JPH04330292A - アシル−アミノソルボース類の酵素的脱アシル化および１−デスオキシノジリマイシンの製造におけるそれの使用 - Google Patents
アシル−アミノソルボース類の酵素的脱アシル化および１−デスオキシノジリマイシンの製造におけるそれの使用Info
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- JPH04330292A JPH04330292A JP3262551A JP26255191A JPH04330292A JP H04330292 A JPH04330292 A JP H04330292A JP 3262551 A JP3262551 A JP 3262551A JP 26255191 A JP26255191 A JP 26255191A JP H04330292 A JPH04330292 A JP H04330292A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は１−デスオキシノジリマイシンの
改良された製造方法に関するものである。１−デスオキ
シノジリマイシンを窒素原子上でのアルキル化により反
応させると、真性糖尿病の処置において治療的に使用さ
れている種々のサッカラーゼ抑制剤を与えることができ
る（Ｗ．プルス（Ｐｕｌｓ）、Ｕ．キュープ（Ｋｅｕｐ
）、Ｈ．Ｐ．クラウス（Ｋｒａｕｓｅ）、Ｇ．トーマス
（Ｔｈｏｍａｓ）、およびＦ．ホフマイスター（Ｈｏｆ
ｆｍｅｉｓｔｅｒ）、ナチュルヴィッセンシャフテン（
Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）、６４（１
９７７）、５３６以下）。
改良された製造方法に関するものである。１−デスオキ
シノジリマイシンを窒素原子上でのアルキル化により反
応させると、真性糖尿病の処置において治療的に使用さ
れている種々のサッカラーゼ抑制剤を与えることができ
る（Ｗ．プルス（Ｐｕｌｓ）、Ｕ．キュープ（Ｋｅｕｐ
）、Ｈ．Ｐ．クラウス（Ｋｒａｕｓｅ）、Ｇ．トーマス
（Ｔｈｏｍａｓ）、およびＦ．ホフマイスター（Ｈｏｆ
ｆｍｅｉｓｔｅｒ）、ナチュルヴィッセンシャフテン（
Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）、６４（１
９７７）、５３６以下）。
【０００２】１−デスオキシノジリマイシンは、化学的
−微生物学的組み合わせ方法により製造されている（ヨ
ーロッパ特許４９，８５８）。
−微生物学的組み合わせ方法により製造されている（ヨ
ーロッパ特許４９，８５８）。
【０００３】１−デスオキシノジリマイシンの製造にお
ける重要な中間生成物はアミノソルボースであるが、そ
れは不安定である。Ｎ−アセチルおよびＮ−ホルミル保
護基を除去するためには、極端な酸性または極端なアル
カリ性条件を選択しなければならない。ｐＨ２以上およ
びｐＨ１３以下では、アシル基の除去は事実上起きない
。しかしながら、上記のｐＨ条件下ではかなりのデスオ
キシノジリマイシンの損失が観察されている。これらは
一方ではアミノソルボース自身の環化反応を生じて例え
ばヒドロキシル化されたピリジン類を与え、他方ではあ
まり詳細には記載されていないが着色された副次的成分
類が生成する。従って、アシル基の酸性除去では約２７
％だけのデスオキシノジリマイシン収率が観察されてお
り、そしてアルカリ性除去では約６０％のデスオキシノ
ジリマイシン収率が観察されていた。
ける重要な中間生成物はアミノソルボースであるが、そ
れは不安定である。Ｎ−アセチルおよびＮ−ホルミル保
護基を除去するためには、極端な酸性または極端なアル
カリ性条件を選択しなければならない。ｐＨ２以上およ
びｐＨ１３以下では、アシル基の除去は事実上起きない
。しかしながら、上記のｐＨ条件下ではかなりのデスオ
キシノジリマイシンの損失が観察されている。これらは
一方ではアミノソルボース自身の環化反応を生じて例え
ばヒドロキシル化されたピリジン類を与え、他方ではあ
まり詳細には記載されていないが着色された副次的成分
類が生成する。従って、アシル基の酸性除去では約２７
％だけのデスオキシノジリマイシン収率が観察されてお
り、そしてアルカリ性除去では約６０％のデスオキシノ
ジリマイシン収率が観察されていた。
【０００４】驚くべきことに、８−９．５の範囲内では
大腸菌から単離された公知の酵素であるペニシリンアシ
ラーゼ（ペニシリンアミドヒドロラーゼ（ＥＣ３．５．
１．１１））を用いるＮ−フェナセチルの除去が化学的
方法を用いる１−デスオキシノジリマイシンのものより
実質的に良好な収率および純度でなされるということを
今見いだした。
大腸菌から単離された公知の酵素であるペニシリンアシ
ラーゼ（ペニシリンアミドヒドロラーゼ（ＥＣ３．５．
１．１１））を用いるＮ−フェナセチルの除去が化学的
方法を用いる１−デスオキシノジリマイシンのものより
実質的に良好な収率および純度でなされるということを
今見いだした。
【０００５】上記の反応は下記の反応式により記載され
る。
る。
【０００６】
【化１】
【０００７】ｐＨ８−９とは対照的に、ｐＨ１３におい
てはアミノソルボースの非常に急速な分解が観察され、
それは１−デスオキシノジリマイシンの４０−５０％の
損失をもたらしてしまう。
てはアミノソルボースの非常に急速な分解が観察され、
それは１−デスオキシノジリマイシンの４０−５０％の
損失をもたらしてしまう。
【０００８】しかしながら、ペニシリンアシラーゼを用
いるＮ−フェナセチル保護基の酵素的除去では、この急
速な分解がないため１−デスオキシノジリマイシンの収
率を増加させることができる。酵素濃度の増加およびそ
の結果としての分解時間の短縮により、収率をさらに増
加させることができる（図１）。
いるＮ−フェナセチル保護基の酵素的除去では、この急
速な分解がないため１−デスオキシノジリマイシンの収
率を増加させることができる。酵素濃度の増加およびそ
の結果としての分解時間の短縮により、収率をさらに増
加させることができる（図１）。
【０００９】ペニシリンアシラーゼはこれまでは、ペニ
シリン並びにセファロスポリン親物質であるアミノ酸類
およびペプチド類上のＮ−フェナセチル基の除去用にだ
け、記載されている（Ｊ．Ｇ．シュウェール（Ｓｈｅｗ
ａｌｅ）、Ｂ．Ｓ．デシュファンデ（Ｄｅｓｈｐｈａｎ
ｄｅ）、Ｖ．Ｋ．スドハカラン（Ｓｕｄｈａｋａｒａｎ
）およびＳ．Ｓ．アンベッドカー（Ａｍｂｅｄｋａｒ）
、プロセス・バイオケミストリー（Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９０年７月、９７−１
０３）。
シリン並びにセファロスポリン親物質であるアミノ酸類
およびペプチド類上のＮ−フェナセチル基の除去用にだ
け、記載されている（Ｊ．Ｇ．シュウェール（Ｓｈｅｗ
ａｌｅ）、Ｂ．Ｓ．デシュファンデ（Ｄｅｓｈｐｈａｎ
ｄｅ）、Ｖ．Ｋ．スドハカラン（Ｓｕｄｈａｋａｒａｎ
）およびＳ．Ｓ．アンベッドカー（Ａｍｂｅｄｋａｒ）
、プロセス・バイオケミストリー（Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９０年７月、９７−１
０３）。
【００１０】ペニシリンアシラーゼを用いてのアミノ糖
からのフェナセチル基の除去は新規であり、そしてそれ
は不安定なＮ−アシル−アミノペンタオース類およびア
ミノヘキソース類に対しても利用可能である。
からのフェナセチル基の除去は新規であり、そしてそれ
は不安定なＮ−アシル−アミノペンタオース類およびア
ミノヘキソース類に対しても利用可能である。
【００１１】上記の方法では、例えば精製された遊離の
および担体と結合されたペニシリンアシラーゼを使用す
ることができる。
および担体と結合されたペニシリンアシラーゼを使用す
ることができる。
【００１２】
実施例１：可溶性ペニシリンアシラーゼの使用３ｋｇの
Ｎ−フェナセチル−アミノソルビトールを１５０リット
ルの水中に溶解させ、そして溶液のｐＨを約４．５に調
節しそしてこのｐＨに保った。溶液を３７℃に暖め、約
６ｋｇの遠心されたバクテリア細胞（グルコノバクター
・サブオキシダンス）を加え、そして懸濁液を４時間に
わたり撹拌しながら強制的に空気を通気させた。
Ｎ−フェナセチル−アミノソルビトールを１５０リット
ルの水中に溶解させ、そして溶液のｐＨを約４．５に調
節しそしてこのｐＨに保った。溶液を３７℃に暖め、約
６ｋｇの遠心されたバクテリア細胞（グルコノバクター
・サブオキシダンス）を加え、そして懸濁液を４時間に
わたり撹拌しながら強制的に空気を通気させた。
【００１３】この期間中に、Ｎ−フェナセチル−アミノ
ソルビトールを微生物学的にＮ−フェナセチル−アミノ
ソルボースに定量的に酸化させた。グルコノバクター細
胞を懸濁液から遠心により完全に除去し、透明溶液を水
酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調節し、そして２
７０万単位のペニシリンアシラーゼを加えた（酵素の単
離および単位の定義は参考文献：Ｃ．クッツバッフ（Ｋ
ｕｔｚｂａｃｈ）およびＥ．ラウエンブッシュ（Ｒａｕ
ｅｎｂｕｓｃｈ）、ホッペ−セイラーズ・Ｚ・フィシオ
ロジカル・ケミストリー（Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’
ｓ Ｚ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．−Ｃｈｅｍ．）、３５４（
１９７４）、４５−５３中に記載されている）。フェニ
ル酢酸の除去は、高圧液体クロマトグラフィーを用いて
遊離されたフェニル酢酸の測定および／またはＮ−フェ
ナセチル−アミノソルボースの減少により、監視された
。約４５−６０分間の反応時間後に、保護基の除去が完
了し、そして２７０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え
た。１−デスオキシノジリマイシンを与えるための還元
および環化は６０分間続いた。次にアセトンまたはＨＣ
ｌの添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解
させた。
ソルビトールを微生物学的にＮ−フェナセチル−アミノ
ソルボースに定量的に酸化させた。グルコノバクター細
胞を懸濁液から遠心により完全に除去し、透明溶液を水
酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調節し、そして２
７０万単位のペニシリンアシラーゼを加えた（酵素の単
離および単位の定義は参考文献：Ｃ．クッツバッフ（Ｋ
ｕｔｚｂａｃｈ）およびＥ．ラウエンブッシュ（Ｒａｕ
ｅｎｂｕｓｃｈ）、ホッペ−セイラーズ・Ｚ・フィシオ
ロジカル・ケミストリー（Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’
ｓ Ｚ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．−Ｃｈｅｍ．）、３５４（
１９７４）、４５−５３中に記載されている）。フェニ
ル酢酸の除去は、高圧液体クロマトグラフィーを用いて
遊離されたフェニル酢酸の測定および／またはＮ−フェ
ナセチル−アミノソルボースの減少により、監視された
。約４５−６０分間の反応時間後に、保護基の除去が完
了し、そして２７０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え
た。１−デスオキシノジリマイシンを与えるための還元
および環化は６０分間続いた。次にアセトンまたはＨＣ
ｌの添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解
させた。
【００１４】純粋な１−デスオキシノジリマイシンを与
えるためのその後の処理を、ヨーロッパ特許４９，８５
９中並びに参考文献：Ｙ．エズレ（Ｅｚｕｒｅ）、Ｓ．
マルオ（Ｍａｒｕｏ）、Ｋ．ミヤザキ（Ｍｉｙａｚａｋ
ｉ）およびＭ．カワマタ（Ｋａｗａｍａｔａ）、アグリ
カルチュラル・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）、４９、（１９８５
）、１１１９−１１２５中に記載されている如きイオン
交換体を介するクロマトグラフィーおよびその後の結晶
化により、実施した。
えるためのその後の処理を、ヨーロッパ特許４９，８５
９中並びに参考文献：Ｙ．エズレ（Ｅｚｕｒｅ）、Ｓ．
マルオ（Ｍａｒｕｏ）、Ｋ．ミヤザキ（Ｍｉｙａｚａｋ
ｉ）およびＭ．カワマタ（Ｋａｗａｍａｔａ）、アグリ
カルチュラル・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）、４９、（１９８５
）、１１１９−１１２５中に記載されている如きイオン
交換体を介するクロマトグラフィーおよびその後の結晶
化により、実施した。
【００１５】結晶化後に、ＨＰＬＣ＞９５％の純度を有
する約１．３ｋｇの１−デスオキシノジリマイシン（約
８０％のモル収率）が得られた。
する約１．３ｋｇの１−デスオキシノジリマイシン（約
８０％のモル収率）が得られた。
【００１６】実施例２：担体と結合されたペニシリンア
シラーゼの使用 実施例１中に記載されている如くして、実施した。Ｎ−
フェナセチル基を除去するために、５００万単位のドイ
ツ公開明細書２，２１５，６８７に従い製造されたペニ
シリンアシラーゼ樹脂を加えた。１−デスオキシノジリ
マイシンの単離前に、酵素樹脂を濾別しそして洗浄した
。
シラーゼの使用 実施例１中に記載されている如くして、実施した。Ｎ−
フェナセチル基を除去するために、５００万単位のドイ
ツ公開明細書２，２１５，６８７に従い製造されたペニ
シリンアシラーゼ樹脂を加えた。１−デスオキシノジリ
マイシンの単離前に、酵素樹脂を濾別しそして洗浄した
。
【００１７】１−デスオキシノジリマイシンの収量は、
ＨＰＬＣ＞９５％の純度を有する約１．４ｋｇ（約８３
％のモル収率）であった。
ＨＰＬＣ＞９５％の純度を有する約１．４ｋｇ（約８３
％のモル収率）であった。
【００１８】高圧液体クロマトグラフィーカラム：
リクロスファーＲＰ１８．５μｍ（メルク、ダルムスタ
ッド）； ２５０ｍｍ×４ｍｍ 溶離剤： Ａ： ０．０５Ｍ燐酸塩、ｐＨ６．５Ｂ： ９０％
アセトニトリル：１０％水流速： １．５ｍｌ／分 温度： ２５℃ 波長： ２１０ｎｍ 注入量： ２０μＬ 反応時間、分： Ｎ−フェナセチル−アミノソルビトール： ７．１Ｎ
−フェナセチル−アミノソルボース： ８．７フ
ェニル酢酸：
４．７デスオキシノジリマイシン：
０．９
リクロスファーＲＰ１８．５μｍ（メルク、ダルムスタ
ッド）； ２５０ｍｍ×４ｍｍ 溶離剤： Ａ： ０．０５Ｍ燐酸塩、ｐＨ６．５Ｂ： ９０％
アセトニトリル：１０％水流速： １．５ｍｌ／分 温度： ２５℃ 波長： ２１０ｎｍ 注入量： ２０μＬ 反応時間、分： Ｎ−フェナセチル−アミノソルビトール： ７．１Ｎ
−フェナセチル−アミノソルボース： ８．７フ
ェニル酢酸：
４．７デスオキシノジリマイシン：
０．９
【図１】図１は、反応時間と、１−デスオキシノジリマ
イシンの収率との関係を示すものである。
イシンの収率との関係を示すものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 脱アシル化をペニシリンアシラーゼに
より酵素的に実施することを特徴とする、アシルアミノ
ソルボース類からアミノソルボース類を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4030040A DE4030040A1 (de) | 1990-09-22 | 1990-09-22 | Enzymatische de-acylierung von acyl-aminosorbosen und dessen verwendung bei der herstellung von 1-desoxynojirimicin |
| DE4030040.4 | 1990-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330292A true JPH04330292A (ja) | 1992-11-18 |
Family
ID=6414759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3262551A Pending JPH04330292A (ja) | 1990-09-22 | 1991-09-17 | アシル−アミノソルボース類の酵素的脱アシル化および１−デスオキシノジリマイシンの製造におけるそれの使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
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