JPH04330060A - ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 - Google Patents
ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を及ぼすことによって
、コラーゲン生合成の非常に選択的な阻害をひき起こす
。その過程において、蛋白質−結合プロリンまたはリジ
ンは、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒド
ロキシラーゼによりヒドロキシル化される。この反応が
阻害剤により抑制される場合は、不十分にヒドロキシル
化されたコラーゲン分子が得られ、このものは機能する
ことができなくそして細胞によって小量でのみ細胞外空
間に放出される。さらに、不十分にヒドロキシル化され
たコラーゲンは、コラーゲンマトリックスに合体するこ
とができずそして非常に容易に蛋白質分解をうける。 これらの作用の結果、細胞の外側に沈着するコラーゲン
の量の全体的な減少が起こる。
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を及ぼすことによって
、コラーゲン生合成の非常に選択的な阻害をひき起こす
。その過程において、蛋白質−結合プロリンまたはリジ
ンは、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒド
ロキシラーゼによりヒドロキシル化される。この反応が
阻害剤により抑制される場合は、不十分にヒドロキシル
化されたコラーゲン分子が得られ、このものは機能する
ことができなくそして細胞によって小量でのみ細胞外空
間に放出される。さらに、不十分にヒドロキシル化され
たコラーゲンは、コラーゲンマトリックスに合体するこ
とができずそして非常に容易に蛋白質分解をうける。 これらの作用の結果、細胞の外側に沈着するコラーゲン
の量の全体的な減少が起こる。
【０００２】α−α′−ジピリジルのような既知の阻害
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害は、大食細胞
によるＣｌｑ生合成の阻害を生ずる〔Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ
等：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．９０（１９７８），２１８
；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ１５５（１９７８），４
７〕。これは、複合体活性化の古典経路が作用しないも
のになる原因となる。すなわち、プロリンヒドロキシラ
ーゼの阻害剤は、また、例えば免疫複合体病における免
疫抑制剤としても作用する。
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害は、大食細胞
によるＣｌｑ生合成の阻害を生ずる〔Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ
等：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．９０（１９７８），２１８
；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ１５５（１９７８），４
７〕。これは、複合体活性化の古典経路が作用しないも
のになる原因となる。すなわち、プロリンヒドロキシラ
ーゼの阻害剤は、また、例えば免疫複合体病における免
疫抑制剤としても作用する。
【０００３】酵素プロリンヒドロキシラーゼがピリジン
−２，４−および−２，５−ジカルボン酸によって有効
に阻害されるということは知られている〔Ｋ．Ｍａｊａ
ｍａａ等：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８（１９
８４）２３９〜２４５〕。しかしながら、これらの化合
物は、非常に高濃度においてのみ細胞培養菌における有
効な阻害剤である〔Ｔｓｃｈａｎｋ，Ｇ．等：Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｊ．２３８（１９８７）６２５〜６３３〕。
−２，４−および−２，５−ジカルボン酸によって有効
に阻害されるということは知られている〔Ｋ．Ｍａｊａ
ｍａａ等：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８（１９
８４）２３９〜２４５〕。しかしながら、これらの化合
物は、非常に高濃度においてのみ細胞培養菌における有
効な阻害剤である〔Ｔｓｃｈａｎｋ，Ｇ．等：Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｊ．２３８（１９８７）６２５〜６３３〕。
【０００４】ＤＥ−Ａ ３４ ３２ ０９４には
、プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラ
ーゼを阻害する医薬としての、エステルアルキル部分に
１〜６個の炭素原子を有するピリジン−２，４−および
−２，５−ジカルボン酸のジエステルが記載されている
。
、プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラ
ーゼを阻害する医薬としての、エステルアルキル部分に
１〜６個の炭素原子を有するピリジン−２，４−および
−２，５−ジカルボン酸のジエステルが記載されている
。
【０００５】しかしながら、これらの低級アルキルジエ
ステルは、体内において、余りにも容易に開裂して酸に
なりそして十分な高濃度で細胞の作用部位に到達せずそ
してその結果医薬としての可能な投与に適していないと
いう不利点を有している。
ステルは、体内において、余りにも容易に開裂して酸に
なりそして十分な高濃度で細胞の作用部位に到達せずそ
してその結果医薬としての可能な投与に適していないと
いう不利点を有している。
【０００６】ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９５９、Ｄ
Ｅ−Ａ３７ ０３ ９６２およびＤＥ−Ａ３７
０３ ９６３には、動物モデルにおけるコラーゲン生
合成の有効な阻害剤である。一般的形態のピリジン−２
，４−および−２，５−ジカルボン酸の混合エステル／
アミド、高級アルキルジエステルおよびアミドが記載さ
れている。すなわち、ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９
５９には、とりわけ、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシエ
チル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミドおよびＮ，
Ｎ′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−
２，４−ジカルボキサミドの合成が記載されている。
Ｅ−Ａ３７ ０３ ９６２およびＤＥ−Ａ３７
０３ ９６３には、動物モデルにおけるコラーゲン生
合成の有効な阻害剤である。一般的形態のピリジン−２
，４−および−２，５−ジカルボン酸の混合エステル／
アミド、高級アルキルジエステルおよびアミドが記載さ
れている。すなわち、ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９
５９には、とりわけ、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシエ
チル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミドおよびＮ，
Ｎ′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−
２，４−ジカルボキサミドの合成が記載されている。
【０００７】西独特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７
１．４およびＰ３８ ２８ １４０．６には、Ｎ，
Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−
ジカルボキサミドを製造する改良された方法が記載され
ている。西独特許出願Ｐ ３９２４０９３．２には、
新規なＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミドが記載されている。
１．４およびＰ３８ ２８ １４０．６には、Ｎ，
Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−
ジカルボキサミドを製造する改良された方法が記載され
ている。西独特許出願Ｐ ３９２４０９３．２には、
新規なＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミドが記載されている。
【０００８】ピリジン−２，４，および−２，５−ジカ
ルボキサミド〔Ｈｉｒａｋａｔａ等：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ７７（１９５７）２１９およびＨａ
ｅｒｉｎｇ等：Ｈｅｌｖ．３７（１９５４）１４７，１
５３〕およびピリジン−２，４−および−２，５−ジカ
ルボヒドラジド〔Ｉｔａｉ等：Ｂｌ．ｎａｔｉｏｎ．ｈ
ｙｇ．Ｌａｂｏｒ．Ｔｏｋｙｏ，７４（１９５６）１１
５，１１７およびＳｈｉｎｏｈａｒａ等：Ｃｈｅｍ．Ｈ
ｉｇｈ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｊａｐａｎ，１５（１
９５８）８３９〕は、結核症に対する化合物としてすで
に開示されている。
ルボキサミド〔Ｈｉｒａｋａｔａ等：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ７７（１９５７）２１９およびＨａ
ｅｒｉｎｇ等：Ｈｅｌｖ．３７（１９５４）１４７，１
５３〕およびピリジン−２，４−および−２，５−ジカ
ルボヒドラジド〔Ｉｔａｉ等：Ｂｌ．ｎａｔｉｏｎ．ｈ
ｙｇ．Ｌａｂｏｒ．Ｔｏｋｙｏ，７４（１９５６）１１
５，１１７およびＳｈｉｎｏｈａｒａ等：Ｃｈｅｍ．Ｈ
ｉｇｈ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｊａｐａｎ，１５（１
９５８）８３９〕は、結核症に対する化合物としてすで
に開示されている。
【０００９】ＪＰ ５３／２８１７５（７８／２８１
７５）には、血管拡張作用を有する物質として、Ｎ，Ｎ
′−ビス（２−ニトロキシエチル）ピリジン−２，４−
および−２，５−ジカルボキサミドが記載されている。 驚くべきことには、式Ｉ
７５）には、血管拡張作用を有する物質として、Ｎ，Ｎ
′−ビス（２−ニトロキシエチル）ピリジン−２，４−
および−２，５−ジカルボキサミドが記載されている。 驚くべきことには、式Ｉ
【化５】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルカンジイルである）のピ
リジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（
ニトロキシアルキル）アミドおよびその生理学的に許容
し得る塩が、動物モデルにおいてリジンヒドロキシラー
ゼおよびプロリンヒドロキシラーゼを有効に阻害すると
いうことを見出した。
リジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（
ニトロキシアルキル）アミドおよびその生理学的に許容
し得る塩が、動物モデルにおいてリジンヒドロキシラー
ゼおよびプロリンヒドロキシラーゼを有効に阻害すると
いうことを見出した。
【００１０】したがって、本発明は、（ａ）プロリンヒ
ドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害す
る薬を製造するための式Ｉ
ドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害す
る薬を製造するための式Ｉ
【化６】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルカンジイルである）の化
合物およびその生理学的に許容し得る塩の使用に関する
ものである。さらに、本発明は、（ｂ）薬として使用す
るための上記式Ｉ（式中、Ｒはメチレン、プロピレンま
たはブチレンである）の化合物およびその生理学的に許
容し得る塩に関するものである。さらに、本発明は、（
ｃ）式Ｉ（式中、Ｒは、メチレン、プロピレンまたはブ
チレンである）の化合物およびその生理学的に許容し得
る塩に関するものである。
合物およびその生理学的に許容し得る塩の使用に関する
ものである。さらに、本発明は、（ｂ）薬として使用す
るための上記式Ｉ（式中、Ｒはメチレン、プロピレンま
たはブチレンである）の化合物およびその生理学的に許
容し得る塩に関するものである。さらに、本発明は、（
ｃ）式Ｉ（式中、Ｒは、メチレン、プロピレンまたはブ
チレンである）の化合物およびその生理学的に許容し得
る塩に関するものである。
【００１１】特に、本発明は、腺維抑制剤および免疫抑
制剤として使用するためのおよびプロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害するためのお
よびコラーゲンおよびコラーゲン−様物質の代謝および
Ｃｌｑの生合成に影響を及ぼすための（ａ）、（ｂ）お
よび（ｃ）に定義した式Ｉの化合物に関するものである
。２個より多くの炭素原子を有する上記アルキル基は、
すべて、直鎖状および分枝鎖状のものである。
制剤として使用するためのおよびプロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害するためのお
よびコラーゲンおよびコラーゲン−様物質の代謝および
Ｃｌｑの生合成に影響を及ぼすための（ａ）、（ｂ）お
よび（ｃ）に定義した式Ｉの化合物に関するものである
。２個より多くの炭素原子を有する上記アルキル基は、
すべて、直鎖状および分枝鎖状のものである。
【００１２】さらに、本発明は、式ＩＩ
【化７】
（式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４
−アルコキシであるかまたはカルボニル基と一緒になっ
て活性エステルまたは混合無水物を形成する）の化合物
を式ＩＩＩ Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＯＮＯ２
（ＩＩＩ）（式中、Ｒは式Ｉに対してのべた意義
を有す）の化合物と反応させるか、または式ＩＶ
−アルコキシであるかまたはカルボニル基と一緒になっ
て活性エステルまたは混合無水物を形成する）の化合物
を式ＩＩＩ Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＯＮＯ２
（ＩＩＩ）（式中、Ｒは式Ｉに対してのべた意義
を有す）の化合物と反応させるか、または式ＩＶ
【化８】
（式中、Ｒは上述した通りである）の化合物をニトロ化
し、そして次に適切である場合は、反応生成物をその生
理学的に許容し得る塩に変換することからなる式Ｉの化
合物の製造方法に関するものである。式Ｉの化合物の製
造およびこれに対して必要な購入することのできない出
発物質の製造は、以下に詳細に説明する。
し、そして次に適切である場合は、反応生成物をその生
理学的に許容し得る塩に変換することからなる式Ｉの化
合物の製造方法に関するものである。式Ｉの化合物の製
造およびこれに対して必要な購入することのできない出
発物質の製造は、以下に詳細に説明する。
【００１３】本発明による化合物は、２種の成分によっ
てもっとも簡単に製造される。すなわち、式（ＩＩ）の
ピリジン誘導体および式（ＩＩＩ）のアミンを、等モル
量でまたは（ＩＩＩ）のアミンを約５倍までの過剰で使
用して混合し、そして−３０〜１５０℃、、好ましくは
２０〜１００℃の温度で反応が完了するまで反応させる
。反応の完了は、例えば、薄層クロマトグラフィーによ
り決定できる。この方法の１つの方法は、適当な溶剤、
例えばジエチルエーテルまたはジメトキシエタンまたは
テトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、トリ−またはテトラクロロエチレ
ン、ベンゼン、トルエンまたはさもなければ極性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、アセトン、アルコール例
えばメタノールまたはエタノール、またはジメチルスル
ホキシドを使用することからなる。また、この場合にお
いて、約５倍までの量の式（ＩＩＩ）のアミンの過剰を
使用することができる。この反応における温度は、室温
と溶剤の沸点との間である。室温〜１３０℃の範囲の温
度が、特に好ましい。
てもっとも簡単に製造される。すなわち、式（ＩＩ）の
ピリジン誘導体および式（ＩＩＩ）のアミンを、等モル
量でまたは（ＩＩＩ）のアミンを約５倍までの過剰で使
用して混合し、そして−３０〜１５０℃、、好ましくは
２０〜１００℃の温度で反応が完了するまで反応させる
。反応の完了は、例えば、薄層クロマトグラフィーによ
り決定できる。この方法の１つの方法は、適当な溶剤、
例えばジエチルエーテルまたはジメトキシエタンまたは
テトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、トリ−またはテトラクロロエチレ
ン、ベンゼン、トルエンまたはさもなければ極性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、アセトン、アルコール例
えばメタノールまたはエタノール、またはジメチルスル
ホキシドを使用することからなる。また、この場合にお
いて、約５倍までの量の式（ＩＩＩ）のアミンの過剰を
使用することができる。この反応における温度は、室温
と溶剤の沸点との間である。室温〜１３０℃の範囲の温
度が、特に好ましい。
【００１４】反応は、同様に、エチルクロロホルメート
のような混合無水物またはパラニトロフェニルエステル
のような活性エステル（Ｙ＝ＣｌＣＨ２−ＣＯＯまたは
ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ）によって実施することができる
。適切な方法は、文献に記載されている。また、適切で
ある場合は、反応を塩基の存在下において実施すること
ができる。適当な塩基の例は、炭素ナトリウムまたは炭
素カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムのような炭酸塩または重炭酸塩または第３アミン、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイ
ソブロピルアミンまたは複素環式アミン、例えばＮ−ア
ルキルモルホリン、ピリジン、キノリンまたはジアルキ
ルアニリンである。
のような混合無水物またはパラニトロフェニルエステル
のような活性エステル（Ｙ＝ＣｌＣＨ２−ＣＯＯまたは
ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ）によって実施することができる
。適切な方法は、文献に記載されている。また、適切で
ある場合は、反応を塩基の存在下において実施すること
ができる。適当な塩基の例は、炭素ナトリウムまたは炭
素カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムのような炭酸塩または重炭酸塩または第３アミン、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイ
ソブロピルアミンまたは複素環式アミン、例えばＮ−ア
ルキルモルホリン、ピリジン、キノリンまたはジアルキ
ルアニリンである。
【００１５】式Ｉの化合物を製造する１つの方法は、ピ
リジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸の相当
するヒドロキシアルキルジアミド（ＩＶ）のニトロ化か
らなる。この方法は、−２０℃〜＋１０℃、好ましくは
−１０℃〜−５℃の反応温度で濃硝酸を相当するヒドロ
キシアルキルジアミドに加えることからなる。この場合
における反応時間は、１０〜２４０分、好ましくは２０
〜９０分である。次に、適切である場合は、反応生成物
を中和する。
リジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸の相当
するヒドロキシアルキルジアミド（ＩＶ）のニトロ化か
らなる。この方法は、−２０℃〜＋１０℃、好ましくは
−１０℃〜−５℃の反応温度で濃硝酸を相当するヒドロ
キシアルキルジアミドに加えることからなる。この場合
における反応時間は、１０〜２４０分、好ましくは２０
〜９０分である。次に、適切である場合は、反応生成物
を中和する。
【００１６】適切である場合は、生成物を抽出によって
またはシリカゲル上のクロマトグラフィーによって処理
することができる。単離した生成物を再結晶しそして適
切である場合は、適当な酸と反応させて生理学的に許容
し得る塩を得ることができる。適当な酸の例は、鉱酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸または過塩
素酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、マレイン酸、フマール酸、フェニル酸、安息
香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、蓚酸、
４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン
酸またはアスコルビン酸である。購入することのできな
い式（ＩＩＩ）の出発物質は、文献から知られている方
法によって合成することができる。
またはシリカゲル上のクロマトグラフィーによって処理
することができる。単離した生成物を再結晶しそして適
切である場合は、適当な酸と反応させて生理学的に許容
し得る塩を得ることができる。適当な酸の例は、鉱酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸または過塩
素酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、マレイン酸、フマール酸、フェニル酸、安息
香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、蓚酸、
４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン
酸またはアスコルビン酸である。購入することのできな
い式（ＩＩＩ）の出発物質は、文献から知られている方
法によって合成することができる。
【００１７】式（ＩＩ）の出発化合物は、例えば、好ま
しくはジメチルホルムアミドのような触媒の存在下にお
いてピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸
を相当するピリジン−２，４−または−２，５−ジカル
ボニルハライド、好ましくはクロライドに変換（文献か
ら知られている方法によって）することにより得られる
。次に、この酸ハライドを、例えば適当なアルコール、
例えばパラニトロベンジルアルコールと反応させて相当
する活性エステルを得るかまたはさもなければ低級アル
コール、例えばメタノールまたはエタノールと反応させ
て相当するエステルを得ることができる。同様に、また
、はじめに、ピリジン−２，４−または−２，５−ジカ
ルボン酸を適当なカルボン酸またはエチルクロロホルメ
ートのようなカルボン酸エステルの添加によって混合無
水物に変換し、次にこの混合無水物をアミン（ＩＩＩ）
と反応させて本発明の生成物を得ることができる。 同様に適当な方法は、文献に記載されている。
しくはジメチルホルムアミドのような触媒の存在下にお
いてピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸
を相当するピリジン−２，４−または−２，５−ジカル
ボニルハライド、好ましくはクロライドに変換（文献か
ら知られている方法によって）することにより得られる
。次に、この酸ハライドを、例えば適当なアルコール、
例えばパラニトロベンジルアルコールと反応させて相当
する活性エステルを得るかまたはさもなければ低級アル
コール、例えばメタノールまたはエタノールと反応させ
て相当するエステルを得ることができる。同様に、また
、はじめに、ピリジン−２，４−または−２，５−ジカ
ルボン酸を適当なカルボン酸またはエチルクロロホルメ
ートのようなカルボン酸エステルの添加によって混合無
水物に変換し、次にこの混合無水物をアミン（ＩＩＩ）
と反応させて本発明の生成物を得ることができる。 同様に適当な方法は、文献に記載されている。
【００１８】式（ＩＶ）の出発化合物は、例えば、文献
から知られている方法によって、相当するＮ，Ｎ′−ビ
ス（アルコキシアルキル）ピリジン−２，４−または−
２，５−ジカルボキサミド、好ましくはビス（メトキシ
アルキル）ジアミドを三臭化硼素と反応させることより
得られる。ビス（アルコキシアルキル）ジアミドの製造
は、既知でありそして例えばＤＥ−Ａ３，７０３，９５
９に記載されている。この方法は、反応性のピリジンジ
カルボン酸誘導体、例えばピリジンジカルボニルクロラ
イドをアルコキシアルキルアミンと反応させることから
なる。
から知られている方法によって、相当するＮ，Ｎ′−ビ
ス（アルコキシアルキル）ピリジン−２，４−または−
２，５−ジカルボキサミド、好ましくはビス（メトキシ
アルキル）ジアミドを三臭化硼素と反応させることより
得られる。ビス（アルコキシアルキル）ジアミドの製造
は、既知でありそして例えばＤＥ−Ａ３，７０３，９５
９に記載されている。この方法は、反応性のピリジンジ
カルボン酸誘導体、例えばピリジンジカルボニルクロラ
イドをアルコキシアルキルアミンと反応させることから
なる。
【００１９】本発明による式Ｉの化合物は、価値ある薬
理学的性質を有し、そして特に、プロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害剤、腺維抑制
剤および免疫制御剤としての活性を示す。これらの薬理
学的性質のために、本発明の化合物は、コラーゲンおよ
びコラーゲン−様物質の代謝の障害の治療およびＣｌｑ
の生合成の障害の治療に適している。それ故に、さらに
、本発明は、上述した代謝疾病を治療するための本発明
の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩の使
用に関するものである。
理学的性質を有し、そして特に、プロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害剤、腺維抑制
剤および免疫制御剤としての活性を示す。これらの薬理
学的性質のために、本発明の化合物は、コラーゲンおよ
びコラーゲン−様物質の代謝の障害の治療およびＣｌｑ
の生合成の障害の治療に適している。それ故に、さらに
、本発明は、上述した代謝疾病を治療するための本発明
の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩の使
用に関するものである。
【００２０】これらの化合物は、単独でまたは生理学的
に許容し得る補助剤または賦形剤と混合して調合薬とし
て使用することができる。これらの化合物は、この目的
のために、０．０１〜２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口的
にまたは０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０
．００１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０５〜１．
０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で非経口的に投与することが
できる。この投与量は、ひどい症例においては増加する
ことができる。しかしながら、多くの場合においては、
より低い投与量も、また、十分である。これらのデータ
は、約７５ｋｇの成人に関するものである。
に許容し得る補助剤または賦形剤と混合して調合薬とし
て使用することができる。これらの化合物は、この目的
のために、０．０１〜２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口的
にまたは０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０
．００１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０５〜１．
０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で非経口的に投与することが
できる。この投与量は、ひどい症例においては増加する
ことができる。しかしながら、多くの場合においては、
より低い投与量も、また、十分である。これらのデータ
は、約７５ｋｇの成人に関するものである。
【００２１】さらに、本発明は、上述した代謝疾病の治
療および予防に使用される薬を製造するための本発明の
化合物の使用を包含する。さらに、本発明は、本発明の
式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得
る塩の１種または２種以上を含有する医薬に関するもの
である。
療および予防に使用される薬を製造するための本発明の
化合物の使用を包含する。さらに、本発明は、本発明の
式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得
る塩の１種または２種以上を含有する医薬に関するもの
である。
【００２２】薬は、当業者にそれ自体知られている方法
により製造される。本発明による薬理学的に活性な化合
物（＝活性物質）は、それ自体でまたは好ましくは適当
な薬学的補助剤または賦形剤と組み合わせて錠剤、被覆
錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁液または溶液（活
性物質の含量は約９５％まで、有利には１０％と７５％
との間である）の形態で薬として使用される。
により製造される。本発明による薬理学的に活性な化合
物（＝活性物質）は、それ自体でまたは好ましくは適当
な薬学的補助剤または賦形剤と組み合わせて錠剤、被覆
錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁液または溶液（活
性物質の含量は約９５％まで、有利には１０％と７５％
との間である）の形態で薬として使用される。
【００２３】所望の薬学的処方に対する適当な補助剤ま
たは賦形剤の例は、溶剤のほかに、ゲル−形成剤、坐剤
基剤、錠剤補助剤および他の活性物質ベヒクル、さらに
、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味補正剤、防
腐剤、可溶化剤および着色剤などである。活性物質は、
経口的、非経口的または直腸的に投与することができる
。
たは賦形剤の例は、溶剤のほかに、ゲル−形成剤、坐剤
基剤、錠剤補助剤および他の活性物質ベヒクル、さらに
、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味補正剤、防
腐剤、可溶化剤および着色剤などである。活性物質は、
経口的、非経口的または直腸的に投与することができる
。
【００２４】活性化合物を、この目的に適した添加剤、
例えば賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤と混合しそし
て慣用方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆
錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性また
は油性懸濁液または水性または油性溶液に変換させる。
例えば賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤と混合しそし
て慣用方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆
錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性また
は油性懸濁液または水性または油性溶液に変換させる。
【００２５】使用することのできる不活性賦形剤の例は
、アラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸
カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にと
うもろこし澱粉である。処方の製造は、乾式および湿式
顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤ま
たは溶剤の例は、植物または動物の油、例えばヒマワリ
油または魚肝油である。
、アラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸
カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にと
うもろこし澱粉である。処方の製造は、乾式および湿式
顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤ま
たは溶剤の例は、植物または動物の油、例えばヒマワリ
油または魚肝油である。
【００２６】皮下または静脈内投与に際しては、活性化
合物を、もし必要ならばこの目的に適した物資、例えば
可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸
濁液または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、生理
食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノ
ール、グリセロール、ならびに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、またはさもなければ、上述
した種々な溶剤の混合物である。本発明を、さらに、実
施例によって詳細に説明する。
合物を、もし必要ならばこの目的に適した物資、例えば
可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸
濁液または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、生理
食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノ
ール、グリセロール、ならびに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、またはさもなければ、上述
した種々な溶剤の混合物である。本発明を、さらに、実
施例によって詳細に説明する。
【００２７】
【実施例】プレカーサー１：
ピリジン−２，４−ジカルボン酸のビス−Ｎ，Ｎ′−（
メトキシエチル）アミド
メトキシエチル）アミド
【化９】
ピリジン−２，４−ジカルボン酸３ｇをトルエン５０ｍ
ｌおよびＤＭＦ １ｍｌに導入しそして塩化チオニル
２．７ｍｌをこの溶液に滴加する。混合物を、もはやガ
スの発生がなくなることが判るまで（約２．５時間）、
加熱する。この混合物を冷却し、トルエン５ｍｌを溜去
しそして２−メトキシエチルアミン４．６ｍｌおよびト
リエチルアミン５ｍｌを溶液に滴加する。溶液を室温で
４時間撹拌しそしてそれから蒸発し、残留物を水にとり
そして塩化メチレンで抽出（４Ｘ）する。合した有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発する。粗生成
物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶剤：
酢酸エチル）する。 融点：４２〜４４℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ，ｔｒ
）；３．３〜３．８（１２Ｈ，ｑｕ．およびｍ）；７．
９（１Ｈ，ｍ）；８．４〜８．５（１Ｈ，ｍ）；８．７
〜８．８（１Ｈ，ｍ）； プレカーサー２： ピリジン−２，４−ジカルボン酸のビス−Ｎ，Ｎ′−（
２−ヒドロキシエチル）アミド
ｌおよびＤＭＦ １ｍｌに導入しそして塩化チオニル
２．７ｍｌをこの溶液に滴加する。混合物を、もはやガ
スの発生がなくなることが判るまで（約２．５時間）、
加熱する。この混合物を冷却し、トルエン５ｍｌを溜去
しそして２−メトキシエチルアミン４．６ｍｌおよびト
リエチルアミン５ｍｌを溶液に滴加する。溶液を室温で
４時間撹拌しそしてそれから蒸発し、残留物を水にとり
そして塩化メチレンで抽出（４Ｘ）する。合した有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発する。粗生成
物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶剤：
酢酸エチル）する。 融点：４２〜４４℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ，ｔｒ
）；３．３〜３．８（１２Ｈ，ｑｕ．およびｍ）；７．
９（１Ｈ，ｍ）；８．４〜８．５（１Ｈ，ｍ）；８．７
〜８．８（１Ｈ，ｍ）； プレカーサー２： ピリジン−２，４−ジカルボン酸のビス−Ｎ，Ｎ′−（
２−ヒドロキシエチル）アミド
【化１０】
ピリジン−２，４−ジカルボン酸のビス−Ｎ，Ｎ′−（
２−メトキシエチル）アミド（プレカーサー１）０．５
ｇを、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解しそして−７８℃
で、三臭化硼素（ジクロロメタン中の１モル溶液、１１
ｍｌ）を、滴加する。添加完了後に、室温に到達させそ
してそれから３時間撹拌する。飽和重炭酸塩溶液１００
ｍｌに添加しそして酢酸エチルで抽出（３Ｘ）する。 合した有機溶剤を硫酸マグネシウムで乾燥し次に蒸発す
る。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５〜２．２（４
Ｈ，ｍ）；３．４（４Ｈ，ｍ）；３．６（４Ｈ，ｍ）；
７．９〜８．０（１Ｈ，ｍ）；８．４〜８．５（１Ｈ，
ｍ）；８．７〜８．８（１Ｈ，ｍ）。
２−メトキシエチル）アミド（プレカーサー１）０．５
ｇを、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解しそして−７８℃
で、三臭化硼素（ジクロロメタン中の１モル溶液、１１
ｍｌ）を、滴加する。添加完了後に、室温に到達させそ
してそれから３時間撹拌する。飽和重炭酸塩溶液１００
ｍｌに添加しそして酢酸エチルで抽出（３Ｘ）する。 合した有機溶剤を硫酸マグネシウムで乾燥し次に蒸発す
る。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５〜２．２（４
Ｈ，ｍ）；３．４（４Ｈ，ｍ）；３．６（４Ｈ，ｍ）；
７．９〜８．０（１Ｈ，ｍ）；８．４〜８．５（１Ｈ，
ｍ）；８．７〜８．８（１Ｈ，ｍ）。
【００２８】実施例１
ピリジン−２，４−ジカルボン酸のＮ，Ｎ′−ジ（２−
ニトロキシエチル）アミド
ニトロキシエチル）アミド
【化１１】
ピリジン−２，４−ジカルボン酸のジ（２−ヒドロキシ
エチル）アミド（プレカーサー２）１ｇを、−１０℃〜
−５℃で、濃硝酸５ｍｌに加える。混合物を２℃に加温
しそしてそれから４０分撹拌する。それを、氷／水に添
加しそして炭酸ナトリウムで中和する。溶液をジクロロ
メタンで３回抽出しそして有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして蒸発する。残留物を、エーテルから結晶
化させる。 収量：７５０ｍｇ 融点：８５〜８８℃。
エチル）アミド（プレカーサー２）１ｇを、−１０℃〜
−５℃で、濃硝酸５ｍｌに加える。混合物を２℃に加温
しそしてそれから４０分撹拌する。それを、氷／水に添
加しそして炭酸ナトリウムで中和する。溶液をジクロロ
メタンで３回抽出しそして有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして蒸発する。残留物を、エーテルから結晶
化させる。 収量：７５０ｍｇ 融点：８５〜８８℃。
Claims (12)
- 【請求項１】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害する医薬を製造するための式
Ｉ【化１】 （式中、Ｒは線状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルカ
ンジイルである）のピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミドおよ
び生理学的に許容し得る塩の使用。 - 【請求項２】 Ｒがエチレンまたはプロピレンである
請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 式Ｉ 【化２】 （式中、Ｒは、メチレン、プロピレンまたはブチレンで
ある）の化合物および生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 Ｒがメチレンまたはプロピレンである
請求項３記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 医薬として使用するための請求項３ま
たは４記載の化合物。 - 【請求項６】 式ＩＩ 【化３】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−
アルコキシであるかまたはカルボニル基と一緒になって
活性エステルまたは混合無水物を形成する）の化合物を
式ＩＩＩ Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＯＮＯ２
（ＩＩＩ）（式中、Ｒは請求項３に記載した意義
を有す）の化合物と反応させるか、または、式ＩＶ 【化４】 （式中、Ｒは請求項３に定義した通りである）の化合物
をニトロ化しそしてその後適当である場合は、反応生成
物をその生理学的に許容し得る塩に変換することからな
る請求項３記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項７】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害するための請求項３または４
記載の化合物。 - 【請求項８】 腺維抑制剤および免疫抑制剤として使
用するための請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項９】 許容し得る薬学的ベヒクルと一緒に請
求項３または４記載の式Ｉの化合物を含有する医薬。 - 【請求項１０】 コラーゲンおよびコラーゲン−様物
質の代謝およびＣｌｑの生合成に影響を及ぼすための請
求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその
塩の使用。 - 【請求項１１】 コラーゲンおよびコラーゲン−様物
質の代謝およびＣｌｑ生合成の障害を治療するための請
求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその
塩の使用。 - 【請求項１２】 請求項１〜４の何れかの項記載の式
Ｉの化合物またはその塩を調合薬に加えることからなる
コラーゲンおよびコラーゲン−様物質の代謝およびＣｌ
ｑの生合成に影響を及ぼす医薬の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4001002A DE4001002A1 (de) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
| DE4001002.3 | 1990-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330060A true JPH04330060A (ja) | 1992-11-18 |
Family
ID=6398117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3069547A Pending JPH04330060A (ja) | 1990-01-16 | 1991-01-14 | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0438795A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04330060A (ja) |
| KR (1) | KR910014352A (ja) |
| CN (1) | CN1053606A (ja) |
| AU (1) | AU631285B2 (ja) |
| BR (1) | BR9100159A (ja) |
| CA (1) | CA2034206A1 (ja) |
| CS (1) | CS7591A2 (ja) |
| DE (1) | DE4001002A1 (ja) |
| FI (1) | FI910177A7 (ja) |
| HU (1) | HUT59102A (ja) |
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| IL (1) | IL96941A0 (ja) |
| MA (1) | MA22041A1 (ja) |
| MX (1) | MX24143A (ja) |
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| PT (1) | PT96493A (ja) |
| ZA (1) | ZA91291B (ja) |
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| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| EP0533130A1 (de) * | 1991-09-19 | 1993-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| RU2147301C1 (ru) * | 1998-10-28 | 2000-04-10 | Институт проблем химической физики РАН | Амидоалканолнитраты и способ их получения |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509591B2 (en) * | 1976-04-02 | 1980-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridine derivatives |
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
-
1990
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