰影と思
われる像が出現した（血漿ジメタジオン濃度0.49
mg／ml）。これは結石のカルシウムが膵液内に溶
出したことによるＸ線像と推測される。血液諸検
査成績には異常は認めなかつた。体重は12.6Kgか
ら14.2Kgに増加した。

実験（）雄犬（対照実験） (a) 雄犬（12Kg）この実験は石灰化陰影が認められるが、トリ
メタジオンを投与しない対照実験である。

術後3.5カ月にすでに大膵管周囲マーカーの
頭側（VP上上方）に明瞭な類長方形の石灰化
陰影が認められた。１カ月後（術後4.5カ月）
に、石灰化陰影は尾側（下方）に凹のより明瞭
な陰影となつた。さらに１カ月後（術後5.5カ
月）には石灰化陰影はより増大・増強し（４×
８mm）、内部に不整透亮像も認められた。さら
に１カ月後（術後6.5カ月）には、膵頭部に新
たな石灰化像（２×３mm）が出現した。体重は
12Kgから14.6Kgに増加した。

(b) 雄犬（14.3Kg）この実験は大膵管を結紮せず、両膵管周囲に
マーカーのみを設置した対照であり、石灰化陰
影の自然発生の有無および手術操作による為陽
性陰影（膵石ではない他の要因による陰影）の
可能性を検索するために行つた。

術後３カ月の時点では石灰化陰影は認められ
なかつた。

実験３（臨床実験） 57才男性、アルコール性慢性石灰化膵炎患者50
才の時に膵石を指摘された。53才と55才の時に、
飲酒後に激烈な腹痛発作のために入院した。膵石
は53才の時には膵頭部のみに限局していたが、次
回入院時にはび慢性となつていた。逆行性膵管造
影では、主膵管と分枝の不整拡張が認められた。

患者の了解のもとにトリメタジオン1200〜1500
mg／日を３回に分けて経口投与を開始し、腹部単
純XPおよびコンピユーター断層撮影
（Computed tomography）で追跡した。10カ月
後膵体尾部の結石陰影は減少しはじめ、約18カ月
後には殆んど消失した。しかし頭部の陰影はまだ
消失していない。この間の血漿ジメタジオン濃度
は0.40〜0.61mg／mlであり、血液諸検査には薬剤
投与に起因すると思われる異常成績は認められな
かつた。ただ羞明を訴えたので投与両を1500mg／
日から1200mg／日に減量した。

Claims

【特許請求の範囲】

１トリメタジオン又はジメタジオンを有効成分
とする膵石症治療剤。