JPH04327580A - ３−置換オキサゾリジノン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるキ
ノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）　の製造原
料として有用な次の式（７）

【０００２】

【化１１】

【０００３】で表される（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピルアミン又はその対掌体の製造法及びその
製造中間体に関する。

【０００４】

【従来の技術】上記（７）式で表されるシス配置を有す
る化合物は、従来、次の様な工程を経て製造されていた
。

【０００５】すなわち、ブタジエンにブロモフルオロカ
ルベンを付加してラセミ体の１−ブロモ−１−フルオロ
−２−ビニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビニ
ル基を酸化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱ブ
ロム化し、更にシス配置を有するラセミ体の（１Ｒ＊　
，２Ｒ＊　）−２−フルオロシクロプロパン−１−カル
ボン酸エステルをトランス配置を有する不要の（１Ｒ＊
　，２Ｓ＊　）−体から分離する。次いで得られたエス
テルを加水分解することによってラセミ体の（１Ｒ＊　
，２Ｒ＊　）−２−フルオロシクロプロパン−１−カル
ボン酸を合成する〔和歌山大学教育学部紀要３３，３３
（１９８４）　〕。このものを光学活性なα−メチルベ
ンジルアミンとのアミドに導いて光学分割を行い、得ら
れた光学活性（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
パン−１−カルボン酸及びその対掌体をクルチウス転位
すると、化合物（７）が得られる（特開平２−２３１４
７５号）。

【０００６】しかしながら、この製造法は多段階を必要
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなど有毒、
かつ高価な試薬を用いており、工業的に不利であること
をまぬがれ得なかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に化合物（７
）又はその対掌体を製造する方法を提供することにある
。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み、本発明
者は鋭意研究を行った結果、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−
ジフェニル−２−オキサゾリジノン及び１，１−ジアル
コキシエタンを原料として用い、下記式（１）及び（３
）で表される化合物を経由して反応を行えば、化合物（
７）が工業的に極めて有利に製造できることを見出し、
本発明を完成した。本発明の化合物（７）の製造法は、
次の反応式で示すことができる。

【０００９】

【化１２】

【００１０】（式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒは炭
素数１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す）

【０
０１１】すなわち、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，
２−ジフェニルエタノール（６）を環化し、（４Ｒ，５
Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（５
）とし〔第１工程〕、これに１，１−ジアルコキシエタ
ン誘導体（４）を反応せしめ（４Ｒ，５Ｓ）−３−（１
−アルコキシエチル）−４，５−ジフェニル−２−オキ
サゾリジノン誘導体（３）を得〔第２工程〕、これを脱
アルコール化して（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル
−３−ビニル−２−オキサゾリジノン（２）とし〔第３
工程〕、これにモノフルオロカルベンを付加し、（４Ｒ
，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
ジノン（１）とし〔第４工程〕、これを加水素分解すれ
ば（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン
（７）を得ることができる〔第５工程〕。なお、出発原
料たる（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニ
ルエタノール（６）の代りに、その対掌体である（１Ｒ
，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール
を用いれば、これから得られる化合物（１）〜（３）も
、その対掌体となる。すなわち、化合物（１）の対掌体
である（４Ｓ，５Ｒ）−３−　［（１Ｓ，２Ｒ）−２−
フルオロシクロプロピル　］−４，５−ジフェニル−２
−オキサゾリジノンが得られ、これから化合物（７）の
対掌体が得られる。

【００１２】以下、各工程について詳細に説明する。 第１工程：本工程は（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，
２−ジフェニルエタノール（６）から（４Ｒ，５Ｓ）−
４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（５）を製
造する工程である。この反応は、例えば化合物（６）又
はその対掌体にトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ　［５，
４，０］　ウンデク−７−エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルエチレンジアミン等の３級アミンの存在下
、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル等を反応せし
めることにより行われる。反応に用いる溶媒としては、
本反応に不活性で、上記化合物を溶解するものであれば
特に限定されるものではないが、好適な例としては、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素が挙げられる。反応温度は−５０℃〜＋５０
℃の範囲で、反応時間は数分〜数時間程度とすることが
好ましい。

【００１３】第２工程：本工程は、化合物（５）に１，
１−ジアルコキシエタン誘導体（４）を反応せしめ、化
合物（３）を得る工程である。ここで用いる１，１−ジ
アルコキシエタン誘導体（４）としては、１，１−ジメ
トキシエタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジ
プロポキシエタン、１，１−ジイソプロポキシエタン、
１，１−ジブトキシエタンなどが例示されるが、好適に
は１，１−ジメトキシエタンが用いられる。反応は酸触
媒存在下に行われ、ここで用いられる酸触媒としては、
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ
　−トルエンスルホン酸、ｄｌ−カンファー−１０−ス
ルホン酸などのスルホン酸が例示され、好適にはｄｌ−
カンファー−１０−スルホン酸が用いられる。反応は通
常過剰量の１，１−アルコキシエタンを溶媒に兼用して
行われるが、反応に不活性な溶媒中でも行うことができ
る。反応は室温から　１００℃の範囲で数時間〜数日程
度が好ましい。

【００１４】本工程で得られる化合物（３）は、２種の
ジアステレオマーの混合物であるが、これは分離するこ
となく次の反応工程に用いることができる。

【００１５】第３工程：本工程は、化合物（３）を脱ア
ルコールして化合物（２）を得る工程である。この反応
は溶媒を用いず、５〜５０ｍｍＨｇの減圧下８０〜１５
０　℃で加熱して行うことが好ましい。なお、この際塩
化アンモニウム、臭化アンモニウム等のハロゲン化アン
モニウムを触媒として用いてもよい。

【００１６】第４工程：本工程は、化合物（２）に対し
モノフルオロカルベンを付加し、化合物（１）を得る工
程である。モノフルオロカルベンの発生はフルオロジヨ
ードメタンにジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジブチル亜
鉛等のジアルキル亜鉛金属銅等を反応させる文献記載の
方法によって行うことができ〔Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　１９７１，　
１３７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　３５，　１９１
９（１９７９）〕、好適にはフルオロジヨードメタンと
ジエチル亜鉛の組み合せが用いられる。反応は溶媒中で
行われ、ここで用いる溶媒としては、反応に不活性であ
れば特に限定されないが、ヘキサンとジクロロメタンの
混合溶媒が好ましい。反応は−１００℃〜＋５０℃の範
囲で１〜１０時間行うことが好ましい。

【００１７】この反応により、所望のシス配置を有する
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリジノンに加えて、トランス配置を有する不要の（４
Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシ
クロプロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾ
リジノンが副生するが、所望の（１Ｒ，２Ｓ）−体は、
カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常用いられる
方法によって分離することができる。

【００１８】第５工程：本工程は、化合物（１）の２−
オキサゾリジノンの２−オキソゾリジノン環を開環し、
シス配置を有する（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロ
プロピルアミン（７）を製造する工程である。この反応
は、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム等を触媒とし
た加水素分解によって行われる。ここで用いられる溶媒
としては、反応に不活性であれば特に限定されないが、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が好ま
しく、就中酢酸が好ましい。加水素分解は１〜１０気圧
の水素圧下で行うことが好ましく、反応温度は−２０℃
から５０℃が好ましい。なお、本工程において、加水素
分解にシス配置を有する（４Ｒ，５Ｓ）−３−［　（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル　］−４，５
−ジフェニル−２−オキサゾリジノンの代りに、不要の
トランス配置を有する（４Ｒ，５Ｓ）−３−［　（１Ｒ
，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル　］−４，５−
ジフェニル−２−オキサゾリジノンを用いた場合には不
要のトランス配置を有する（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミンが製造される。

【００１９】以上の如くして得られた化合物（７）は、
特開平２−２３１４７５号記載の方法により、優れた抗
菌剤であるキノロン誘導体に導くことができる。なお化
合物（１）及び（３）は文献未記載の新規な化合物であ
る。

【００２０】

【発明の効果】本発明の製造法を用いれば、すぐれた抗
菌剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用な（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン又はそ
の対掌体を工業的に有利に製造することができる。

【００２１】

【実施例】以下、実施例及び参考例を用いて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
でない。 参考例１（第１工程） （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェ
ニルエタノール（２．３１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン
（３．１ｍｌ，２２．２ｍｍｏｌ）　を加え、０　℃に
冷却した。この混合物にクロロギ酸トリクロロメチル（
０．６３　ｍｌ，　５．０３ｍｍｏｌ）　を同条件で滴
下し、同条件で１時間攪拌した。混合物を１０％塩酸で
洗浄し、水層からジクロロメタンで抽出を行い、有機層
を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾過した後
、溶媒を減圧留去し、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェ
ニル−２−オキサゾリジノン（２．５０ｇ，　９７％）
　を無色結晶として得た。なお分析用サンプルは本品を
トルエンから再結晶して得た。

【００２２】ｍｐ．　　２３２．５−２３３．５℃［　
α　］Ｄ２０＋６０．６°（ｃ＝０．８５８，　ＭｅＯ
Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：　３５８０，　１７６５，
　１５４０ｃｍ　−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）： δ＝５．２０　（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ）
，　５．８５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．９６　（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ），　６．８−７．６（
ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）ＭＳ　ｍ／Ｚ：２３９　（Ｍ＋
），　１０８，　１０７元素分析；Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ２
　として計算値　　Ｃ；７５．３０　％　　　　Ｈ；５
．４８％　　Ｎ；５．８６％分析値　　Ｃ；７５．０９
　％　　　　Ｈ；５．３８％　　Ｎ；５．８６％

【００
２３】実施例１（第２工程） （４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
ジノン　（４８１ｍｇ，　２．０１ｍｍｏｌ）を１，１
−ジメトキシエタン（８ｍｌ）に懸濁し、これにｄｌ−
カンファー−１０−スルホン酸　（１８ｍｇ，　０．０
７８ｍｍｏｌ）を加えた後、２日間、加熱還流した。混
合物を放冷後、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に分配し、水層からエーテルで抽出した。有機層を合
わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、不溶物を濾過した。溶媒を減圧下留去し、
粗製の（４Ｒ，５Ｓ）−３−（１−メトキシエチル）−
４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（６５３ｍ
ｇ，定量的）を得た。本品の１Ｈ−ＮＭＲ　スペクトル
（ＣＤＣｌ３）測定を行ったところ約２：１のジアステ
レオマー混合物であることが判明した。このものは直ち
に次の反応工程に用いた。

【００２４】 ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：　３０００，　１７５０，　１
４１０，　１１００，　１０５５ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３　）： δ＝０．９６（ｄ，３Ｈ×２／３，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｍ
ｅＣＨ），１．４６（ｂ，３Ｈ×１／３，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，ＭｅＣＨ），３．２５（ｓ，３Ｈ×１／３，ＯＭｅ
），　３．４６（ｓ，３Ｈ×２／３，ＯＭｅ），５．０
−６．１（ｍ，３Ｈ，ＭｅＯＣＨＮ，ＮＣＨＰｈ，ＯＣ
ＨＰｈ），６．６−７．５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）Ｍ
Ｓ　ｍ／Ｚ：２９７　（Ｍ＋），　２３８，　２２２，
　１６５，　５９（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）

【００２５】
実施例２（第３工程） 粗製の（４Ｒ，５Ｓ）−３−（１−メトキシエチル）−
４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（３５９ｍ
ｇ）　に塩化アンモニウム（１０ｍｇ，　０．１８７ｍ
ｍｏｌ）　のメタノール溶液（１ｍｌ）を加え溶媒を減
圧留去して均一な固体とした。 このものを減圧下　（３０ｍｍＨｇ）１３０℃で１時間
加熱した。放冷後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン）で精製し、（４Ｒ，５Ｓ
）−４，５−ジフェニル−３−ビニル−２−オキサゾリ
ジノン　（１８６ｍｇ，６４％，　２工程）を無色結晶
として得た。なお分析用サンプルはヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒より再結晶して得た。

【００２６】ｍｐ．　　１７０−１７１℃［　α　］Ｄ
２０＋２１．７°（ｃ＝０．７７５，　ＣＨＣｌ３〔本
品の対掌体である（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル
−３−ビニル−２−オキサゾリジノンの文献値（Ｊ．Ａ
ｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１１２，　６２５５（
１９９０））　［　α　］Ｄ２０−２２．１°（ｃ＝１
．９９　，ＣＨＣｌ３）　〕） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　１７６０，　１６４０，　１５
４０，　１３８２，　１３６４ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ（
Ｃ６Ｄ６）：δ＝３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１
Ｈｚ，Ｚ　ＮＣＨ＝ＣＨ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．２，１Ｈｚ，Ｅ　ＮＣＨ＝ＣＨ），４．４２（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ），　５．０８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ），６．５０−
６．９（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２），７．１３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６，９．２Ｈｚ，ＮＣＨ＝ＣＨ２）ＭＳ　ｍ
／Ｚ：２６５　（Ｍ＋），　１８０，　１３１，　１３
２，　１０４（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分析：Ｃ１７
Ｈ１５ＮＯ２として 計算値　　Ｃ；７６．９６　％　　　　Ｈ；５．７０％
　　Ｎ；５．２８％分析値　　Ｃ；７６．８０　％　　
　　Ｈ；５．６５％　　Ｎ；５．２５％

【００２７】実
施例３（第４工程） アルゴン雰囲気下（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル
−３−ビニル−２−オキサゾリジノン（３００ｍｇ，　
１．１３ｍｍｏｌ）　をヘキサン−ジクロロメタン５：
１の混合溶媒（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液にフル
オロジヨードメタン（４８５ｍｇ，　１．７０ｍｍｏｌ
）を加え、水冷下１Ｍジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１
．７０ｍｌ，　１．７０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴
下した。同条件で３０分間攪拌した後、反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた。更にエーテルを加えて
分配した後、水層からエーテル抽出し、有機層を合わせ
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去し、更に減圧乾固
した。 残渣をアルゴン雰囲気下、再びヘキサン−ジクロロメタ
ン５：１の混合溶媒（７０ｍｌ）に溶解し、フルオロジ
ヨードメタン（４８５ｍｌ，　１．７０ｍｍｏｌ）　を
加え、水冷下１Ｍジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１．７
０ｍｌ，　１．７０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下し
た。同条件で３０分間攪拌した後、先と同様な後処理を
行って得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝６０：１）に
て精製して（４Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル　］−４，５−ジフェニル
−２−オキサゾリジノンとその（１Ｒ，２Ｒ）−体の混
合物（２９３ｍｇ，８６％）を得た。本品の１Ｈ−ＮＭ
Ｒ　スペクトル（ＣＤＣｌ３）測定を行ったところ（１
Ｒ，２Ｓ）−体のＣ１−Ｈのシグナルが２．６３−２．
６７ｐｐｍ　に（１Ｒ，２Ｒ）−体のＣ１−Ｈのシグナ
ルが２．８３ｐｐｍ　に観測された。これらのシグナル
の積分比より本品は（１Ｒ，２Ｓ）−体と（１Ｒ，２Ｒ
）−体の５２：４８の混合物であることが判明した。ま
た更にこの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝６０：１）にて精製
することによって、高極性成分として（４Ｒ，５Ｓ）−
３−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノンを、
低極性成分として（４Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル　］−４，５−ジフ
ェニル−２−オキサゾリジノンをそれぞれ純品として得
た。なお分析用サンプルはそれぞれヘキサン−酢酸エチ
ルより再結晶して得た。

【００２８】（４Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピル　］−４，５−ジフェニ
ル−２−オキサゾリジノン ｍｐ．　　１７２−１７３　℃（ｄｅｃｏｍｐ．）［　
α　］Ｄ２０＋６４．７°（ｃ＝０．８６６，　ＣＨＣ
ｌ３）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　１７６０，　１５４０，
　１４１０ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝
０．８８−１．０９（ｍ，２Ｈ，ＦＣＨＣＨ２），　２
．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨＦ），４．７
４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６３．６，６．０，４．８，
３．１Ｈｚ，ＦＣＨ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ），　５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ），６．９−７．１５（ｍ，１０
Ｈ，Ｐｈ×２）ＭＳ　ｍ／Ｚ：２９８　（Ｍ＋＋１），
　２５３，　２０６，１８０（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元
素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ２として計算値　　Ｃ；　
７２．７１％　　　　Ｈ；５．４２％　　Ｎ；４．７１
％分析値　　Ｃ；　７２．４６％　　　　Ｈ；５．３５
％　　Ｎ；４．６６％

【００２９】（４Ｒ，５Ｓ）−３
−　［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル　
］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン ｍｐ．　　１７２−１７６　℃　（ｄｅｃｏｍｐ．）［
　α　］Ｄ２０＋４８．９°（ｃ＝０．７４４，　ＣＨ
Ｃｌ３）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　１７６０，　１５４０
，　１４１０ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
＝０．９８−１．２８（ｍ，２Ｈ，ＦＣＨＣＨ２），２
．８３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，９．４，５．
４，１Ｈｚ，ＮＣＨＣＨＦ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ），４．８７（ｄｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６１．４，６．９，３．４，１Ｈｚ，ＦＣＨ）
，５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ）
，６．８７−７．１８（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）ＭＳ　
ｍ／Ｚ：２９８　（Ｍ＋＋１），　２５３，　２０６，
１８０（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分析：Ｃ１８Ｈ１６
ＦＮＯ２として計算値　　Ｃ；　７２．７１％　　　　
Ｈ；５．４２％　　Ｎ；４．７１％分析値　　Ｃ；　７
２．５７％　　　　Ｈ；５．３４％　　Ｎ；４．６８％

【００３０】実施例４（第４工程） アルゴン雰囲気下（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル
−３−ビニル−２−オキサゾリジノン（１７６ｍｇ，　
０．６６４ｍｍｏｌ）のヘキサン−ジクロロメタン５：
１の混合溶媒（４０ｍｌ）の溶液にフルオロジヨードメ
タン（１６９ｍｇ，　０．５９ｍｍｏｌ）　を加え、更
に室温で１Ｍジエチル亜鉛のヘキサン溶液（０．６ｍｌ
，　０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この操作を５分ごと
に２回繰り返した後、４０分間同条件で攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出を行い、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：酢酸エチル＝６０：１）で精製し、（４
Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾ
リジノン　（９０ｍｇ，　４４％）　、（４Ｒ，５Ｓ）
−３−　［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピ
ル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン　
（５３ｍｇ，　２６％）　、及び（４Ｒ，５Ｓ）−４，
５−ジフェニル−３−ビニル−２−オキサゾリジノン　
（２５ｍｇ，　１４％）　を回収した。生成物のスペク
トルは実施例３に記載したものと一致した。

【００３１】実施例５（第４工程） アルゴン雰囲気下（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル
−３−ビニル−２−オキサゾリジノン　（１５．５ｍｇ
，　５８．５μｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２ｍｌ）に
１Ｍジエチル亜鉛のヘキサン溶液（０．１６ｍｌ，　０
．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温でフルオロジヨード
メタン　（４３ｍｇ，　０．１５ｍｍｏｌ）　の四塩化
炭素溶液（０．５ｍｌ　）を滴下した。同条件で２時間
攪拌した後、実施例３と同様な処理を行い、（４Ｒ，５
Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノ
ン（４．０ｍｇ，　２２％）　、（４Ｒ，５Ｓ）−３−
　［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル　］
−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（３．８
ｍｇ，　２１．５％）　を得、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５
−ジフェニル−３−ビニル−２−オキサゾリジノン（５
．３ｍｇ，　３３％）　を回収した。これらの生成物の
スペクトルは実施例３に記載したものに一致した。

【００３２】実施例６〜１３（第４工程）反応溶媒と反
応温度をかえて、実施例５と同様に反応を行い、下記の
結果を得た。

【００３３】

【表１】

【００３４】実施例１４（第５工程） （４Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル］−４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリジノン（１１７．６ｍｇ，　０．３９６　ｍｍｏｌ
）　の酢酸溶液（３ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（５
０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素３ｋｇ／ｃｍ２　
圧下３時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、濾液に５
Ｎ−塩酸メタノール溶液（３ｍｌ）を加えた後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をエーテルに懸濁した後放
置し、デカンテーションにより上澄を除いた。同様な操
作を２回繰り返し、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩酸塩を淡黄色結晶として得た
。これを必要最小限のエタノールに溶解した後、徐々に
エーテルを加え、再沈澱を行い、上澄をデカンテーショ
ン後、減圧乾燥し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピルアミン塩酸塩　（３８．８ｍｇ，　８７％）
　を無色結晶として得た。

【００３５】ｍｐ．　　１５４−１５６　℃（ｄｅｃｏ
ｍｐ．）［　α　］Ｄ２０−２０．６°（ｃ＝０．７８
１，　ＥｔＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３００−２５０
０，　１６１０，　１５２０，　１４４０，　１３４０
，　１２２０，　１０７０ｃｍ−１　 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，　ＣＤ２ＨＯＤ＝３．３５
ｐｐｍを内部標準とした）：δ＝１．０５−１．５（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ２），　２．６−２．９（ｍ，１Ｈ，ＮＣ
Ｈ），４．９１（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６４，５．５，３
．７Ｈｚ，ＦＣＨ）元素分析：Ｃ３Ｈ７ＣｌＦＮ・０．
１Ｈ２Ｏとして計算値　　Ｃ；　３１．７８％　　　　
Ｈ；６．２２％　　Ｎ；１２．３５％分析値　　Ｃ；　
３１．９１％　　　　Ｈ；６．２４％　　Ｎ；１２．４
６％（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミ
ン塩酸塩の構造確認を行うため、１，１−ジメチルエチ
ル　　Ｎ−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピル　］−カルバメートに導いた。

【００３６】（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピルアミン塩酸塩　（８．７ｍｇ，７８μｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１ｍｌ）に懸濁し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカルボナート（３４ｍｇ，　０．１５５ｍｍｏｌ）
　のジクロロメタン溶液　（０．２ｍｌ）を加え、０℃
にてトリエチルアミン（１６μｌ，　０．１１４ｍｍｏ
ｌ）を加え、同条件で２時間攪拌した。混合物をエーテ
ルと水に分配し、水層からエーテルで抽出した。有機層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：エーテル＝２：１）にて精製し、１，１−ジメ
チルエチル　　Ｎ−　［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル　］−カルバメート（８．７ｍｇ，　６
４％）　を無色結晶として得た。なお、分析用サンプル
はヘキサンより再結晶して得た。

【００３７】ｍｐ．　７７．５−７８．５℃〔文献値（
特開平２−２３１４７５号）：ｍｐ．　６３℃〕 ［　α　］Ｄ２５−６６．５°（ｃ＝０．８４０，　Ｃ
ＨＣｌ３）〔文献値（特開平２−２３１４７５号）：［
　α　］Ｄ　−６０．２７°（ｃ＝０．７４０，　ＣＨ
Ｃｌ３）〕 ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４００，　３０００，　１６９５
，　１５２０，　１２７５，　１１６０ｃｍ−１１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　： δ＝０．６−１．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），　１．４６
（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），　２．５−２．７６（ｍ，１Ｈ
，ＮＣＨ） ４．６２（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６５，６，３Ｈｚ，ＦＣ
Ｈ），　４．５−５．０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ＭＳ　ｍ
／Ｚ：　１７５（Ｍ＋），　１１９，　７５，　５９，
　５７（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）これらのスペクトルデー
タは文献値（特開平２−２３１４７５号）と一致した。 元素分析：Ｃ８Ｈ１４ＦＮＯ２として 計算値　　Ｃ；　５４．８４％　　　　Ｈ；８．０５％
　　Ｎ；７．９９％分析値　　Ｃ；　５４．６９％　　
　　Ｈ；８．０６％　　Ｎ；７．８７％

【００３８】参
考例２（第５工程） （４Ｒ，５Ｓ）−３−　［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオ
ロシクロプロピル］−４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリジノン　（８７．５ｍｇ，　０．２９５ｍｍｏｌ）
の酢酸溶液（２ｍｌ）に１０％パラジウム炭素　（３０
ｍｇ）　を加えた。この混合物を水素３ｋｇ／ｃｍ２　
圧下３時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、濾液に５
Ｎ塩酸メタノール溶液（３ｍｌ）を加えた後、溶媒を減
圧留去した。残渣をエーテルに懸濁した後、上澄をデカ
ンテーションで除いた。この操作を２回繰り返し、粗製
の（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルアミン
塩酸塩を得た。これを必要最小限度のエタノールに溶解
し、エーテルを徐々に加え再沈澱を行い、上澄をデカン
テーションで除いた後、減圧乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩（２１．３ｍ
ｇ，　６５％）　を淡黄色結晶として得た。

【００３９】ｍｐ．　１３１−１３４　℃（ｄｅｃｏｍ
ｐ．）［　α　］Ｄ２０−１４．２°　（ｃ＝０．６０
４，　ＥｔＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３００−２５０
０，　１５９０，　１５１５，　１４９０，　１４６０
，　１１５０，　１０７０ｃｍ−１　 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，　ＣＤ２ＨＯＤ＝３．３５
ｐｐｍを内部標準とした。）　：δ＝１．１−１．９（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１５．２，１０．１，５．９，１．３Ｈｚ，ＮＣＨ），
４．９５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６１，７．３，３．５
，１．３Ｈｚ，ＦＣＨ）， 元素分析：Ｃ３Ｈ７ＣｌＦＮ・０．１Ｈ２Ｏ　として計
算値　　Ｃ；　３１．７８％　　　　Ｈ；６．２２％　
　Ｎ；１２．３５％分析値　　Ｃ；　３１．７９％　　
　　Ｈ；６．１７％　　Ｎ；１２．２０％

【００４０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
酸塩の構造確認を行うため、１，１−ジメチルエチル　
　Ｎ−　［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピ
ル　］−カルバメートに導いた。（１Ｒ，２Ｒ）−２−
フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩（８．９ｍｇ，　
８０μｍｏｌ）のジクロロメタンに懸濁液（１ｍｌ）に
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３８．８ｍｇ，
　０．１８ｍｍｏｌ）　のジクロロメタン溶液　（０．
２ｍｌ）を加え、つづいて０℃にてトリエチルアミン（
１８μｌ、　０．１２８ｍｍｏｌ）　を加え、同条件で
２時間攪拌した。混合物をエーテルと水で分配し、水層
からエーテルで更に抽出した。有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物
を濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルケカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２：１
）にて精製し、１，１−ジメチルエチル　　Ｎ−　［（
１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル　］−カル
バメート（６．２ｍｇ，　４４％）　を得た。なお、分
析用サンプルはヘキサンから再結晶して得た。

【００４１】ｍｐ．　５９．５−６１℃［　α　］Ｄ２
５−２３．９°（　ｃ＝０．９９９，　ＣＨＣｌ３）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　３４００，　３０００，　１６９５，
　１５１０，　１２７５，　１１６５ｃｍ−１１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）　： δ＝０．６−１．５　（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），　１．４
５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），　２．７−３．１（ｍ，１Ｈ
，ＮＣＨ），４．５４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６２，６
．６，３．３，１Ｈｚ，ＦＣＨ），　４．５−４．８（
ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ） ＭＳ　ｍ／Ｚ：　１７６　（Ｍ＋＋１），　１１９，　
７５，５７（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分析：Ｃ８Ｈ１
４ＦＮＯ２として

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の式（１） 【化１】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）で表される（４Ｒ，
   ５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
   ロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノ
   ン又はその対掌体。
2. 【請求項２】　　次の式（３） 【化２】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒは炭素数１〜５の
   直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す）で表される（４Ｒ
   ，５Ｓ）−３−（１−アルコキシエチル）−４，５−ジ
   フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体又はその対掌体
   。
3. 【請求項３】　　次の式（１） 【化３】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）で表される（４Ｒ，
   ５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
   ロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノ
   ン又はその対掌体を加水素分解することを特徴とする次
   の式（７） 【化４】 で表される（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
   ルアミン又はその対掌体の製造方法。
4. 【請求項４】　　次の式（２） 【化５】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）で表される（４Ｒ，
   ５Ｓ）−４，５−ジフェニル−３−ビニル−２−オキサ
   ゾリジノン又はその対掌体にモノフルオロカルベンを反
   応せしめることを特徴とする次の式（１）【化６】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）で表される（４Ｒ，
   ５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
   ロピル　］−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノ
   ン又はその対掌体の製造方法。
5. 【請求項５】　　次の式（３） 【化７】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒは炭素数１〜５の
   直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す）で表される（４Ｒ
   ，５Ｓ）−３−（１−アルコキシエチル）−４，５−ジ
   フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体又はその対掌体
   を脱アルコールすることを特徴とする次の式（２）【化
   ８】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）で表される（４Ｒ，
   ５Ｓ）−４，５−ジフェニル−３−ビニル−２−オキサ
   ゾリジノン又はその対掌体の製造方法
6. 【請求項６】　　次の式（５） 【化９】 で表される（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−
   オキサゾリジノン又はその対掌体に対し、次の式（４）
   ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）２　　　　　（４）（式中、Ｒは炭
   素数１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す）で表
   される１，１−ジアルコキシエタンを反応させることを
   特徴とする次の式（３）【化１０】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒは炭素数１〜５の
   直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す）で表される（４Ｒ
   ，５Ｓ）−３−（１−アルコキシエチル）−４，５−ジ
   フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体又はその対掌体
   の製造方法