JPH0433787B2 - - Google Patents
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- JPH0433787B2 JPH0433787B2 JP60142414A JP14241485A JPH0433787B2 JP H0433787 B2 JPH0433787 B2 JP H0433787B2 JP 60142414 A JP60142414 A JP 60142414A JP 14241485 A JP14241485 A JP 14241485A JP H0433787 B2 JPH0433787 B2 JP H0433787B2
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- Japan
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- compound
- chloro
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は下式
〔但し式中R1，R2，R3，R4，R5及びＡは下文
中の定義の通りである）を有する新規の置換ベン
ザミドに関する。該ベンザミドは嘔吐の治療、特
に化学療法から誘発される嘔吐、例えばガン患者
のシスプラスチン療法（cisplatin treatment）
において、及び／又は胃の運動障害例えば胃の空
虚化の遅延、消化不良、鼓腸、食道における逆流
及び類似症の治療において有用である。 従来の技術及び問題点 ガン治療剤を投与される患者において嘔吐は通
常のことであると共に深刻な問題である。かなり
の数の患者の場合に悪心と嘔吐とが余りにひどい
ので化学療法完了前に化学治療コースを停止して
しまうことが起る。化学療法に関連する嘔吐の鎮
静に全面的に有効な抗嘔吐剤は未知であるけれど
も良好な抗嘔吐活性をもつ多数の化合物（その多
くは置換ベンザミド構造にもとづく）が存在す
る。 抗嘔吐剤の作用機構は完全に知られていないけ
れども有効な抗嘔吐剤は一般にドパミン作用性の
拮抗剤である。事実、潜在性抗嘔吐剤のスクリー
ニングはドパミン作用遮断性の測定にかかわる試
験、例えばインビトロにおけるスピペロン
（spiperone）結合試験及びイヌにおけるアポモル
フイン嘔吐試験により典型的に遂行される。トパ
ミン作用拮抗現象の結果から及び／又は中枢神経
抑圧の結果から既知の抗嘔吐剤は望ましからぬ副
作用例えば鎮静化、失調反応、下痢及び静坐不能
の作用を有する。 驚くべきことに一群の置換ベンザミド抗嘔吐剤
が高度の特異作用を有すること、それらはドパミ
ン作用拮抗剤ではないこと、そしてそれらは現在
公知の抗嘔吐剤の呈する望ましからぬ副作用をも
たないことが本発明によつて見出された。 各種の置換ベンザミド及びそれらの薬理学的活
性に関する優れた最近の報告が学術書〔”
ChemicalRegulation of Biological
Mechanisms”，A.M.Creighton and S.Turner，
editors，Royal Society of London（1982），in
the chapter entitled Substituted
Benzamidesas Dopamine Antagonists”，by
M.S.Hadley （Pages 140−153）〕に見出され
る。それによるとこのクラスの化合物は下式
中の定義の通りである）を有する新規の置換ベン
ザミドに関する。該ベンザミドは嘔吐の治療、特
に化学療法から誘発される嘔吐、例えばガン患者
のシスプラスチン療法（cisplatin treatment）
において、及び／又は胃の運動障害例えば胃の空
虚化の遅延、消化不良、鼓腸、食道における逆流
及び類似症の治療において有用である。 従来の技術及び問題点 ガン治療剤を投与される患者において嘔吐は通
常のことであると共に深刻な問題である。かなり
の数の患者の場合に悪心と嘔吐とが余りにひどい
ので化学療法完了前に化学治療コースを停止して
しまうことが起る。化学療法に関連する嘔吐の鎮
静に全面的に有効な抗嘔吐剤は未知であるけれど
も良好な抗嘔吐活性をもつ多数の化合物（その多
くは置換ベンザミド構造にもとづく）が存在す
る。 抗嘔吐剤の作用機構は完全に知られていないけ
れども有効な抗嘔吐剤は一般にドパミン作用性の
拮抗剤である。事実、潜在性抗嘔吐剤のスクリー
ニングはドパミン作用遮断性の測定にかかわる試
験、例えばインビトロにおけるスピペロン
（spiperone）結合試験及びイヌにおけるアポモル
フイン嘔吐試験により典型的に遂行される。トパ
ミン作用拮抗現象の結果から及び／又は中枢神経
抑圧の結果から既知の抗嘔吐剤は望ましからぬ副
作用例えば鎮静化、失調反応、下痢及び静坐不能
の作用を有する。 驚くべきことに一群の置換ベンザミド抗嘔吐剤
が高度の特異作用を有すること、それらはドパミ
ン作用拮抗剤ではないこと、そしてそれらは現在
公知の抗嘔吐剤の呈する望ましからぬ副作用をも
たないことが本発明によつて見出された。 各種の置換ベンザミド及びそれらの薬理学的活
性に関する優れた最近の報告が学術書〔”
ChemicalRegulation of Biological
Mechanisms”，A.M.Creighton and S.Turner，
editors，Royal Society of London（1982），in
the chapter entitled Substituted
Benzamidesas Dopamine Antagonists”，by
M.S.Hadley （Pages 140−153）〕に見出され
る。それによるとこのクラスの化合物は下式
【式】及び
【式】
（但し式中アリール環は一般にはフエニル環で
あり、”メトキシ基はベンザミド部分（モイエテ
イ）に対しオルソ位に殆ど一定不変に存在する”）
によつて定義される。該学術書は又置換ベンザミ
ドの様々な作用は該化合物がドパミン拮抗剤であ
ることの結果であると考えられると指摘してい
る。 フエニル環上に各種の置換基をもつＮ−置換ベ
ンザミドを開示する代表的な従前技術の特許文献
は下記の諸文献を包含する。 米国特許第3219528号（発明者M.L.Thominet，
1965年11月23日刊）明細書は下式 〔但し式中は
あり、”メトキシ基はベンザミド部分（モイエテ
イ）に対しオルソ位に殆ど一定不変に存在する”）
によつて定義される。該学術書は又置換ベンザミ
ドの様々な作用は該化合物がドパミン拮抗剤であ
ることの結果であると考えられると指摘してい
る。 フエニル環上に各種の置換基をもつＮ−置換ベ
ンザミドを開示する代表的な従前技術の特許文献
は下記の諸文献を包含する。 米国特許第3219528号（発明者M.L.Thominet，
1965年11月23日刊）明細書は下式 〔但し式中は
【式】又は
【式】
であり、R1及びR2はアルキルであり、Ｌは酸素、
メチレン又はNRであり、該Ｒは水素、アルキ
ル、又はアルキルスルフアモイルであり；Ｗはア
ルキレンであり；Ａはアルキルであり；Ｂはイオ
ウ又は酸素であり；そしてＸ，Ｙ及びＺは水素、
ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、（低級）アシル、
（低級）アシルアミノ、シアノ、アルキルメルカ
プト、スルフアモイル、アルキルスルフアモイ
ル、ジアルキルスルフアモイル又はハロメチルで
ある〕の置換ベンザミドを開示している。この化
合物はアポモルフイン拮抗剤であつて抗嘔吐剤と
規定されている。米国特許第3177252号（1965年
４月６日刊）及び3312739号（1967年４月４日刊）
各明細書は同様事項に関し同様に開示している。 米国特許第1500105号（1978年２月８日刊）明
細書は下式 〔但し式中Ａは水素、C1-5アルキル又はC2-5ア
ルケニルであり；Ｘは水素、C1-5アルコキシ、
C2-5アルキル、C2-5アルケニルオキシ又はC2-5ア
ルケニルであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、
C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アミノ又は置換
アミノであり；Ｚは水素、ハロゲン、C1-5アルコ
キシ、C1-5アルキルスルフオニル又は−SO2NR1
R2基であつて該R1及びR2は同じか又は異つてい
て水素又はC1-5アルキル基であり、或は−NR1
R2は任意に他のヘテロ原子を有する複素環であ
り；ＷはC1-5直鎖又は分枝鎖のアルキレン基であ
り；Ｂは−NR3R4であつてR3はC1-5アルキルで
ありR4はC1-5ヒドロキシアルキルであり、又は
Ｂは窒素付着複素環であつて任意に第２の窒素原
子を含むと共に任意に１個の置換基を有するもの
であり、或はＢはラセミ体、右旋性又は左旋性の
複素環であつて下式 （但し式中ＲはC1-5アルキルであつて反応性官
能基例えばヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チ
オキソ、オキサ又はチアを有するものであり；そ
してｍは１，２或は３である）〕を有する置換ベ
ンザミド及びその酸付加塩、酸化物及び第４級ア
ンモニウム塩を開示している。この化合物はアポ
モルフイン拮抗剤であつて種々の治療学的諸性質
を有し特に抗嘔吐剤として有用である旨が規定さ
れている。 米国特許第4207327号（1980年６月10日刊、発
明者C.D.Lunsford等）明細書は下式 （但し式中Ｒはアルキル、シクロアルキル又は
フエニルアルキルであり；R1はアルキル、シク
ロアルキル又はフエニルアルキルであり；R2は
水素、アルキル又はフエニルであり；そしてR3
はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、アル
キル、アルコキシ、スルフアモイル又はアセタミ
ドであつて夫々のR3は同じか又は異る）を有す
る化合物を開示している。これらの化合物は抗嘔
吐及び胃の空虚化の性質をもつと記載されてい
る。 米国特許第3966957号（1976年６月29日刊、発
明者Cale，Jr.等）明細書は下式 （但し式中Ｒはシクロアルキル、フエニル又は
フエニルアルキルであり；R1は水素、C1-8アル
キル又はフエニルであり；R2は水素、アルキル、
アルコキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、メルカプトメチル、アセタミ
ド、スルフアモイル、シアノ、ヒドロキシ、ベン
ジルオキシ又はトリフルオロメチルであり；そし
てｎは０〜３である）の置換ベンザミドを開示す
ると共に下式 （但しＲはシクロアルキルであり；R1は水素
又はC1-8アルキルであり；R2はニトロ、アミノ、
ハロゲン、フルフアモイル又はアルコキシであ
り；そしてｎは０〜３である）を有する置換チオ
ベンザミド及び製薬学上許容可能のそれらの酸添
加塩を開示している。米国特許第3963745号の発
明は実質上同じ開示事項に関連しそれを開示して
いる。該化合物はアポモルフイン拮抗剤である
旨、抗嘔吐剤として有用である旨が記載されてい
る。該化合物の或物はラツトの強梗症（カタレプ
シイ）をやわらげる旨も記載されている。 問題点を解決するための手段 本発明は下式 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R4は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
あり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は
メチレン又はNRであり、該Ｒは水素、アルキ
ル、又はアルキルスルフアモイルであり；Ｗはア
ルキレンであり；Ａはアルキルであり；Ｂはイオ
ウ又は酸素であり；そしてＸ，Ｙ及びＺは水素、
ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、（低級）アシル、
（低級）アシルアミノ、シアノ、アルキルメルカ
プト、スルフアモイル、アルキルスルフアモイ
ル、ジアルキルスルフアモイル又はハロメチルで
ある〕の置換ベンザミドを開示している。この化
合物はアポモルフイン拮抗剤であつて抗嘔吐剤と
規定されている。米国特許第3177252号（1965年
４月６日刊）及び3312739号（1967年４月４日刊）
各明細書は同様事項に関し同様に開示している。 米国特許第1500105号（1978年２月８日刊）明
細書は下式 〔但し式中Ａは水素、C1-5アルキル又はC2-5ア
ルケニルであり；Ｘは水素、C1-5アルコキシ、
C2-5アルキル、C2-5アルケニルオキシ又はC2-5ア
ルケニルであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、
C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アミノ又は置換
アミノであり；Ｚは水素、ハロゲン、C1-5アルコ
キシ、C1-5アルキルスルフオニル又は−SO2NR1
R2基であつて該R1及びR2は同じか又は異つてい
て水素又はC1-5アルキル基であり、或は−NR1
R2は任意に他のヘテロ原子を有する複素環であ
り；ＷはC1-5直鎖又は分枝鎖のアルキレン基であ
り；Ｂは−NR3R4であつてR3はC1-5アルキルで
ありR4はC1-5ヒドロキシアルキルであり、又は
Ｂは窒素付着複素環であつて任意に第２の窒素原
子を含むと共に任意に１個の置換基を有するもの
であり、或はＢはラセミ体、右旋性又は左旋性の
複素環であつて下式 （但し式中ＲはC1-5アルキルであつて反応性官
能基例えばヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チ
オキソ、オキサ又はチアを有するものであり；そ
してｍは１，２或は３である）〕を有する置換ベ
ンザミド及びその酸付加塩、酸化物及び第４級ア
ンモニウム塩を開示している。この化合物はアポ
モルフイン拮抗剤であつて種々の治療学的諸性質
を有し特に抗嘔吐剤として有用である旨が規定さ
れている。 米国特許第4207327号（1980年６月10日刊、発
明者C.D.Lunsford等）明細書は下式 （但し式中Ｒはアルキル、シクロアルキル又は
フエニルアルキルであり；R1はアルキル、シク
ロアルキル又はフエニルアルキルであり；R2は
水素、アルキル又はフエニルであり；そしてR3
はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、アル
キル、アルコキシ、スルフアモイル又はアセタミ
ドであつて夫々のR3は同じか又は異る）を有す
る化合物を開示している。これらの化合物は抗嘔
吐及び胃の空虚化の性質をもつと記載されてい
る。 米国特許第3966957号（1976年６月29日刊、発
明者Cale，Jr.等）明細書は下式 （但し式中Ｒはシクロアルキル、フエニル又は
フエニルアルキルであり；R1は水素、C1-8アル
キル又はフエニルであり；R2は水素、アルキル、
アルコキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、メルカプトメチル、アセタミ
ド、スルフアモイル、シアノ、ヒドロキシ、ベン
ジルオキシ又はトリフルオロメチルであり；そし
てｎは０〜３である）の置換ベンザミドを開示す
ると共に下式 （但しＲはシクロアルキルであり；R1は水素
又はC1-8アルキルであり；R2はニトロ、アミノ、
ハロゲン、フルフアモイル又はアルコキシであ
り；そしてｎは０〜３である）を有する置換チオ
ベンザミド及び製薬学上許容可能のそれらの酸添
加塩を開示している。米国特許第3963745号の発
明は実質上同じ開示事項に関連しそれを開示して
いる。該化合物はアポモルフイン拮抗剤である
旨、抗嘔吐剤として有用である旨が記載されてい
る。該化合物の或物はラツトの強梗症（カタレプ
シイ）をやわらげる旨も記載されている。 問題点を解決するための手段 本発明は下式 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R4は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
あり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は
【式】であり、或は
R4とR5とは一緒になつて−HN−Ｎ＝Ｎ−であ
り； R6（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は
（低級）アルキニルであり； R1は
り； R6（低級）アルキル、（低級）アルケニル又は
（低級）アルキニルであり； R1は
【式】又は
【式】であつて該式中ｎは１〜４の
数値であり；
R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、
【式】又は
【式】であり、
R10は水素又は（低級）アルコキシであり；
R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は
【式】であり；
R2は
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】又は
【式】であり；
Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、
Ｚは−（CH2）P−，Ｏ，Ｎ又は
【式】であ
り；
Ｂは
【式】
【式】
ピリジル又はオキサゾリジニルであり；
ｍは２又は３であり；
ｐは０，１又は２であり；
ｑは０〜４の数値であり；
ｒは２又は３であり；
R9は水素又は（低級）アルキルであり；
R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、
【式】又は
【式】で
あり；
R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて
【式】又は
【式】
を表わし；
或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩にかかわる。 式の化合物のうち更に好ましい化合物群は下
式 （但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R1は
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩にかかわる。 式の化合物のうち更に好ましい化合物群は下
式 （但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R1は
【式】又は
【式】であり；
ｎは１〜４の数値であり；
R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル又は（低級アルキニ
ル）であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R2は
ルキル、（低級）アルケニル又は（低級アルキニ
ル）であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R2は
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】又は
【式】であり；
Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、
Ｚは−（CH2）P−、Ｏ，Ｎ又は
【式】であ
り；
Ｂは
【式】
【式】
ピリジル又はオキサゾリジニルであり；
ｍは２又は３であり；
ｐは０，１又は２であり；
ｑは０〜４の数値であり；
ｒは２又は３であり；
R9は水素又は（低級）アルキルであり；
R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級アルキニル）、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル又は炭素原子数５〜７のシクロアル
キルであるが但しR11，R15又はR16が（低級）ア
ルケニル或は（低級）アルキニルである場合には
不飽和炭素原子は酸素又は窒素原子に直接付着せ
ず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、（低級）アルコキシ、
ヒドロキシ、（低級）アルケニルオキシ、ヒドラ
ジノ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエ
ニル、フエニル（低級）アルキル又は であり； R18とR19とは同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり； R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級アルキニル）、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル又は炭素原子数５〜７のシクロアル
キルであるが但しR11，R15又はR16が（低級）ア
ルケニル或は（低級）アルキニルである場合には
不飽和炭素原子は酸素又は窒素原子に直接付着せ
ず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、（低級）アルコキシ、
ヒドロキシ、（低級）アルケニルオキシ、ヒドラ
ジノ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエ
ニル、フエニル（低級）アルキル又は であり； R18とR19とは同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり； R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて
【式】又は
【式】を
表し；
或はR12とR14とはそれらに付着する炭素原子
と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成
し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から
選ばれる少くとも１個のヘテロ原子を任意に有す
るものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に飽和された酸素含有の３〜７
員環を形成する〕を有する化合物又はそれらの無
毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和
物、或は第４級アンモニウム塩である。 式の化合物のうち更に尚好ましい化合物群は
下式 〔但し式中R7とR8とは同じか又は異つていて
エチル又はメチルであり； R2は −CH2OCH2CH2OR11、−CH2CH2OR11、
と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成
し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から
選ばれる少くとも１個のヘテロ原子を任意に有す
るものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に飽和された酸素含有の３〜７
員環を形成する〕を有する化合物又はそれらの無
毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和
物、或は第４級アンモニウム塩である。 式の化合物のうち更に尚好ましい化合物群は
下式 〔但し式中R7とR8とは同じか又は異つていて
エチル又はメチルであり； R2は −CH2OCH2CH2OR11、−CH2CH2OR11、
【式】
【式】
【式】又は
【式】であり；
Ｘは酸素、又は＝NOR16であり、
R9は水素又は（低級）アルキルであり；
R11，R12，R15及びR16は同じか又は異つてい
て水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）
アルキル或は炭素原子数５〜７のシクロアルキル
であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に直接付着せ
ず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低
級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、
アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニル、フエ
ニル（低級）アルキル又は であり； R18とR19とは同じか又は異つていて水素或は
メチルであり； 或はR12とR14とはそれらに付着する炭素原子
と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成
し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から
選ばれる少くとも１個のヘテロ原子を任意に有す
るものであり； 或はR14とR15とはそれらが付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有の飽和の３〜６員環
を形成しする〕を有する化合物又はそれらの無毒
性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物或
は第４級アンモニウム塩である。 式を有する特に好適な化合物は下記のもので
ある： ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）
−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシ）−
ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエトキシ）
−メチルオキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イ
ル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ−５
−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−ベンザミド、 ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イ
ル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサ
ノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン
−３−イル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）
−プロパン−１−イル〕オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）−
プロパン−１−イル〕オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン
−１−イル〕オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメチルオ
キシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベ
ンザミド、 ４−アミノ−２−（カルボキサミドメチルオキ
シ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−ベンザミドアセテート、 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メチルスルフイニ
ル）−エトキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３
−イル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−１
−イル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３
−オン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オ
キソ−エトキシ）ベンザミド、 スレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキ
シブト−３−イル）オキシベンザミド、 エリスロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロ
キシブト−３−イル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メチルアミノ）−２
−オキソエトキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（エチル−３−メトキシ−
クロトン−４−イル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン）−２−
オン−５−イル−メチル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ピリジノメチル）オ
キシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−テトラヒドロフルフリル
−オキシベンザミド、及び ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ−
エチル）オキシベンザミド、 並びにそれらの無毒性で製薬学上許容可能の塩、
水和物、溶媒和物及び第４級アンモニウム塩。 なお本発明の範囲内には式の化合物のすべて
の可能な光学異性体及び幾何異性体並びに存在す
るならば互変異性体が含まれる。他の態様におい
て本発明は式の化合物の製造方法及び活性成分
として式にぞくする少くとも１種の化合物を含
有する抗嘔吐性組成物及び／又は胃の運動性組成
物に関連を有する。 式の化合物は数工程を経て製造される。好ま
しい反応方法においては下記反応式に示す通り
式の化合物と式R2−Ｌ（但しＬは慣用の残基で
ある）の化合物とを酸の担体としての塩基の存在
下に反応させて式の化合物を製造する。 適切な残基Ｌは当業技術者に周知のものであつ
て例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルフ
オニル、トルエンスルフオニル及び類似物であ
る。塩基は穏和なもの例えばK2CO3，Na2CO3，
MgSO4或は第４級水酸化アンモニウム例えばテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシド又はベンジ
ルトリエチルアンモニウムヒドロキシド或はそれ
らの混合物である。反応は不活性有機溶剤例えば
アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメ
チルホルアミド、ジメチルアセタミド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ジグリム
（diglyme）、又は類似物中で行われる。塩基とし
て水素化ナトリウム又は水素化カリウムを無水
の、非プロトン性有機溶剤中で利用することも可
能であるし、或は強塩基例えばNaOH又はKOH
を高濃度溶液として、相転移溶剤系例えばCH2
Cl2／H2Ｏの中で、相転移触媒としての第４級ア
ンモニウムハロゲン化物、硫酸塩又は水酸化物、
例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド或は類似物を添加
して遂行される。 反応式の反応は、式の化合物中に存在する
置換基の代りに、最終工程として式の化合物の
中に置換基R3，R4及び／又はR5を結合させる
（或は前駆基から転化させる）ように変更される
ことも可能である。即ち例えばR5が水素である
化合物を塩素化してR5がクロロである化合物
を製造する。同様に化合物のR4が例えば−
NO2，−NHCOR又は−Ｎ＝CHN（Ｒ）2であり得
るし、Ｒは（低級）アルキルであり得る。該−
NO2基を次工程でアミノ基に還元するか又は−
NHCOR或は−Ｎ＝CHN（Ｒ）2をアミノ基へ加水
分解する。 本発明においては式の好適化合物のひとつの
ための例示として有機溶剤可溶性のテトラ置換ア
ンモニウム塩の使用が好ましい。 第１工程において化合物ａを水性水酸化ナト
リウム中にとかしてテトラブチルアンモニウムブ
ロミドの１当量と処理する。溶液から沈積する第
４級アンモニウム塩ａを濾過して集める。次に
これを不活性有機溶剤例えばジメチルホルマミ
ド、ジメチルアセタミド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、CHCl3、ジメチルスルフオキシ
ド又はジグリム中で所望のアルキル化剤と反応さ
せて所望の製品ａを製造する。 式ａの中間体は例えば下式をもつ市販のメト
クロプラミド（metoclopramide） （メトクロプラミド） から製造され得る、当業技術者に周知の方法によ
りメトクロプラミドを脱メチル化し得る。適切な
反応方法は不活性溶剤例えばジメチルホルマミド
又はジメチルスルフオキシド中でのチオアルコキ
シド又はチオアリールオキシド例えばNaSC2H5，
KSC2H5，LiSC2H5或は との反応を包含するか又は該反応方法は溶剤例え
ばエチレングリコール、プロピレングリコール又
はジグリム中でのNaOH或はKOHとの反応によ
るかもしくは48％水性臭化水素酸との反応によ
る。本発明で好ましいのはジメチルホルマミド中
NaSC2H5を用いる脱メチル化である。 或種の２−置換基の化合物ａへの直接的付加
は保護基導入方式及び保護基離脱方式なしには困
難であることが諒解されよう。その一方において
始めに付加された２−置換基は次工程で修飾され
得る。下式の化合物ｂ（本発明の他の好適化合
物）を用いると、一例ではあるが、各種の転化が
行われる（下式参照）。 式の化合物製造のための別法において所望の
２−置換基を有する式の化合物の１位に所望の
置換カルボキサミド基を導入するように反応を行
う。下記の反応式２中の工程2a〜2hに示す通り
この反応操作に数種の変法がある。 上記反応については英国特許第1449524号
（1976年９月15日刊）明細書中に各種のジスルフ
イド及びリン化合物を用いる詳細な記載がある。 出発原料物質とアミンとを約100℃に加熱し、
その温度でP2O5を加えると短時間内に温度が約
150℃に上昇する。この操作は英国特許第1441352
号（1976年６月30日刊）明細書に記載されてい
る。 上記反応において４位のアミノ置換基を適宜の
アミド基例えばアセタミドヘアシル化することに
より保護せねばならない。１−置換基の導入後に
４−アセタミド基をアルカリ加水分解によりアミ
ノ基へ転化させる。この操作には諸変法があつて
英国特許第1395132号（1975年５月21日刊）明細
書に記載されている。 この反応には上記(d)の変法があり、英国特許第
1395131号（1975年５月21日刊）に記載がある。 上記操作法及びその変法は英国特許第1409686
号（1975年10月15日刊）に記載されている。 上記操作法は日本国特許出願公開51−026840号
（1976年３月５日刊）公報に記載されている。 上記操作法において４−アミノ置換基はアシル
化例えばアセタミド基形成によつて保護され、次
いで加水分解されて最終目的化合物中で遊離アミ
ノ基となる。該方法及びその変法については日本
国特許出願公開47−18652号（1972年９月16日刊）
公報に記載がある。 上記操作法及びその変法はベルギー特許第
692670号（1967年７月17日刊）明細書に記載され
ている。 発明の効果 嘔吐の生理学及び神経薬理学及び特に化学療法
誘発性嘔吐は未だ完全に解明されるに至らない。
嘔吐の制御機構は骨髄内の２種の特異単位、即ち
嘔吐中心及び化学−受容体制動域（CTZ）から
成る。嘔吐中心はすべての嘔吐刺激の結局的一般
通路であつて第４脳室の外側の細網組織形成体内
に存在する。CTZも又第４脳室の床の中、即ち
ポストリマ域（area postrema）中に存在して血
液又は脳脊髄液内の化学的刺激物によつて活性化
されるらしい。刺激が起ると受容体例えばCTZ
内のドパミン受容体は衝撃を起しこれを嘔吐中心
へ伝えて嘔吐を起す。反射誘導性嘔吐も又胃腸管
の過敏状態、或は中枢神経系内の受容体の刺激に
よつて起され（その結果刺激を与え）る。脳皮質
は嘔吐の他の発生源と信ぜられている。従つて化
学療法を受ける患者の先行的嘔吐の周知の問題は
外因性の化学的刺激と関連しないことが明らかで
ある。先行的嘔吐は脳皮質によつて最初に媒介さ
れ、次いで骨髄内の嘔吐中心を刺激するのである
と信ぜられる。 現在多数の抗嘔吐剤例えばメトクロプラミド
（metoclopramide）、ブロモプライド
（bromopride）、アリザプライド（alizapride）、
クレボプライド（clebopride）、ドムペリドン
（domperidone）及びナビロン（nabilone）が市
販されている。メトクロポラミドは最も著名な化
合物であつてシスプラチン（cisplatin）〔このも
のは有効な化学療法剤であるが高度に嘔吐源を構
成する〕との併用が広く行われている。 現在市販中の置換ベンザミド抗嘔吐剤は一般に
ドパミン作用性拮抗剤であつてCTZ内のドパミ
ン受容体を閉塞（ブロツク）することにより抗嘔
吐活性を発現すると真実、信ぜられている。潜在
性の抗嘔吐剤に関するスクリーニング試験はドパ
ミン作用性拮抗剤の測定試験例えばインビトロで
のスピペロン（spiperone）結合試験及びイヌ或
はネコにおけるアポモルフイン誘導性嘔吐の減弱
化試験を含む歴史的な方法であつた。 公知の置換ベンザミド抗嘔吐剤の種々の主効力
はそれらのドパミンブロツキング作用にもとづく
ものであつて静坐不能、急性失調症、パーキンソ
ン病徴候及び遅発性運動異常症を包含し、屡々神
経系うつ病に関連する。 本発明の式の化合物は有効な抗嘔吐剤である
けれどもインビトロ試験（スピペロン結合試験）
及びインビボ試験（イヌのアポモルフイン嘔吐試
験）によつて証明された通りドパミン作用性拮抗
剤ではない。即ち式の化合物は高度の特異作用
を伴う良好な抗嘔吐活性（特に抗化学療法−誘導
性嘔吐活性）を有していてしかも置換ベンザミド
抗嘔吐剤のドパミン作用性拮抗剤に起り易い副作
用の傾向（例えば既述された如き傾向）を示さな
い。 市販の置換ベンザミド抗嘔吐剤（例えばメトク
ロプラミド）は胃の運動活性をも有し胃腸運動障
害に関連する病気例えば胃の空虚化の遅延、消化
不良、鼓腸、食道における逆流及び類似症の治療
のために有用である。式の化合物中の或物は或
−刺激モルモツト回腸試験（これは胃の運動活性
に関する標準的なスクリーニング試験である）に
おいてメトクロプラミドと同様な活性を示すこと
が証明された（第２表）。更に式の化合物はド
パミン作用性拮抗剤ではないので式の化合物は
メトクロプラミド又はクレボプライドの如き市販
置換ベンザミドの上述の副作用傾向をもたない。 生物学的試験方法 Ａ 3H−スピペロン偏位 この試験法はラツトの脳の線条体のホモジネ−
トを用いるインビトロでの放射性スピペロンリガ
ンドを偏位させ得る化合物の検出に用いられる。
これはドパミン作用性（D2）受容体に親和性を
示す化合物の同定に用いられる。 ラツト150±10ｇ；チヤールスリバー系）の首
を切り、線条体を切り出してドライアイス上で凍
結させた。この組織を使用前に−180℃に貯蔵し
た。線条体のホモジネート（ブリンクマンポリト
ロン（Brinkmann Polytron）を冷ヘペス
（HEPES）．KOH緩衝液（最終PH＝7.4）中で
39000×Ｇにおいて遠心処理した。上澄液を捨て
ペレツトを再びヘペス・KOH緩衝液中に懸濁さ
せ、上述のように再び遠心処理した。上澄液を再
び捨ててペレツトを0.1％（Ｗ／Ｖ）アルコルビ
ン酸、10μMパルギリン、120mMのNaCl，5mM
のKCl、2mMのCaCl2及び1mMのMgCl2を含む
50mMヘペス・KOHから成る緩衝液（緩衝混合
液100ml当り湿潤組織ペレツト１ｇの濃度）中に
懸濁させた。 式の化合物及び対照化合物対3Ｈ−スピペロ
ンの阻害濃度50（IC50）を測定する試験を下記の
ように実施した。100μLの緩衝混合物（全結合
用）、100μLの緩衝混合物プラス100μの10-4MD
（＋）−ブタクラモール（盲検用、即ち非特異的結
合用）、又は10-7、10-6或は10-5Ｍの被検化合物
を含む緩衝混合物の100μLを有する各試験管を準
備した。各試験管に緩衝混合物（恒温保持混合物
中2000c.p.m）中3H−スピペロン〔ニユウイング
ランドニユクリア（New Englannd Nuclear〕
の溶液の100μLと線条体組織懸濁物の800μLとを
加えた。次にこれらの試験管内容物に緩衝混合物
を加えて1mLにうすめると最終濃度10-8、10-7及
び10-6Ｍの濃度の被検化合物と約100pMの3H−
スピペロンとを与えた。これらの試料を37℃に15
分間恒温保持し、ガラス繊維濾過器上で真空下に
濾過し液体シンチレーシヨンスペクトロメトリイ
によつて計数した。各被検化合物についてIC50は
被検化合物の最高濃度（10-6μM＝1000nM）に到
達しなかつたので第２表中の諸成績は＞1000nM
と記載されている。対照化合物についてIC50がも
との濃度に達した（又はそれを越えた）場合には
測定濃度を（もとの濃度から）1/4，1/2，１，２
及び４倍してIC50に最も近づくようにして試験を
反覆して更に正確にIC50を測定した。これらの後
者の成績を第２表に示した。すべての試料を重複
させて試験した。 Ｂ イヌにおけるアポモルフイン−誘導嘔吐に対
する拮抗 雌雄のビーグル種の非絶食処理のイヌを試験対
象に用いた。被検化合物及びアポモルフインの
夫々を水溶液として皮下投与し、アポモルフイン
投与の30分前に被検化合物を投与した。アポモル
フイン投与の60分間の後に嘔吐するか又は嘔吐を
完全に防止したか（定量的応答）についてイヌを
観察した。 アポモルフイン１回投与量は0.3mg／Kgであつ
た。被検化合物はアポモルフイン拮抗剤を本質的
に欠如するので該投与量を３mg／Kgとした。該投
与量においては50％拮抗性（嘔吐の防止）に達し
なかつた。対照化合物例えばメトクロプラミド、
アリザプライド、クレボプライド及びドムペリド
ンはドパミン作用性拮抗剤を有するので該標準物
の低投与量においてED50を計測して第１表に示
した。すべての試験を少くとも２頭のイヌについ
て行つた。 Ｃ 白イタチにおけるシスプラチン−誘導性嘔吐
に対する拮抗 成熟した雄の去勢されたフイツチ系白イタチ
（1.0〜1.5Kg）をペントバルビタルナトリウム
（30mg／Kg、腹腔内投与）により麻酔させた。首
の腹側及び脊面域の毛を剃つて３cmだけ切開し
た。左頚静脈を露出させて絹縫合糸で頭端部のと
ころを結紮した。内在性のカテーテルは長さ18cm
の重合シリコン製（Silastic）の管〔内径0.020イ
ンチ（0.05cm）×外径0.037インチ（0.09cm）〕から
成りヘパリン（1000単位／ml）で満たされた２cm
のポリエチレンスリーブ（polyethylene sleeve）
〔内径0.045インチ（0.114cm）×外径0.062インチ
（0.157cm）〕を具え、両端に23ゲージ（guage）×
１インチ（2.54cm）の針を用いて露出端を封じ
た。頚静脈を少し切り、カテーテルを挿入し、皮
下の13ゲージ×５cmトロチヤア（trochar）を介
して自由端を配置し、絹製縫合糸を用いて首すじ
に付着させた。被驗白イタチを個体用の籠に入れ
試験前の２〜４日間だけ回復させた。 試験当日にシスプラチン投与５分間前及び投与
90分後にカテーテルを介して被検化合物（３mg／
ml又は１ml／Kg）を静脈注射によつて与えた。シ
スプラチン溶液は70℃の生理的食塩水を加え攪拌
し超音波処理で溶解させることにより調製され
た。得られた溶液（４mg／ml）を40℃に保持し、
カテーテルを介して静脈注射（12ml／Kg）した。
シスプラチン投与後に白イタチを４時間連続して
観察し嘔吐の状態（エピソード）を記録した。１
分間以内の２回又はそれ以上の回数の嘔吐のエピ
ソードは単一のエピソード（singieepisode）と
考えられた。 実験終期に白イタチをＴ−61の静脈注射によつ
て安楽死（euthanize）させカテーテルの正常な
配置を確証した。食塩水による処置を対照として
試験成績を防止率％（等級化された応答）として
第１表に示す。 Ｄ 胃の運動活性の試験 本発明の多数の化合物がモルモツトの域−刺激
を受けた回腸被検験物の収縮を増大させることが
見出された。この活性はインビボでの胃の運動
〔gastrokinetic（prokinetic）活性〕即ち胃の運動
性及び胃の空虚化に相関すると考えられる。 健常な雄のモルモツト〔ハートリイ
（Hartly）；チヤールスリバー（Charles River）〕
（体重300〜400ｇ）を頚部脱臼によつて殺した。
回盲部境界に最も近い長さ10cmの分節（セグメン
ト）を捨ててから回腸の末端部を取り出した。３
〜４cmの長さの切片をクレブス（Krebs）の生理
的緩衝液を含む20mlのオルガンバス（organ
bath）の中に入れた。この緩衝液を95％O2−５
％CO2を用いて泡立てて37℃に保持した。静止張
力（resting tension）を1.0ｇに調節してこの組
織を刺激することなく15分間平衡化させた。電気
的刺激を与えるために内腔を経て白金線（陰極）
を引張り、他の白金線（陽極）をガラス棒に付着
させ、このガラス棒に筋肉を懸垂した。単一脈拍
を伴い、0.5msecを継続し、10秒毎に１回の伝達
において最高単収縮に達するに必要な電圧量の
1.5倍量において組織を同軸的に刺激した。15分
間の平衡期間（刺激を与えずに）の後に刺激装置
（Grass S88 Stimulator）を作動させて組織を約
１時間或は単収縮の高さを定常に保たせるに至る
まで、安定化させ、20分間毎に洗浄を行つた。回
腸収縮を勢力転置伝達装置（force displacement
transducer）（Grass ETO3C）を用いて等大的
（isometrically）に記録してダイノグラフ記録器
（Dynograph recorder）上に表現（ジスプレイ）
した。式の化合物の或物は域刺激モルモツト回
腸試験物の収縮の増大を示した。これらを第２表
に示す。表中に平均最大増加率％、最小有効収縮
度（μm）、有効濃度30（EC30）及び、或場合に、
有効濃度30（EC30）（μM）を記載した。
て水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）
アルキル或は炭素原子数５〜７のシクロアルキル
であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に直接付着せ
ず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低
級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、
アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニル、フエ
ニル（低級）アルキル又は であり； R18とR19とは同じか又は異つていて水素或は
メチルであり； 或はR12とR14とはそれらに付着する炭素原子
と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成
し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から
選ばれる少くとも１個のヘテロ原子を任意に有す
るものであり； 或はR14とR15とはそれらが付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有の飽和の３〜６員環
を形成しする〕を有する化合物又はそれらの無毒
性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物或
は第４級アンモニウム塩である。 式を有する特に好適な化合物は下記のもので
ある： ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）
−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシ）−
ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエトキシ）
−メチルオキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イ
ル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ−５
−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−ベンザミド、 ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イ
ル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサ
ノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン
−３−イル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）
−プロパン−１−イル〕オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）−
プロパン−１−イル〕オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン
−１−イル〕オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメチルオ
キシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−ベ
ンザミド、 ４−アミノ−２−（カルボキサミドメチルオキ
シ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−ベンザミドアセテート、 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メチルスルフイニ
ル）−エトキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３
−イル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−１
−イル）−オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３
−オン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オ
キソ−エトキシ）ベンザミド、 スレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキ
シブト−３−イル）オキシベンザミド、 エリスロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロ
キシブト−３−イル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メチルアミノ）−２
−オキソエトキシ〕ベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（エチル−３−メトキシ−
クロトン−４−イル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン）−２−
オン−５−イル−メチル）オキシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ピリジノメチル）オ
キシベンザミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−テトラヒドロフルフリル
−オキシベンザミド、及び ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ−
エチル）オキシベンザミド、 並びにそれらの無毒性で製薬学上許容可能の塩、
水和物、溶媒和物及び第４級アンモニウム塩。 なお本発明の範囲内には式の化合物のすべて
の可能な光学異性体及び幾何異性体並びに存在す
るならば互変異性体が含まれる。他の態様におい
て本発明は式の化合物の製造方法及び活性成分
として式にぞくする少くとも１種の化合物を含
有する抗嘔吐性組成物及び／又は胃の運動性組成
物に関連を有する。 式の化合物は数工程を経て製造される。好ま
しい反応方法においては下記反応式に示す通り
式の化合物と式R2−Ｌ（但しＬは慣用の残基で
ある）の化合物とを酸の担体としての塩基の存在
下に反応させて式の化合物を製造する。 適切な残基Ｌは当業技術者に周知のものであつ
て例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルフ
オニル、トルエンスルフオニル及び類似物であ
る。塩基は穏和なもの例えばK2CO3，Na2CO3，
MgSO4或は第４級水酸化アンモニウム例えばテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシド又はベンジ
ルトリエチルアンモニウムヒドロキシド或はそれ
らの混合物である。反応は不活性有機溶剤例えば
アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメ
チルホルアミド、ジメチルアセタミド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ジグリム
（diglyme）、又は類似物中で行われる。塩基とし
て水素化ナトリウム又は水素化カリウムを無水
の、非プロトン性有機溶剤中で利用することも可
能であるし、或は強塩基例えばNaOH又はKOH
を高濃度溶液として、相転移溶剤系例えばCH2
Cl2／H2Ｏの中で、相転移触媒としての第４級ア
ンモニウムハロゲン化物、硫酸塩又は水酸化物、
例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド或は類似物を添加
して遂行される。 反応式の反応は、式の化合物中に存在する
置換基の代りに、最終工程として式の化合物の
中に置換基R3，R4及び／又はR5を結合させる
（或は前駆基から転化させる）ように変更される
ことも可能である。即ち例えばR5が水素である
化合物を塩素化してR5がクロロである化合物
を製造する。同様に化合物のR4が例えば−
NO2，−NHCOR又は−Ｎ＝CHN（Ｒ）2であり得
るし、Ｒは（低級）アルキルであり得る。該−
NO2基を次工程でアミノ基に還元するか又は−
NHCOR或は−Ｎ＝CHN（Ｒ）2をアミノ基へ加水
分解する。 本発明においては式の好適化合物のひとつの
ための例示として有機溶剤可溶性のテトラ置換ア
ンモニウム塩の使用が好ましい。 第１工程において化合物ａを水性水酸化ナト
リウム中にとかしてテトラブチルアンモニウムブ
ロミドの１当量と処理する。溶液から沈積する第
４級アンモニウム塩ａを濾過して集める。次に
これを不活性有機溶剤例えばジメチルホルマミ
ド、ジメチルアセタミド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、CHCl3、ジメチルスルフオキシ
ド又はジグリム中で所望のアルキル化剤と反応さ
せて所望の製品ａを製造する。 式ａの中間体は例えば下式をもつ市販のメト
クロプラミド（metoclopramide） （メトクロプラミド） から製造され得る、当業技術者に周知の方法によ
りメトクロプラミドを脱メチル化し得る。適切な
反応方法は不活性溶剤例えばジメチルホルマミド
又はジメチルスルフオキシド中でのチオアルコキ
シド又はチオアリールオキシド例えばNaSC2H5，
KSC2H5，LiSC2H5或は との反応を包含するか又は該反応方法は溶剤例え
ばエチレングリコール、プロピレングリコール又
はジグリム中でのNaOH或はKOHとの反応によ
るかもしくは48％水性臭化水素酸との反応によ
る。本発明で好ましいのはジメチルホルマミド中
NaSC2H5を用いる脱メチル化である。 或種の２−置換基の化合物ａへの直接的付加
は保護基導入方式及び保護基離脱方式なしには困
難であることが諒解されよう。その一方において
始めに付加された２−置換基は次工程で修飾され
得る。下式の化合物ｂ（本発明の他の好適化合
物）を用いると、一例ではあるが、各種の転化が
行われる（下式参照）。 式の化合物製造のための別法において所望の
２−置換基を有する式の化合物の１位に所望の
置換カルボキサミド基を導入するように反応を行
う。下記の反応式２中の工程2a〜2hに示す通り
この反応操作に数種の変法がある。 上記反応については英国特許第1449524号
（1976年９月15日刊）明細書中に各種のジスルフ
イド及びリン化合物を用いる詳細な記載がある。 出発原料物質とアミンとを約100℃に加熱し、
その温度でP2O5を加えると短時間内に温度が約
150℃に上昇する。この操作は英国特許第1441352
号（1976年６月30日刊）明細書に記載されてい
る。 上記反応において４位のアミノ置換基を適宜の
アミド基例えばアセタミドヘアシル化することに
より保護せねばならない。１−置換基の導入後に
４−アセタミド基をアルカリ加水分解によりアミ
ノ基へ転化させる。この操作には諸変法があつて
英国特許第1395132号（1975年５月21日刊）明細
書に記載されている。 この反応には上記(d)の変法があり、英国特許第
1395131号（1975年５月21日刊）に記載がある。 上記操作法及びその変法は英国特許第1409686
号（1975年10月15日刊）に記載されている。 上記操作法は日本国特許出願公開51−026840号
（1976年３月５日刊）公報に記載されている。 上記操作法において４−アミノ置換基はアシル
化例えばアセタミド基形成によつて保護され、次
いで加水分解されて最終目的化合物中で遊離アミ
ノ基となる。該方法及びその変法については日本
国特許出願公開47−18652号（1972年９月16日刊）
公報に記載がある。 上記操作法及びその変法はベルギー特許第
692670号（1967年７月17日刊）明細書に記載され
ている。 発明の効果 嘔吐の生理学及び神経薬理学及び特に化学療法
誘発性嘔吐は未だ完全に解明されるに至らない。
嘔吐の制御機構は骨髄内の２種の特異単位、即ち
嘔吐中心及び化学−受容体制動域（CTZ）から
成る。嘔吐中心はすべての嘔吐刺激の結局的一般
通路であつて第４脳室の外側の細網組織形成体内
に存在する。CTZも又第４脳室の床の中、即ち
ポストリマ域（area postrema）中に存在して血
液又は脳脊髄液内の化学的刺激物によつて活性化
されるらしい。刺激が起ると受容体例えばCTZ
内のドパミン受容体は衝撃を起しこれを嘔吐中心
へ伝えて嘔吐を起す。反射誘導性嘔吐も又胃腸管
の過敏状態、或は中枢神経系内の受容体の刺激に
よつて起され（その結果刺激を与え）る。脳皮質
は嘔吐の他の発生源と信ぜられている。従つて化
学療法を受ける患者の先行的嘔吐の周知の問題は
外因性の化学的刺激と関連しないことが明らかで
ある。先行的嘔吐は脳皮質によつて最初に媒介さ
れ、次いで骨髄内の嘔吐中心を刺激するのである
と信ぜられる。 現在多数の抗嘔吐剤例えばメトクロプラミド
（metoclopramide）、ブロモプライド
（bromopride）、アリザプライド（alizapride）、
クレボプライド（clebopride）、ドムペリドン
（domperidone）及びナビロン（nabilone）が市
販されている。メトクロポラミドは最も著名な化
合物であつてシスプラチン（cisplatin）〔このも
のは有効な化学療法剤であるが高度に嘔吐源を構
成する〕との併用が広く行われている。 現在市販中の置換ベンザミド抗嘔吐剤は一般に
ドパミン作用性拮抗剤であつてCTZ内のドパミ
ン受容体を閉塞（ブロツク）することにより抗嘔
吐活性を発現すると真実、信ぜられている。潜在
性の抗嘔吐剤に関するスクリーニング試験はドパ
ミン作用性拮抗剤の測定試験例えばインビトロで
のスピペロン（spiperone）結合試験及びイヌ或
はネコにおけるアポモルフイン誘導性嘔吐の減弱
化試験を含む歴史的な方法であつた。 公知の置換ベンザミド抗嘔吐剤の種々の主効力
はそれらのドパミンブロツキング作用にもとづく
ものであつて静坐不能、急性失調症、パーキンソ
ン病徴候及び遅発性運動異常症を包含し、屡々神
経系うつ病に関連する。 本発明の式の化合物は有効な抗嘔吐剤である
けれどもインビトロ試験（スピペロン結合試験）
及びインビボ試験（イヌのアポモルフイン嘔吐試
験）によつて証明された通りドパミン作用性拮抗
剤ではない。即ち式の化合物は高度の特異作用
を伴う良好な抗嘔吐活性（特に抗化学療法−誘導
性嘔吐活性）を有していてしかも置換ベンザミド
抗嘔吐剤のドパミン作用性拮抗剤に起り易い副作
用の傾向（例えば既述された如き傾向）を示さな
い。 市販の置換ベンザミド抗嘔吐剤（例えばメトク
ロプラミド）は胃の運動活性をも有し胃腸運動障
害に関連する病気例えば胃の空虚化の遅延、消化
不良、鼓腸、食道における逆流及び類似症の治療
のために有用である。式の化合物中の或物は或
−刺激モルモツト回腸試験（これは胃の運動活性
に関する標準的なスクリーニング試験である）に
おいてメトクロプラミドと同様な活性を示すこと
が証明された（第２表）。更に式の化合物はド
パミン作用性拮抗剤ではないので式の化合物は
メトクロプラミド又はクレボプライドの如き市販
置換ベンザミドの上述の副作用傾向をもたない。 生物学的試験方法 Ａ 3H−スピペロン偏位 この試験法はラツトの脳の線条体のホモジネ−
トを用いるインビトロでの放射性スピペロンリガ
ンドを偏位させ得る化合物の検出に用いられる。
これはドパミン作用性（D2）受容体に親和性を
示す化合物の同定に用いられる。 ラツト150±10ｇ；チヤールスリバー系）の首
を切り、線条体を切り出してドライアイス上で凍
結させた。この組織を使用前に−180℃に貯蔵し
た。線条体のホモジネート（ブリンクマンポリト
ロン（Brinkmann Polytron）を冷ヘペス
（HEPES）．KOH緩衝液（最終PH＝7.4）中で
39000×Ｇにおいて遠心処理した。上澄液を捨て
ペレツトを再びヘペス・KOH緩衝液中に懸濁さ
せ、上述のように再び遠心処理した。上澄液を再
び捨ててペレツトを0.1％（Ｗ／Ｖ）アルコルビ
ン酸、10μMパルギリン、120mMのNaCl，5mM
のKCl、2mMのCaCl2及び1mMのMgCl2を含む
50mMヘペス・KOHから成る緩衝液（緩衝混合
液100ml当り湿潤組織ペレツト１ｇの濃度）中に
懸濁させた。 式の化合物及び対照化合物対3Ｈ−スピペロ
ンの阻害濃度50（IC50）を測定する試験を下記の
ように実施した。100μLの緩衝混合物（全結合
用）、100μLの緩衝混合物プラス100μの10-4MD
（＋）−ブタクラモール（盲検用、即ち非特異的結
合用）、又は10-7、10-6或は10-5Ｍの被検化合物
を含む緩衝混合物の100μLを有する各試験管を準
備した。各試験管に緩衝混合物（恒温保持混合物
中2000c.p.m）中3H−スピペロン〔ニユウイング
ランドニユクリア（New Englannd Nuclear〕
の溶液の100μLと線条体組織懸濁物の800μLとを
加えた。次にこれらの試験管内容物に緩衝混合物
を加えて1mLにうすめると最終濃度10-8、10-7及
び10-6Ｍの濃度の被検化合物と約100pMの3H−
スピペロンとを与えた。これらの試料を37℃に15
分間恒温保持し、ガラス繊維濾過器上で真空下に
濾過し液体シンチレーシヨンスペクトロメトリイ
によつて計数した。各被検化合物についてIC50は
被検化合物の最高濃度（10-6μM＝1000nM）に到
達しなかつたので第２表中の諸成績は＞1000nM
と記載されている。対照化合物についてIC50がも
との濃度に達した（又はそれを越えた）場合には
測定濃度を（もとの濃度から）1/4，1/2，１，２
及び４倍してIC50に最も近づくようにして試験を
反覆して更に正確にIC50を測定した。これらの後
者の成績を第２表に示した。すべての試料を重複
させて試験した。 Ｂ イヌにおけるアポモルフイン−誘導嘔吐に対
する拮抗 雌雄のビーグル種の非絶食処理のイヌを試験対
象に用いた。被検化合物及びアポモルフインの
夫々を水溶液として皮下投与し、アポモルフイン
投与の30分前に被検化合物を投与した。アポモル
フイン投与の60分間の後に嘔吐するか又は嘔吐を
完全に防止したか（定量的応答）についてイヌを
観察した。 アポモルフイン１回投与量は0.3mg／Kgであつ
た。被検化合物はアポモルフイン拮抗剤を本質的
に欠如するので該投与量を３mg／Kgとした。該投
与量においては50％拮抗性（嘔吐の防止）に達し
なかつた。対照化合物例えばメトクロプラミド、
アリザプライド、クレボプライド及びドムペリド
ンはドパミン作用性拮抗剤を有するので該標準物
の低投与量においてED50を計測して第１表に示
した。すべての試験を少くとも２頭のイヌについ
て行つた。 Ｃ 白イタチにおけるシスプラチン−誘導性嘔吐
に対する拮抗 成熟した雄の去勢されたフイツチ系白イタチ
（1.0〜1.5Kg）をペントバルビタルナトリウム
（30mg／Kg、腹腔内投与）により麻酔させた。首
の腹側及び脊面域の毛を剃つて３cmだけ切開し
た。左頚静脈を露出させて絹縫合糸で頭端部のと
ころを結紮した。内在性のカテーテルは長さ18cm
の重合シリコン製（Silastic）の管〔内径0.020イ
ンチ（0.05cm）×外径0.037インチ（0.09cm）〕から
成りヘパリン（1000単位／ml）で満たされた２cm
のポリエチレンスリーブ（polyethylene sleeve）
〔内径0.045インチ（0.114cm）×外径0.062インチ
（0.157cm）〕を具え、両端に23ゲージ（guage）×
１インチ（2.54cm）の針を用いて露出端を封じ
た。頚静脈を少し切り、カテーテルを挿入し、皮
下の13ゲージ×５cmトロチヤア（trochar）を介
して自由端を配置し、絹製縫合糸を用いて首すじ
に付着させた。被驗白イタチを個体用の籠に入れ
試験前の２〜４日間だけ回復させた。 試験当日にシスプラチン投与５分間前及び投与
90分後にカテーテルを介して被検化合物（３mg／
ml又は１ml／Kg）を静脈注射によつて与えた。シ
スプラチン溶液は70℃の生理的食塩水を加え攪拌
し超音波処理で溶解させることにより調製され
た。得られた溶液（４mg／ml）を40℃に保持し、
カテーテルを介して静脈注射（12ml／Kg）した。
シスプラチン投与後に白イタチを４時間連続して
観察し嘔吐の状態（エピソード）を記録した。１
分間以内の２回又はそれ以上の回数の嘔吐のエピ
ソードは単一のエピソード（singieepisode）と
考えられた。 実験終期に白イタチをＴ−61の静脈注射によつ
て安楽死（euthanize）させカテーテルの正常な
配置を確証した。食塩水による処置を対照として
試験成績を防止率％（等級化された応答）として
第１表に示す。 Ｄ 胃の運動活性の試験 本発明の多数の化合物がモルモツトの域−刺激
を受けた回腸被検験物の収縮を増大させることが
見出された。この活性はインビボでの胃の運動
〔gastrokinetic（prokinetic）活性〕即ち胃の運動
性及び胃の空虚化に相関すると考えられる。 健常な雄のモルモツト〔ハートリイ
（Hartly）；チヤールスリバー（Charles River）〕
（体重300〜400ｇ）を頚部脱臼によつて殺した。
回盲部境界に最も近い長さ10cmの分節（セグメン
ト）を捨ててから回腸の末端部を取り出した。３
〜４cmの長さの切片をクレブス（Krebs）の生理
的緩衝液を含む20mlのオルガンバス（organ
bath）の中に入れた。この緩衝液を95％O2−５
％CO2を用いて泡立てて37℃に保持した。静止張
力（resting tension）を1.0ｇに調節してこの組
織を刺激することなく15分間平衡化させた。電気
的刺激を与えるために内腔を経て白金線（陰極）
を引張り、他の白金線（陽極）をガラス棒に付着
させ、このガラス棒に筋肉を懸垂した。単一脈拍
を伴い、0.5msecを継続し、10秒毎に１回の伝達
において最高単収縮に達するに必要な電圧量の
1.5倍量において組織を同軸的に刺激した。15分
間の平衡期間（刺激を与えずに）の後に刺激装置
（Grass S88 Stimulator）を作動させて組織を約
１時間或は単収縮の高さを定常に保たせるに至る
まで、安定化させ、20分間毎に洗浄を行つた。回
腸収縮を勢力転置伝達装置（force displacement
transducer）（Grass ETO3C）を用いて等大的
（isometrically）に記録してダイノグラフ記録器
（Dynograph recorder）上に表現（ジスプレイ）
した。式の化合物の或物は域刺激モルモツト回
腸試験物の収縮の増大を示した。これらを第２表
に示す。表中に平均最大増加率％、最小有効収縮
度（μm）、有効濃度30（EC30）及び、或場合に、
有効濃度30（EC30）（μM）を記載した。
【表】
【表】
(注) ＊ 動物数＝４
【表】
第１及び２表は式の諸化合物が有用な抗嘔吐
活性及び胃の運動活性を有することを示し、又該
第１表は該諸化合物が本質的にドパミン作用性拮
抗を示さないこと、従つて現在市販中の置換ベン
ザミド抗嘔吐及び胃の運動性付与剤の副作用発現
傾向を持たないことを示すものである。 式の化合物は経口的、非経口的に或は坐剤に
より投与され得る。ガン治療用化学剤例えばシス
プラチンを服用する患者の場合に抗嘔吐剤として
使用する際には大量の非経口溶液（例えばデキス
トロース−水中５％、デキストロース−0.45％食
塩中、リンゲル注射液中又は乳酸塩添加リンゲル
注射液中５％）中にうすめた静脈内浸剤として投
与することが好ましい。胃の運動性付与剤として
使用する場合にもし徴症が深刻でなければ本化合
物を経口投与することが好適である。徴症が深刻
であるならば該深刻な徴症がおさまるまで筋肉内
又は静脈内注射から治療を始めることが好まし
く、該徴症がおさまつたときに経口服用を研究す
るのがよい。 式の化合物の投与量は使用目的（抗嘔吐なの
かそれとも胃の運動性付与なのか）、投与すべき
特定化合物、患者の年令、体重及び一般的健康状
態、並びに疾病の深刻度に依存すると共に医師の
判断の範囲内にある。 胃の運動性付与のために摂取するならば式の
化合物を１〜100mg、好ましくは５〜50mgの投与
量で１日に２〜５回、好ましくは１日４回、例え
ば食前に、及び就寝時に投与することが一般であ
る。 嘔吐作用性の化学的ガン治療剤に伴う悪心及び
嘔吐の防止のためには式の化合物を0.1〜50
mg／Kg、好ましくは0.5〜10mg／Kgの投与量で１
日数回投与（大量の非経口溶液でうすめて）する
ことが一般である。使用される特別投与量は既述
の諸要因に依存すると共に化学的ガン治療剤の嘔
吐作用性にも依存する。一般的には化学的ガン治
療剤投与の例えば30分前に最初の投与量を与え、
それに次いで悪心と嘔吐とがおさまるか又は軽減
するまで、例えば12〜24時間かかつて、化学療法
剤投与の各２〜８時間後に投与する。 経口投与用に好ましいのは錠剤及びカプセル剤
であつて単一投与形をなし常用の付形剤例えば結
合剤、充填剤、錠剤化用潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤
及び類似物を添加してもよい。所望ならば錠剤を
慣用技術に従つてフイルム被覆してよい。経口用
液剤は水性又は油性懸濁物、溶液、乳濁物、シロ
ツプ剤又はエリキシル剤の形であり得るし、或は
使用前に水又は他の適宜の媒体で再構成するため
の乾燥製品であり得る。液状製品は慣用の添加物
例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含
む）、保存剤並びに芳香剤及び／又は着色剤を含
み得る。 非経口投与用には式の化合物を滅菌した付形
剤と組合せる。付形剤と活性成分濃度とに依存し
て投与形態は溶液又は懸濁物であり得る。付形剤
は通常の場合に少くとも大部分は滅菌水であるが
食塩溶液、グルコース溶液及び類似物を使用して
もよい。注射用懸濁物も又使用されるがその場合
に慣用の懸濁剤を使用し得る。常用の保存料、緩
衝剤及び類似物も又非経口投与剤に添加してよ
い。 固体投与形のためには式の化合物の遊離塩基
又は塩を使用し得る。水溶液の場合に経口又は非
経口のいずれについても水性溶液中の塩の溶解性
が大きいことが常であるので式の化合物の塩の
使用が屡々好適である。 上述の製薬学的組成物はその投与を容易ならし
めて投与量を均一にするために単一投与量を有す
るように処方されることが特に有利である。単一
投与形は１回投与に適する生理学的不連続単位を
意味し、各単位は所望の製薬学的担体と組合され
て所望の効力を生ずるように計量されて予定量の
活性成分を含む。 本発明は又悪心と嘔吐を軽減させるための製薬
学的組成物を包含し、該組成物は式の少くとも
ひとつの化合物又はその塩、水和物或は溶媒和物
の抗嘔吐有効量プラス製薬学上許容可能の担体を
含む。 本発明は又障害された胃の運動性に関連する疾
病の治療のための製薬学的組成物を包含し、該組
成物は式の少くともひとつの化合物又はその
塩、水和物或は溶媒和物の胃の運動性容易化有効
量及び製薬学上許容可能の担体を含む。 本発明は又必要な場合に温血哺乳動物における
悪心と嘔吐とを軽減させるための方法に関連して
いて該方法は該動物に対し式の少くともひとつ
の化合物又はその塩、水和物或は溶媒和物の抗嘔
吐有効量を製薬学上許容可能の担体の中に含む。 本発明は又温血哺乳動物の障害された胃の運動
性に関する疾病を治療する方法にかかわるもので
あつて該方法は式の少くともひとつの化合物又
はその塩、水和物或は溶媒和物の胃の運動性容易
化有効量を製薬学上許容可能の担体に含有させた
ものを該動物に投与することを包含する。 本明細書中の用語“（低級）アルキル”は炭素
原子数１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル鎖
を意味し“（低級）アルキニル”は炭素原子数２
〜６個のアルケニル又はアルキニル鎖を意味す
る。すべての温度は摂氏で表される。 製造例 １ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド Ａ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミ
ド塩酸塩 DMF（1275ml）中に水素化ナトリウム（60％の
57.44ｇ，1.436モル）の攪拌懸濁物を冷却し（＜
10°）これにエタンチオール（89.22ｇ，1.436モ
ル）をDMF（250ml）中に溶かした冷溶液を滴下
した。水素の発生が終つた後に４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−メトキシベンザミド（287.0ｇ，0.957モル）
（米特第3357978号明細書〔1965年〕によつて製造
された）を加え、混合物を油浴中100〜105℃で90
分加熱した。溶剤を減圧下に留去し、残分を塩化
メチレン（800ml）及び水（400ml）の間に分配さ
せた。水層を更に塩化メチレンで洗い、有機抽出
液を合し、これを水（150ml）でもう一度洗つた。
水層を合し氷浴中で冷却し濃塩酸（200ml）で処
理した。20分後に濾過して沈殿を集めしばらく吸
引してからメタノール（500ml）でスラリにし再
び濾過した。生成物を真空乾燥すると302.3ｇ
（98％）の掲記化合物が淡いベージユ色の固体
（mp235〜237℃）として得られた。 分析 C13H20ClN3O2・HClに対する 計算値：Ｃ，48.46；Ｈ，6.57；Ｎ，13.04 ；Cl，22.00 実験値：Ｃ，47.67；Ｈ，6.73；Ｎ，12.84 ；Cl，21.43 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミ
ド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（3.0ｇ，0.0093モル）を濃水酸化アンモニ
ウム（６ml）に攪拌下に加え、この混合物を更に
５分間攪拌してから３〜４mlの水を加え、その後
５分間攪拌した。濾過後に固体を３mlの水で２回
洗い、乾燥すると2.37ｇの掲記化合物（mp134〜
136℃）が得られた。 CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次
の共鳴値δ：7.26（ｓ，1H）；６，90（ｓ，1H）；
6.14（ｓ，1H）；4.39（ｓ，2H）；3.40（ｓ，2H）；
2.60（マルチプレツト、6H）；1.06（ｔ，6H）を与
えた。 製造例 ２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（別法） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−メトキシベンザミド
（29.5ｇ，0.1モル）、水酸化ナトリウム錠（4.0ｇ，
0.1モル）及び１，２−プロパンジオール（70ml）
の混合物を攪拌し、20時間還流下に加熱してから
真空下に濃縮した。残分を1NHCl（100ml）で処
理し、再び真空下に濃縮した。残分をシリカ上で
塩化メチレン（90）、メタノール（10）、アンモニ
ア（0.5）の溶剤系を使用するクロマトグラフイ
に付した。適当な分画を集め真空下に濃縮し、残
分をエーテルから結晶させると9.3ｇの生成物が
得られた。このものを熱水に溶かし、その溶液を
活性炭上で濾過した。濾液を冷却して濾過すると
黄褐色の掲記化合物（mp126〜７℃）が得られた
（米特第3357978号明細書はこのものの融点を160
℃と記載している）。 分析 C13H20ClN3O2に対する 計算値：Ｃ，54.64；Ｈ，7.75；Ｎ，14.70 実験値：Ｃ，54.44；Ｈ，7.15；Ｎ，14.65 製造例 ３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（10ｇ，0.031ミリモル）、５ｇの水酸化ナト
リウム及び100mlの水からなる溶液をテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム硫酸水素（10.6ｇ，0.031
ミリモル）で攪拌下に処理した。結晶を集め水洗
し乾燥した（14.7ｇ，87％）。酢酸エチルから再
結すると0.5モルの水を含む掲記化合物（mp136.5
〜138.5℃）が得られた。 分析 C29H55ClN4O2・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，64.95；Ｈ，10.53；Ｎ，10.44 ；H2Ｏ，1.71 実験値：Ｃ，65.06；Ｈ，10.42；Ｎ，10.40 ；H2Ｏ，1.41 例 １ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）
−ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（2.50ｇ，7.76ミリモル）、２−クロロエチ
ルメチルエーテル（1.47ｇ，15.5ミリモル）、炭
酸カリウム（2.14ｇ，15.5ミリモル）及び臭化ナ
トリウム（0.80ｇ，7.76ミリモル）の混合物を40
mlのジメチルホルマミド（DMF）中で還流下に
４時間攪拌した。DMFを真空下に留去し、残分
を塩化メチレン中に再び溶解し、水及び稀水酸化
ナトリウム溶液で洗つた。溶剤を留去してから生
成物を0.25％のNH4OHを含むメタノール−塩化
メチレンによる傾斜溶離を使用するクロマトグラ
フイに付した。適当な分画を集めて蒸発させると
2.34ｇ（87.6％）のクリーム色の固体が得られ
た。残分を酢酸エチルから再結すると掲記化合物
が白色の固体（mp108〜110.5°）として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値を与えた：δ8.19（ｓ，1H）；６，35（ｓ，
1H）；4.5（bs，2H）；4.2（ｍ，2H）；3.8（ｍ，
2H）；3.5（ｍ，2H）；３，49（ｓ，3H）；2.59（ｍ，
6H）；1.02（ｔ，6H）。 分析 C16H26ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，55.89；Ｈ，7.62；Ｎ，12.22 ；Cl，10.31 実験値：Ｃ，55.66；Ｈ，7.66；Ｎ，12.15 ；Cl，10.35 例 ２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２（２−ヒドロキシエトキシ）
−ベンザミド 例１記載の一般法を繰返したが、２−クロロエ
チルメチルエーテルの代りに1.50（18.62ミリモ
ル）の２−クロロエタノールを用いた。粗生成物
を50ｇのシリカゲル（230〜400メツシユ）上で
0.25％のアンモニアを含有するメタノール−塩化
メチレンの傾斜溶離を使用するフラツシユクロマ
トグラフイによつて精製した。適当な分画を集め
て固体の残分をアセトニトリルから再結すると
1.30ｇ（42.5％）の掲記化合物（mp144〜146.5
℃）が得られた。DMSO／CDCl3中のNMRスペ
クトラム（90MHz）は次の共鳴値を与えた：δ8.1
（ｓ，1H）；６，４（ｓ，1H）；4.75（bs，2H）；
4.05（ｍ，4H）；3.6（ｍ，2H）；2.7（ｍ，6H）；1.1
（ｔ，6H）。 分析 C15H24ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，54.62；Ｈ，7.33；Ｎ，12.74 ；Cl，10.31 実験値：Ｃ，54.67；Ｈ，7.88；Ｎ，12.92 ；Cl，10.69 例 ３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシエト
キシ）ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（8.06ｇ，0.025モル）、クロロアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール（6.23ｇ；0.05モル）、
炭酸カリウム（6.91ｇ，0.05モル）及び臭化ナト
リウム（2.57ｇ，0.025モル）の混合物を100mlの
乾燥DMF中で還流下に８時間攪拌した。４時間
還流したのちに更にアルキル化剤（6.23ｇ，0.05
モル）を追加した。この混合物を濾過し真空下に
DMFを留去した。油状残分を塩化メチレン中に
再び溶かし順次に水1.0NNaOH水溶液、水及び
飽和NaCl液で洗つた。溶剤を留去し生成物を更
に0.25％のアンモニアで含有するメタノール−塩
化メチレンの傾斜溶離を使用するクロマトグラフ
イによつて精製した。適当な分画を集め蒸発させ
ると黄色の残分を生じた。酢酸エチル−石油エー
テルから再結すると掲記化合物が白色の固体
〔5.5ｇ（59.8％）、mp64〜67℃〕として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値を与えた：δ8.19（ｓ，1H）；６，32（ｓ，
1H）；4.83（ｔ，2H）；4.42（bs，2H）；4.08（ｄ，
2H）；3.55（ｍ，2H）；3.50（ｍ，2H）；2.41（ｍ，
6H）；1.1（ｔ，6H）。 分析 C17H28ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.61；Ｈ，7.55；Ｎ，11.24 ；Cl，9.48 実験値：Ｃ，54.21；Ｈ，7.42；Ｎ，11.07 ；Cl，10.34 例 ４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエトキシ）
−メチルオキシ〕ベンザミド ５mlの乾燥DMF中の水素化ナトリウム（60％
の0.34ｇ，0.014モル）懸濁物をよく攪拌し、こ
れに４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（3.57ｇ，0.012モル）を15mlの乾燥DMFに溶かし
た液を室温下に18分を要して加えた。次にこの混
合物を更に１時間攪拌すると本質的に澄明な液に
なつた。これに２−メトキシエトキシメチルクロ
リド（1.74ｇ，0.014モル）を５mlの乾燥DMFに
溶かした液を滴下した。周囲温度下に更に４時間
攪拌したのちに混合物を真空下に濃縮し、残分を
水（200ml）及び塩化メチレン（75ml）の間に分
配させた。 水相を75mlの塩化メチレンで２回抽出した。有
機相を集めたのちに50mlの10％水酸化ナトリウム
水溶液で３回及び食塩水で３回洗い硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると4.26
ｇの残分が得られた。これをエーテルから再結す
ると2.53ｇの掲記化合物（mp79〜81℃）が得ら
れた。CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）
は次の共鳴値を与えた：δ8.18（ｓ，2H）；6.61
（ｓ，1H）；5.40（ｓ，2H）；4.40（ｓ，2H）；3.84
（ｍ，2H）；3.50（ｍ，4H）；3.44（ｓ，3H）；2.56
（ｍ，6H）；1.04（ｔ，6H）。 分析 C17H28ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.60；Ｈ，7.56；Ｎ，11.24 実験値：Ｃ，54.16；Ｈ，7.75；Ｎ，11.16 例 ５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イ
ル）−オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（5.0ｇ，1.6ミリモル）及び炭酸カルウム
（10.62ｇ，77ミリモル）のDMF（25ml）中の懸濁
物を攪拌し、これにクロロアセトン（90％のもの
2.32ｇ，22ミリモル）を加え５時間はげしく攪拌
してから水（130ml）中に注ぎ、濾過し乾燥する
と4.57ｇの粗生成物が得られた。このものを塩化
メチレンに溶かし、短いアルミナカラムを通して
濾過してから濃縮し、残分をトルエンから再結す
ると4.16ｇ（78％）の掲記化合物が白色の固体
（mp105〜106.5℃）として得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値を与
えた：δ8.44（ｓ，1H）；8.24（ｓ，1H）；6.16（ｓ，
1H）；4.72（ｓ，2H）；4.4（ｓ，2H）；3.6（ｍ，
2H）；2.68（ｍ，6H）；2.28（ｓ，3H）；1.08（ｔ，
6H）。 分析 C16H24ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，56.21；Ｈ，7.08；Ｎ，12.29 ；Cl，10.37 実験値：Ｃ，56.14；Ｈ，6.97；Ｎ，12.29 ；Cl，10.29 例 ６ ４−アミノ−２−（２−フエニル−２−オキソ
エトキシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド 水素化ナトリウム（60％のもの320mg，８ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄された）をDMF（15
ml）中に懸濁させたものを攪拌し、これに４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩
（1.289ｇ，４ミリモル）を加え、混合物を20分間
攪拌してからクロロアセトフエノン（619mg，４
ミリモル）を加えた。この混合物を４時間攪拌し
氷冷水（50ml）中に注入すると固体が析出した。
これを濾過によつて単離し、乾燥し、メタノール
から再結すると810mg（50％）の掲記化合物が白
色固体（mp105〜４℃）として得られた。CDCl3
中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値
を与えた：δ8.64（bs，1H）；8.2（ｓ，1H）；８
（ｍ，2H）；7.6（ｍ，3H）；6.22（ｓ，1H）；5.36
（ｓ，2H）；4.4（ｓ，2H）；3.52（ｍ，2H）；2.64
（ｍ，6H）；1.01（ｍ，6H）。 分析 C21H26ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，62.45；Ｈ，6.49；Ｎ，10.40 ；Cl，8.78 実験値：Ｃ，62.54；Ｈ，6.39；Ｎ，10.83 ；Cl，8.68 例 ７ Ａ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド 水素化ナトリウム（60％のものの40mg，１ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄されたもの）をDMF
（２ml）中に懸濁させて攪拌し、これに例５にお
いて製造された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−プロ
パン−１−イル）−オキシベンザミド（0.349ｇ，
１ミリモル）を窒素気流下に加えた。この混合物
を水素の発生が終了するまで攪拌してからヨード
メタン（0.07ml，160mg，1.1ミリモル）を加え、
更に１時間攪拌をつづけた。混合物を水及び塩化
メチレンの間に分配させ、有機相を水洗し、乾燥
し、濃縮したのちに残分を不活性化シリカ上で塩
化メチレン（100）、メタノール（4.5）、アンモニ
ア（0.5）の溶剤系を用いるクロマトグラフイに
付した。適当な分画を集めると160mgの掲記化合
物が粘稠な油状物として得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値を与
えた：δ8.24（ｓ、巾の広いシングレツト上にかさ
なる、2H）；6.08（ｓ，1H）；4.70（ｑ，Ｊ＝5.4
Hz，1H）；4.44（ｓ，2H）；3.56（ｍ，2H）；2.62
（ｍ，6H）；2.2（ｓ，3H）；1.6（ｄ，Ｊ＝5.4Hz，
3H）；1.04（ｔ，6H）。 Ｂ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（1.94ｇ，６ミリモル）及び炭酸カリウム
（4.16ｇ，30ミリモル）をDMF（10ml）中に懸濁
させた液を攪拌し、これに３−クロロ−２−ブタ
ノン（0.95ｇ，8.9ミリモル）を加え、混合物を
３時間攪拌してから水中に注ぎ塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
した。残分を１−プロパノールに溶かし2NHCl
で処理してから濃縮すると油状の残分が得られ
た。このものをアセトンによつて結晶化させ２−
プロパノールから再結すると1.4ｇの掲記化合物
（mp98℃）が半水和体として得られた。 分析 C17H26CIN3O3・HCl・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，51.00；Ｈ，6.80；Ｎ，10.50 ；Cl17.71 実験値：Ｃ，51.26；Ｈ，6.86；Ｎ，10.51 ；Cl，17.38 Ｃ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）−エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（19.4ｇ，60ミリモル）及び炭酸カリウム
（41.6ｇ，0.3モル）及びヨウ化ナトリウム（10
ｇ）をDMF（100ml）中に攪拌懸濁させ、これに
３−クロロ−２−ブタノン（9.5ｇ，89ミリモル）
を加え、混合物をはげしく攪拌しながら２時間70
〜80℃に加熱してから冷却し、水及び塩化メチレ
ンの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥して
から濃縮した。残分を2NHClで処理し、ｎ−プ
ロパノールと共沸させ、アセトンから結晶させる
と19.0ｇ（81％）の掲記化合物（mp177〜179℃）
が得られた。 例 ８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（３−メチル）−５−ヘキ
セン−２−オン−３−イル）オキシベンザミド 水素化ナトリウム（60％のもの0.2ｇ、５ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄）をDMF（10ml）中に
攪拌懸濁させ、これに４−アミノ−２−（ブタン
−２−オン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ
−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド
（1.78ｇ，５ミリモル）をDMF（10ml）中に溶か
した溶液を滴下した。水素の発生が終了したのち
に臭化アリル（690ｇ，5.7ミリモル）を加え、こ
の混合物を72時間攪拌してから水及び塩化メチレ
ンの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥し、
濃縮した。残分を不活性化シリカ上で塩化メチレ
ン（100）、メタノール（４）、アンモニア（0.5）
を用いるクロマトグラフイに付した。適当な分画
を集めると0.58ｇの粗生成物が粘稠油状物として
得られた。このものをエーテルから結晶化させる
と掲記化合物が白色固体（mp138〜140℃）とし
て得られた。 CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次
の共鳴値：δ8.24（ｓ，1H）；8.0（bs，1H）；5.92
（ｓ，1H）；5.9〜5.0（ｍ，4H）；4.38（bs，2H）；
3.58（ｍ，2H）；3.0〜2.3（ｍ，8H）；2.28（ｓ，
3H）；1.62（ｓ，3H）1.04（ｔ，6H）を与えた。 分析 C20H30ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，60.67；Ｈ，7.68；Ｎ，10.61 実験値：Ｃ，60.34；Ｈ，7.67；Ｎ，10.54 例 ９ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサ
ノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（6.4ｇ，20ミリモル）及び炭酸カリウム
（13.8ｇ，0.1モル）のDMF（34ml）中における懸
濁物及び２−クロロシクロヘキサノン（3.8ｇ，
28.6ミリモル）を４日間攪拌してから水及び塩化
メチレンの間に分配させた。有機相を充分に水洗
し、乾燥し、濃縮した。残分を不活性化シリカ上
で塩化メチレン（100）、メタノール（４）、アン
モニア（0.5）を溶剤系として使用するクロマト
グラフイに付した。適当な分画を集め更に低圧液
体クロマトグラフイによつて精製すると1.0ｇの
掲記化合物が無色の泡状物として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値を与えた：δ8.4（bs，1H）；8.16（ｓ，
1H）；6.14（ｓ，1H）；4.7（ｍ，4H）；4.3（ｓ，
2H）；3.56（ｑ，Ｊ＝7.2Hz，2H）；2.62（ｍ，
6H）；2.3〜1.4（ｍ，8H）；1.04（ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
6H）を与えた。 分析 C19H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，59.75；Ｈ，7.39；Ｎ，11.00 ；Cl，9.29 実験値：Ｃ，59.40；Ｈ，7.32；Ｎ，10.94 ；Cl，８，99 例 10 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）
−プロパン−１−イル〕オキシベンサミド メタノール（20ml）中の４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
プロパノン−１−イル）オキシベンザミド（1.0
ｇ，2.9ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン
（0.3ｇ，4.3ミリモル）の混合物を還流下に10分
加熱してから真空下に濃縮した。残分を炭酸ナト
リウム水溶液及び塩化メチレンの間に分配させ
た。有機相を乾燥及び濃縮し、残分をメタノール
に溶解し、活性炭で処理し濾過した。濾液を真空
下に濃縮し、残分を酢酸エチル−ｎ−ペンタンか
ら結晶化させると0.58ｇ（56％）の掲記化合物
（0.25モルの結晶水を含む）（mp112〜113℃）が
得られた。CDCl3中のNMRスペクトラム（90M
Hz）は次の共鳴値：δ9.16（ｓ，1H）；8.32（ｓ，
1H）；6.36（ｓ，1H）；4.72（ｓ，2H）；4.36（ｓ，
2H）；3.68（ｍ，2H）；2.68（ｍ，6H）；1.92（ｓ，
巾の広い吸収上にかさなる：4H）；1.12（ｔ；
6H）を与えた。 分析 C16H25ClN4O3・１／4H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，7.11；Ｎ，15.50 ；Cl，9.80 実験値：Ｃ，53.18；Ｈ，7.01；Ｎ，15.36 ；Cl，９，52 例 11 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）−
プロパン−１−イル〕オキシベンザミド 例10記載の一般法を繰返したが、塩酸ヒドロキ
シルアミンの代りに塩酸メトキシアミンを使用
し、反応を周囲温度（16時間）で行うと掲記化合
物が塩化メチレン−ｎ−ペンタンからの白白固体
（mp121〜123℃）として70％の収率で得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は例10
のNMRスペクトラムに類似であるが更にδ3.92
（3H）におけるシングレツトが加わわつた。 分析 C17H27ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.05；Ｈ，7.34；Ｎ，15.11 ；Cl，9.56 実験値：Ｃ，54.69；Ｈ，7.48；Ｎ，14.92 ；Cl，９，47 例 12 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン
−１−イル）オキシベンザミド 無水エタノール（15ml）中の４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−（２−プロパノン−１−イル）オキシベンザ
ミド（1.28ｇ，3.7ミリモル）及び水素化ホウ素
ナトリウム（80mg，2.1ミリモル）の混合物を30
分間還流させてから更に50mg（1.3ミリモル）の
水素化ホウ素ナトリウムを追加し10分間還流させ
た。この混合物を2NHClで酸性にし、真空下に
濃縮した。残分を水及びエーテルの間に分配させ
エーテル層を捨てた。水層をNa2CO3で塩基性に
し固体を濾取すると0.80ｇ（77％）の掲記化合物
（mp149〜150℃）が得られた。CDCl3中のNMR
スペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：δ8.48
（bs，1H）；8.16（ｓ，1H）；6.28（ｓ，1H）；4.4〜
3.4（ｍ，7H）；2.64（ｍ，6H）；1.26（ｄ，Ｊ＝7.5
Hz，3H）；1.08（ｔ；3H）を与えた。 分析 C16H26ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.88；Ｈ，7.62；Ｎ，12.22 ；Cl，10.31 実験値：Ｃ，56.08；Ｈ，7.65；Ｎ，12.05 ；Cl，９，80 例 13 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメトキシ
−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミ
ド 水素化ナトリウム（60％のもの420mg，10.5ミ
リモル，ｎ−ペンタンで洗浄）の10mlDMF中の
攪拌懸濁物に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベ
ンザミド塩酸塩（1.612ｇ，５ミリモル）を加え、
混合物を20分攪拌してから氷浴中で冷却しクロロ
アセトニトリル（418mg，5.5ミリモル）及び臭化
ナトリウム（100mg）を加えた。この混合物を冷
時において１時間次いで周囲温度において16時間
攪拌してから混合物を氷水中に注入し、生じた固
体を濾過した。この生成物を塩化メチレンに溶解
し、アルミナ上で濾過し、真空下に濃縮すると粗
生成物が得られた。このものをメタノールから再
結すると930mg（57％）の掲記化合物が白色結晶
性固体（mp188〜189℃）として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ8.1（ｓ，1H）；7.78（bs，1H）；6.44
（ｓ，1H）；4.84（ｓ，2H）；4.60（ｓ，2H）；3.43
（ｍ，2H）；2.59（ｍ，6H）；1.02（ｔ；6H）を与
えた。 分析 C15H21ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，55.47；Ｈ，6.52；Ｎ，17.25 ；Cl，10.92 実験値：Ｃ，55.85；Ｈ，6.59；Ｎ，16.95 ；Cl，10，97 例 14 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（１−シアノ）エトキシベ
ンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（4.036ｇ，12.5ミリモル）、炭酸カリウム
（8.56ｇ，62ミリモル）、２−クロロプロピオニト
リル（1.57ｇ，17.54ミリモル）及びヨウ化ナト
リウム（300mg）の混合物をDMF（18ml）中で攪
拌し50℃で20時間加熱してから氷水中に注入し、
濾過すると粗製の固体が得られた。このものを塩
化メチレンに溶解して短いアルミナカラム上で濾
過した。濾液を濃縮し、残分を塩化メチレン−エ
ーテルから再結すると3.57ｇ（84.4％）の掲記化
合物（mp139〜140℃）が得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：
δ8.2（ｓ，1H）；7.75（bs，1H）；6.28（１，1H）；
4.97（ｑ，Ｊ＝7.0Hz，1H）；4.5（bs，2H）；3.54
（ｍ，2H）；2.6（ｍ，6H）；1.88（ｄ，Ｊ＝7.0Hz，
3H）；1.02（ｔ；6H）を得た。 分析 C16H23ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，56.71；Ｈ，6.84；Ｎ，16.53 ；Cl，10.46 実験値：Ｃ，56.63；Ｈ，6.96；Ｎ，16.53 ；Cl，９，64 例 15 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド 水素化ナトリウム（60％のもの420mg，10.5ミ
リモル）のDMF（10ml）中における攪拌懸濁物に
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸
塩（1.612ｇ，５ミリモルを加え、この混合物を
20分間攪拌してから氷水で冷却しブロモ酢酸メチ
ル（832mg，5.44ミリモル）を加えた。この混合
物を冷時において20分間次いで周囲温度において
10分間攪拌してから70mlの氷冷水中に注入した。
分離した固体を濾過し、乾燥すると1.58ｇの粗生
成物（mp92〜94℃）が得られた。このものを塩
化メチレン−エーテルから再結すると1.21ｇ
（67.6％）の掲記化合物が白色の結晶状固体
（mp94〜95℃）として得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：
δ8.2（ｓ，1H）；6.16（ｓ，1H）；4.7（ｓ，2H）；
4.40（bs，2H）；3.86（ｓ，3H）；3.54（ｍ，2H）；
2.6（ｍ，6H）；1.04（ｔ；6H）を与えた。 分析 C16H24ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，53.70；Ｈ，6.76；Ｎ，11.47 ；Cl，9.82 実験値：Ｃ，53.57；Ｈ，6.78；Ｎ，11.48 ；Cl，９，91 例 16 ４−アミノ−２−（２−アミノ−２−オキソエ
トキシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミドアセテート−トモノヒド
ラート ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（2.0ｇ，6.2ミリモル）、炭酸カリウム（2.57
ｇ，18.6ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.93ｇ，
6.8ミリモル）及び２−クロロアセタミド（0.64
ｇ，6.8ミリモル）の混合物をよく攪拌し75℃に
３時間加熱した。次にこの混合物を真空下に濃縮
し、残分を水及び塩化メチレンの間に分配させ
た。水相を塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を
集め、過剰の酢酸で洗つてから真空下に濃縮し
た。半固体の残分を塩化メチレン（150ml）で処
理して濾過すると無色の固体が得られた。このも
のをアセトニトリルから再結すると1.04ｇ（41
％）の掲記化合物が灰白色の固体（mp116〜125
℃）として得られた。D2Ｏ中のNMRスペクトラ
ム（90MHz）は次の共鳴値：δ7.8（ｓ，1H）；6.26
（1H，ｓ）；4.8（ｓ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.3（ｍ
，
6H）；1.95（ｓ，3H）；1.3（ｔ；6H）を与えた。 分析 C16H23ClN4O3・CH3CO2Ｈ・H2Ｏに対
する 計算値：Ｃ，48.51；Ｈ，6.94；Ｎ，13.31 ；Cl，8.43 実験値：Ｃ，48.37；Ｈ，6.88；Ｎ，13.26 ；Cl，8.32 例 17 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド 製造例1Aの一製法を繰返したが４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−メトキシベンザミドの代りに４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２−メトキシベンザミド（米特第1793771
号明細書記載の方法によつて製造された）を用い
た。溶剤（DMF）を真空下に留去し、残分を二
酸化炭素で飽和された水及び塩化メチレンで処理
し、濃縮し、エタノールで抽出すると89％の収率
で粗生成物が得られた。このものをシリカゲルカ
ラム上で塩化メチレン（97）、メタノール（３）、
アンモニア（0.3）の溶剤系を使用するクロマト
グラフイに付した。適当な分画を集めて真空下に
濃縮した。残分をメタノールから結晶化させると
掲記化合物が無色固体（mp163〜165℃）として
得られた。 分析 C11H16ClN3O2に対する 計算値：Ｃ，51.26；Ｈ，6.62；Ｎ，16.31 ；Cl，13.76 実験値：Ｃ，51.46；Ｈ，6.35；Ｎ，16.12 ；Cl，13.60 例 18 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサラン−４−イル）メトキシベンザミ
ド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（3.22ｇ，10ミリモル）、４−クロロメチル
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン
（1.65ｇ，10ミリモル）、炭酸カリウム（2.76ｇ，
20ミリモル）、臭化ナトリウム（1.03ｇ，10ミリ
モル）及び40mlのDMFからなる混合物を還流下
に20時間加熱した。 DMFを真空下に留去し、残分を水で処理し、
塩化メチレンで抽出するとゴム状物質が得られ
た。この物質をHPLC（高速液体クロマトグラフ
イ−）〔ウオーターズプレプ（Waters prep）
500、シリカカートリツジ、塩化メチレン−２−
プロパノール−濃アンモニア（100：１：0.5）で
溶離〕を用いて精製した。適当な分画を組合わせ
ると掲記化合物が結晶性固体（1.8ｇ，mp76〜78
℃）として得られた。 分析 C19H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，57.06；Ｈ，7.56；Ｎ，10.51 ；Cl，8.87 実験値：Ｃ，56.65；Ｈ，7.69；Ｎ，10.46 ；Cl，８，53 例 19 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（３−メチルイソキサゾー
ル−５−イル）メトキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（4.82ｇ，9.14ミリ
モル）を50mlのアセトニトリルに溶かした溶液に
５−ブロモメチル−３−メチルイソキサゾールを
加え1.5時間攪拌した。結晶性生成物を集め乾燥
した（2.53ｇ）。濾液を濃縮し残分を酢酸エチル
から結晶化させると第二結晶（0.51ｇ）が得られ
た（収率87％）。分析試料は酢酸エチルから再結
した。mp109〜111℃。 分析 C18H25ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，56.76；Ｈ，6.62；Ｎ，14.71 ；Cl，9.31 実験値：Ｃ，56.78；Ｈ，6.90；Ｎ，14.97 ；Cl，９，40 例 20 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルチオ）−エト
キシ〕ベンザミド 乾燥DMF（60ml）中の４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒ
ドロキシベンザミド塩酸塩（10.0ｇ，31.06ミリ
モル）（製造例1Aから）、無水炭酸カリウム
（12.84ｇ，93.16ミリモル）、ヨウ化ナトリウム
（4.66ｇ，31.06ミリモル）及び２−クロロエチル
メチルスルフイド（3.70ml，4.10ｇ，37.26ミリモ
ル）からなる混合物を攪拌し、10時間還流させ
た。溶剤を減圧下に蒸発させ、暗色の半固体を水
及び塩化メチレンの間に分配させた。水酸化ナト
リウム溶液を加えて水層のPHを14にした。混合物
をよく振盪し分液した。水層を塩化メチレンで３
回抽出した。有機溶剤を集めMgSO4上で乾燥し
てから蒸発させた。得られた固体を100mlの温ア
セトニトリルに溶解し、ダルコ（Darco）Ｇ−60
で処理し、30mlまで蒸発させ、−15℃で貯蔵した。
固体を濾過すると3.56ｇの掲記化合物が灰白色の
結晶（mp118〜120℃）として得られた。 分析 C16H26ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，53.76；Ｈ，7.28；Ｎ，11.67 ；Cl，9.85；Ｓ，8.91 実験値：Ｃ，53.60；Ｈ，7.39；Ｎ，11.69 ；Cl，９，47；Ｓ，9.43 例 21 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−メチルスルフイニ
ル）エトキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−メチルチオ）エトキ
シ〕ベンザミド（1.0ｇ，2.28ミリモル）（例20に
おいて製造された）及び1.4NHCl溶液（3.97ml，
5.56ミリモル）を15mlの水に溶かした溶液を０〜
５℃で攪拌し、これにメタ過ヨウ素酸ナトリウム
（0.625ｇ，2.92ミリモル）を加えた。暫時の後に
暗色化し始めたこの混合物を０〜５℃で２時間攪
拌した。次にこの混合物を50mlに稀釈しNaOH
溶液によつてアルカリ性（PH＝12）にした。塩化
メチレン（50ml）を加えてよく振盪し、分液し
た。水層を塩化メチレンで３回抽出し、有機溶液
を集めて乾燥し（無水MgSO4上）、蒸発させた。
暗色の油状物（0.96ｇ）が得られこのものは放置
すると固化した。粗生成物をシリカ上において溶
剤CH2Cl2：CH3OH：NH4OH（80：20：0.5）で
溶離するフラツシユクロマトグラフイに付した。
適当な分画を集めて蒸発させると0.80ｇ（77％）
の掲記化合物が黄色の樹脂状物として得られ、こ
のものは放置すると結晶になつた。mp110〜114
℃。 分析 C16H26ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，51.12；Ｈ，6.97；Ｎ，11.18 ；Cl，9.43；Ｓ，8.53 実験値：Ｃ，50.42；Ｈ，6.94；Ｎ，10.91 ；Cl，9.94；Ｓ，8.30 例 22 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（0.53ｇ，
1.0ミリモル）をアセトニトリル（６ml）中に溶
かした溶液を３−クロロ−２−ブタノン（0.11
ml，0.12ｇ，1.1ミリモル）で処理し20℃で16時
間攪拌した。減圧下にアセトニトリルを留去した
のちに、残分を10mlの水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を希炭酸ナトリウム液で洗い、
乾燥し濃縮すると油状が残り、このものを1.0ml
の1N塩酸によつてモノ塩酸塩に転化させたこの
塩を２−プロパノール−酢酸エチルから結晶化さ
せると掲記化合物（mp176〜179℃）が得られた。
本物質は例7Cにおいて作られたものと同一であ
つた。 例 23 Ａ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（15ｇ，47ミリモル）（製造例1Aから）、テ
トラブチルアンモニウムブロミド（15ｇ，47ミリ
モル）、無水炭酸カリウム（34.32ｇ，0.234ミリ
モル）及び２−クロロ−シクロヘキサノン（8.9
ｇ，67ミリモル）の混合物をDMF（60ml）中で４
日間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの
間に分配させた。酢酸エチル溶液を0.4NNaOH
及び水で洗い、1NHCl（50ml）で抽出した。酸性
の抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液によつて塩基
性にし、塩化メチレンで抽出した。この抽出液を
乾燥し、シリカを通して濾過し、濾液を濃縮し、
濃縮物をペンタンで希釈した。油状の析出物は放
置中に固化し、このものをトルエン（30ml）から
結晶化させると掲記化合物（mp96〜99℃）が得
られた。 分析 C19H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，59.75；Ｈ，7.39；Ｎ，11.00 ；Cl，9.29 実験値：Ｃ，59.65；Ｈ，7.34；Ｎ，10.68 ；Cl，9.03 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサ
ノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド（190mg，0.5ミリモ
ル）を25mlの２−プロパノールに溶かし、１mlの
1N硫酸で処理した。この溶液を減圧下に濃縮す
ると掲記化合物（mp.175℃分解）が得られた。 分析 C19H30ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，47.54；Ｈ，6.30；Ｎ，8.75 ；Cl，7.39；Ｓ，6.68 実験値：Ｃ，47.52；Ｈ，6.39；Ｎ，8.46 ；Cl，7.26；Ｓ，6.80 Ｃ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 硫酸塩の場合と同様に1N塩酸を使用すること
によつて製造された。mp150〜153℃分解。 分析 C19H29Cl2N3O3に対する 計算値：Ｃ，54.54；Ｈ，6.99；Ｎ，10.04 実験値：Ｃ，54.54；Ｈ，7.03；Ｎ，9.95 例 24 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン
−３−イル）オキシベンザミド塩酸塩 水素化ナトリウム（60％のもの400mg，10ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄）のDMF（10ml）中の
攪拌懸濁物に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−プロパ
ノン−１−イル）オキシベンザミド（3.4ｇ，10
ミリモル）（例５において製造された）を窒素気
流下に加えた。この混合物を水素の発生がやむ迄
攪拌した。臭化アリル（0.9ml，1.26ｇ，10.5ミリ
モル）を加え、18時間攪拌を継続した。この混合
物を水及び塩化メチレンの間に分配させ、有機相
を水洗し、乾燥し、濃縮して残分を不活性シリカ
上で塩化メチレン（100）、メタノール（４）、ア
ンモニア（0.5）の溶剤系を使用するクロマトグ
ラフイに付した。適当な分画を集めると1.14ｇの
遊離塩基が得られた。このものを１−プロパノー
ルに溶解し、７mlの2NHClで処理してから濃縮
すると油状の残分が得られた。このものをアセト
ン−エーテルから結晶させ、生成物を２−プロパ
ノールから再結すると0.53ｇの掲記化合物
（mp171〜173℃）が得られた。D2Ｏ中のNMRス
ペクトラムは次の共鳴値：δ7.88（ｓ，1H）；6.42
（ｓ，1H）；6.12〜4.88（ｍ，3H）；3.76（bd，
2H）；3.28（ｍ，6H）；2.88（bt，2H）；2.4（ｓ，
3H）；1.35（ｔ；6H）を与えた。 分析 C19H29Cl2N3O3に対する 計算値：Ｃ，54.55；Ｈ，6.99；Ｎ，10.04 ；Cl，16.95 実験値：Ｃ，54.22；Ｈ，7.11；Ｎ，9.90 ；Cl，16.51 例 25 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３
−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（10.5ｇ，20ミリモ
ル）（製造例３から）をアセトニトリル（150ml）
中に溶かした溶液を３−ブロモ−２−ペンタノン
（80％のもの3.3ｇ，20ミリモル、不純物として15
％の１−ブロモ−２−ペンタノンを含む）〔ボロ
ウス（E.T.Borrows）、ホランド（D.O.
Hollannd）及びケニヨン（J.Kenyon）著、ジヤ
ーナルオブケミカルソサエテイ（Ｊ，Chem.
Soc）第1083頁、（1946年）の方法によつて得ら
れた〕で処理した。３時間後に溶剤を蒸発させ残
分を酢酸エチル及び水の間に分配させた。有機相
を水洗し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。半固体の
残分をエーテルで緩解すると固体になり、これを
エーテル−石油エーテルから再結すると1.5ｇの
掲記化合物（mp.75〜78℃）が得られた。CDCl3
中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴
値：δ8.26（ｓ，1H）；8.14（bs，1H）；6.1（ｓ，
1H）；4.5（ｔ，1H）；4.4（ｓ，2H）；3.69（ｑ，
2H）；2.64（ｍ，6H）；2.1（ｓ，3H）；2.1〜1.7
（ｍ；2H）；1.05（ｍ；9H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.63；Ｎ，11.36 ；Cl，9.59 実験値：Ｃ，58.30；Ｈ，7.61；Ｎ，11.20 ；Cl，9.20 例 26 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（5.3ｇ，10ミリモ
ル）をアセトニトリル（100ml）中に溶かした溶
液を１−ブロモ−２−ブタノン（1.5ｇ，10ミリ
モル）で処理し、20℃で２時間攪拌した。濃縮後
の残分を水を処理し、酢酸エチル及び塩化メチレ
ン−２−プロパノール（５：１）で抽出した。不
溶の固体物質を集め有機抽出液と一緒にした。こ
の混合物を濃縮すると粘着性の結晶性物質にな
り、これをアセトニトリル−水（４：１）から再
結すると掲記化合物（3.1ｇ，86％）が得られた。
mp103.0〜104.5℃ 分析 C17H26ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，57.37；Ｈ，7.37；Ｎ，11.81 ；Cl，9.96 実験値：Ｃ，57.21；Ｈ，7.34；Ｎ，11.76 ；Cl，9.67 例 27 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−１
−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（10.54ｇ，20ミリ
モル）をアセトニトリル（150ml）中に溶かした
溶液に１−ブロモ−２−ペンタノン（45％純度の
もの3.3ｇ，ボロウス、ホランド及びケニヨン著、
ジヤーナルオブケミカルソサエテイ（J.chem.
Soc.）第1083頁（1946年）の方法による２−ペン
タノンの臭素化における副産物として得られた；
NMRによつて確認〕を加え16時間攪拌しつづけ
た。溶剤を蒸発させたのちに残分を水及び酢酸エ
チルの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥
し、溶剤を蒸発させた。残分を不活性シリカ上で
塩化メチレン（100）、メタノール（２）、アンモ
ニア（0.5）の溶剤系を使用するクロマトグラフ
イに付した。適当な分画を集めると固体が得ら
れ、このものを酢酸エチルから再結すると0.8ｇ
の掲記化合物（mp112〜115℃）が得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ8.48（bs，1H）；8.24（ｓ，1H）；6.14
（ｓ，1H）；4.7（ｓ，2H）；4.4（ｓ，2H）；3.56
（ｑ，2H）；2.66（ｍ，8H）；1.7（ｍ，2H）；1.06
（ｔ；9H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.63；Ｎ，11.36 実験値：Ｃ，58.16；Ｈ，7.66；Ｎ，11.28 例 28 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３
−オン−１−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（4.83ｇ，0.015ミリモル）（製造例1Aから）、
２−ブロモ−３ペンタノン（2.72ｇ，0.0165ミリ
モル）〔マツキントツシユ（J.M.Mclntosh）及び
マツセ（C.M.Masse）著、ジヤーナルオブオー
ガニツクケミストリー（J.Org.Chem）第40巻第
1294頁（1975年）によつて製造された〕及び炭酸
カリウム（4.14ｇ，0.030ミリモル）の混合物を
80mlの乾燥DMF中で攪拌し、90〜95°に２時間加
熱した。この混合物を濾過し、DMFを減圧下に
留去した。油状残分を塩化メチレンに再び溶解
し、順次に水、1.0NNaOH水溶液及び水で洗い
Na2SO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させたのちに
粗油状物を86ｇのシルカゲル（230〜400メツシ
ユ）上で0.25％のNH4OHを含む傾斜溶離を使用
するフラツシユクロマトグラフイに付した。適当
な分画を集めて蒸発させると4.31ｇ（77.7％）の
淡黄色のゴム状物が得られた。 この遊離塩基（4.30ｇ，0.0116ミリモル）を75
mlのイソプロピルアルコールに溶かし、2.90mlの
4.0NHCl水溶液を加え、溶液を約30mlまで濃縮
し、冷却し、濾過し、真空中で乾燥すると3.85ｇ
（63.2％）の粗生成物が得られた。このものをア
セトニトリルから再結すると掲記化合物が白色固
体（mp100〜112℃）として得られた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，53.20；Ｈ，7.19；Ｎ，10.34 ；Cl，17.45 実験値：Ｃ，53.24；Ｈ，7.17；Ｎ，10.26 ；Cl，17.47 例 29 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（３−メチル）−ブタン−
２−オン−１−イル〕オキシベンザミド DMF（30ml）中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロ
キシベンザミド塩酸塩（5.82ｇ，18ミリモル）、
無水炭酸カリウム（12.48ｇ；90ミリモル）の混
合物及び１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン
（4.5ｇ，27ミリモル；ガウドリ（M.Gaudry）及
びマークエツト（A.Marquet）著、オーガニツ
クシンセシス（Org.Syn.）、第55巻、第24頁
（1976年）によつて製造された〕を20時間窒素気
流下に攪拌した。この混合物を水（150ml）中に
注入し、固体を集め、乾燥してトルエンから再結
すると掲記化合物（4.86ｇ，73％；mp109〜110
℃）が得られた。 NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴
値：δ8.56（bt，1H）；8.24（ｓ，1H）；6.18（ｓ，
1H）；4.8（ｓ，2H）；4.44（ｓ，2H）；3.56（ｍ，
2H）；2.62（ｍ，7H）；1.2（ｄ，6H）；1.06（ｔ；
6H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.63；Ｎ，11.36 実験値：Ｃ，58.38；Ｈ，7.63；Ｎ，11.25 例 30 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（３−フエニル−２−プロ
パノン−１−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（3.45ｇ，6.5ミリ
モル）及び１−クロロ−フエニル−２−プロパノ
ン（1.1ｇ，6.5ミリモル）をアセトニトリルに溶
かした溶液を18時間20℃で攪拌した。減圧下にア
セトニトリルを留去したのちに、残分を水で処理
し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮した
のちに残分をアルミナ（活性度）上で溶離液と
して酢酸エチルを使用するクロマトグラフイに付
した。適当な分画を組合せると1.1ｇの生成物が
得られ、このものを酢酸エチルから再結すると掲
記化合物（mp138〜139℃）が得られた。 分析 C22H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，63.22；Ｈ，6.71；Ｎ，10.05 ；Cl，8.48 実験値：Ｃ，63.23；Ｈ，6.71；Ｎ，9.92 ；Cl，8.28 例 31 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（３−メチル）ブタン−
２−オン−３−イル）オキシベンザミド−水和物 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（15.81ｇ，30ミリ
モル）をDMFに溶かした溶液に３−ブロモ−３
−メチル−２−ブタノン〔4.95ｇ，30ミリモル
（純度80％）、ガウドリ及びマークエツト著、テト
ラヘドロン（Tetrahedrom）、第26巻、第5611頁
（1970年）によつて製造された〕を加えた。20時
間攪拌したのちに溶剤を蒸発させ、残分を酢酸エ
チルと水との間に分配させた。酢酸エチル層を
0.4NNaOH、水で洗い、乾燥し、溶剤を蒸発さ
せた。残分を不活性化シルカ上で塩化メチレン
（100）、メタノール（２）、アンモニア（0.5）の
溶剤系を使用するクロマトグラフイに付した。適
当な分画を集めると4.86ｇの油状物が得られた。
この内の一部（3.86ｇ）をアセトニトリル−水か
ら結晶させ、メタノール−水から再結すると1.23
ｇの掲記化合物（mp84〜88℃）が得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ8.24（ｓ，1H）；8.08（ｓ，1H）；5.92
（ｓ，1H）；4.34（ｓ，2H）；3.58（ｑ，2H）；2.6
（ｑ，6H）；2.32（ｓ，3H）；1.66（ｓ，2H）；1.64
（ｓ，6H）；1.04（ｔ；6H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3・H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，55.73；Ｈ，7.80；Ｎ，10.83 ；Cl，9.14；H2Ｏ，4.67 実験値：Ｃ，55.75；Ｈ，7.83；Ｎ，10.72 ；Cl，8.74；H2Ｏ，4.62 例 32 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（1.90ｇ，7.37ミリモル）（例17において製造され
た）、炭酸カリウム（3.06ｇ，2.21ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム（1.11ｇ，7.37ミリモル）及び91
％３−ブロモ−２−ブタノン（1.81ｇ，12ミリモ
ル）をDMF（30ml）中に溶かした溶液を1.5時間
攪拌した。溶剤を真空下に留去し、残分を水及び
塩化メチレンの間に分配させた。水層を塩化メチ
レンで更に２回抽出した。抽出液を集め、乾燥
し、真空下に濃縮した。残分をシリカゲルカラム
上で塩化メチレン（99.5）、メタノール（0.5）、
アンモニア（0.2）の溶剤系を用いるクロマトグ
ラフイに付した。適当な分画を集めて真空下に濃
縮すると固体が得られた。このものをアセトニト
リルから再結すると1.85ｇの掲記化合物が無色の
固体（mp124〜125°）として得られた。 分析 C15H22ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，54.96；Ｈ，6.76；Ｎ，12.82 ；Cl，10.82 実験値：Ｃ，55.17；Ｈ，6.86；Ｎ，12.80 ；Cl，10.83 例 33 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−フエニルプロピル）〕オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（2.64ｇ，５ミリモ
ル）及び１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルプロパン（0.85ｇ，５ミリモル）を10mlの
DMF中に溶かした溶液を還流下に２時間加熱し
た。この混合物を減圧下に濃縮した。残分を塩化
メチレンに採り希水酸化ナトリウムで洗い、Na2
SO4上で乾燥して濃縮した。生成物を酢酸エチル
から再結すると掲記化合物（1.05ｇ，mp155〜
157℃）が得られた。 分析 C22H30ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，62.92；Ｈ，7.20；Ｎ，10.01 ；Cl，8.44 実験値：Ｃ，62.71；Ｈ，7.26；Ｎ，10.01 ；Cl，8.27 例 34 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシイミノブ
ト−３−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩（1.14ｇ，2.9ミ
リモル）（例7Cにおいて製造された）及び塩酸ヒ
ドロキシルアミン（0.3ｇ，4.3ミリモル）をメタ
ノール（20ml）に溶かした溶液を15分間還流させ
た。溶剤を蒸発させ残分を塩化メチレン及び飽和
炭酸ナトリウムの間に分配させた。有機相を水洗
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。残分を酢酸エチ
ル及び石油エーテルから結晶化させると掲記化合
物（mp113〜115℃，0.37ｇ）が得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ9.8（bs，1H）；8.16（ｓ，1H）；6.4（ｓ，
1H）；4.96（ｑ，1H）；4.4（ｓ，2H）；4.02〜3.08
（bm，3H）；2.66（ｍ，6H）；1.84（ｓ，3H）；1.6
（ｄ，3H）；1.08（ｔ；6H）を与えた。 分析 C17H27ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.05；Ｈ，7.34；Ｎ，15.11 ；Cl，9.56 実験値：Ｃ，54.91；Ｈ，7.34；Ｎ，14.97 ；Cl，9.45 例 35 α−｛３−アミノ−４−クロロ−６−
活性及び胃の運動活性を有することを示し、又該
第１表は該諸化合物が本質的にドパミン作用性拮
抗を示さないこと、従つて現在市販中の置換ベン
ザミド抗嘔吐及び胃の運動性付与剤の副作用発現
傾向を持たないことを示すものである。 式の化合物は経口的、非経口的に或は坐剤に
より投与され得る。ガン治療用化学剤例えばシス
プラチンを服用する患者の場合に抗嘔吐剤として
使用する際には大量の非経口溶液（例えばデキス
トロース−水中５％、デキストロース−0.45％食
塩中、リンゲル注射液中又は乳酸塩添加リンゲル
注射液中５％）中にうすめた静脈内浸剤として投
与することが好ましい。胃の運動性付与剤として
使用する場合にもし徴症が深刻でなければ本化合
物を経口投与することが好適である。徴症が深刻
であるならば該深刻な徴症がおさまるまで筋肉内
又は静脈内注射から治療を始めることが好まし
く、該徴症がおさまつたときに経口服用を研究す
るのがよい。 式の化合物の投与量は使用目的（抗嘔吐なの
かそれとも胃の運動性付与なのか）、投与すべき
特定化合物、患者の年令、体重及び一般的健康状
態、並びに疾病の深刻度に依存すると共に医師の
判断の範囲内にある。 胃の運動性付与のために摂取するならば式の
化合物を１〜100mg、好ましくは５〜50mgの投与
量で１日に２〜５回、好ましくは１日４回、例え
ば食前に、及び就寝時に投与することが一般であ
る。 嘔吐作用性の化学的ガン治療剤に伴う悪心及び
嘔吐の防止のためには式の化合物を0.1〜50
mg／Kg、好ましくは0.5〜10mg／Kgの投与量で１
日数回投与（大量の非経口溶液でうすめて）する
ことが一般である。使用される特別投与量は既述
の諸要因に依存すると共に化学的ガン治療剤の嘔
吐作用性にも依存する。一般的には化学的ガン治
療剤投与の例えば30分前に最初の投与量を与え、
それに次いで悪心と嘔吐とがおさまるか又は軽減
するまで、例えば12〜24時間かかつて、化学療法
剤投与の各２〜８時間後に投与する。 経口投与用に好ましいのは錠剤及びカプセル剤
であつて単一投与形をなし常用の付形剤例えば結
合剤、充填剤、錠剤化用潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤
及び類似物を添加してもよい。所望ならば錠剤を
慣用技術に従つてフイルム被覆してよい。経口用
液剤は水性又は油性懸濁物、溶液、乳濁物、シロ
ツプ剤又はエリキシル剤の形であり得るし、或は
使用前に水又は他の適宜の媒体で再構成するため
の乾燥製品であり得る。液状製品は慣用の添加物
例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含
む）、保存剤並びに芳香剤及び／又は着色剤を含
み得る。 非経口投与用には式の化合物を滅菌した付形
剤と組合せる。付形剤と活性成分濃度とに依存し
て投与形態は溶液又は懸濁物であり得る。付形剤
は通常の場合に少くとも大部分は滅菌水であるが
食塩溶液、グルコース溶液及び類似物を使用して
もよい。注射用懸濁物も又使用されるがその場合
に慣用の懸濁剤を使用し得る。常用の保存料、緩
衝剤及び類似物も又非経口投与剤に添加してよ
い。 固体投与形のためには式の化合物の遊離塩基
又は塩を使用し得る。水溶液の場合に経口又は非
経口のいずれについても水性溶液中の塩の溶解性
が大きいことが常であるので式の化合物の塩の
使用が屡々好適である。 上述の製薬学的組成物はその投与を容易ならし
めて投与量を均一にするために単一投与量を有す
るように処方されることが特に有利である。単一
投与形は１回投与に適する生理学的不連続単位を
意味し、各単位は所望の製薬学的担体と組合され
て所望の効力を生ずるように計量されて予定量の
活性成分を含む。 本発明は又悪心と嘔吐を軽減させるための製薬
学的組成物を包含し、該組成物は式の少くとも
ひとつの化合物又はその塩、水和物或は溶媒和物
の抗嘔吐有効量プラス製薬学上許容可能の担体を
含む。 本発明は又障害された胃の運動性に関連する疾
病の治療のための製薬学的組成物を包含し、該組
成物は式の少くともひとつの化合物又はその
塩、水和物或は溶媒和物の胃の運動性容易化有効
量及び製薬学上許容可能の担体を含む。 本発明は又必要な場合に温血哺乳動物における
悪心と嘔吐とを軽減させるための方法に関連して
いて該方法は該動物に対し式の少くともひとつ
の化合物又はその塩、水和物或は溶媒和物の抗嘔
吐有効量を製薬学上許容可能の担体の中に含む。 本発明は又温血哺乳動物の障害された胃の運動
性に関する疾病を治療する方法にかかわるもので
あつて該方法は式の少くともひとつの化合物又
はその塩、水和物或は溶媒和物の胃の運動性容易
化有効量を製薬学上許容可能の担体に含有させた
ものを該動物に投与することを包含する。 本明細書中の用語“（低級）アルキル”は炭素
原子数１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル鎖
を意味し“（低級）アルキニル”は炭素原子数２
〜６個のアルケニル又はアルキニル鎖を意味す
る。すべての温度は摂氏で表される。 製造例 １ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド Ａ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミ
ド塩酸塩 DMF（1275ml）中に水素化ナトリウム（60％の
57.44ｇ，1.436モル）の攪拌懸濁物を冷却し（＜
10°）これにエタンチオール（89.22ｇ，1.436モ
ル）をDMF（250ml）中に溶かした冷溶液を滴下
した。水素の発生が終つた後に４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−メトキシベンザミド（287.0ｇ，0.957モル）
（米特第3357978号明細書〔1965年〕によつて製造
された）を加え、混合物を油浴中100〜105℃で90
分加熱した。溶剤を減圧下に留去し、残分を塩化
メチレン（800ml）及び水（400ml）の間に分配さ
せた。水層を更に塩化メチレンで洗い、有機抽出
液を合し、これを水（150ml）でもう一度洗つた。
水層を合し氷浴中で冷却し濃塩酸（200ml）で処
理した。20分後に濾過して沈殿を集めしばらく吸
引してからメタノール（500ml）でスラリにし再
び濾過した。生成物を真空乾燥すると302.3ｇ
（98％）の掲記化合物が淡いベージユ色の固体
（mp235〜237℃）として得られた。 分析 C13H20ClN3O2・HClに対する 計算値：Ｃ，48.46；Ｈ，6.57；Ｎ，13.04 ；Cl，22.00 実験値：Ｃ，47.67；Ｈ，6.73；Ｎ，12.84 ；Cl，21.43 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミ
ド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（3.0ｇ，0.0093モル）を濃水酸化アンモニ
ウム（６ml）に攪拌下に加え、この混合物を更に
５分間攪拌してから３〜４mlの水を加え、その後
５分間攪拌した。濾過後に固体を３mlの水で２回
洗い、乾燥すると2.37ｇの掲記化合物（mp134〜
136℃）が得られた。 CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次
の共鳴値δ：7.26（ｓ，1H）；６，90（ｓ，1H）；
6.14（ｓ，1H）；4.39（ｓ，2H）；3.40（ｓ，2H）；
2.60（マルチプレツト、6H）；1.06（ｔ，6H）を与
えた。 製造例 ２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（別法） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−メトキシベンザミド
（29.5ｇ，0.1モル）、水酸化ナトリウム錠（4.0ｇ，
0.1モル）及び１，２−プロパンジオール（70ml）
の混合物を攪拌し、20時間還流下に加熱してから
真空下に濃縮した。残分を1NHCl（100ml）で処
理し、再び真空下に濃縮した。残分をシリカ上で
塩化メチレン（90）、メタノール（10）、アンモニ
ア（0.5）の溶剤系を使用するクロマトグラフイ
に付した。適当な分画を集め真空下に濃縮し、残
分をエーテルから結晶させると9.3ｇの生成物が
得られた。このものを熱水に溶かし、その溶液を
活性炭上で濾過した。濾液を冷却して濾過すると
黄褐色の掲記化合物（mp126〜７℃）が得られた
（米特第3357978号明細書はこのものの融点を160
℃と記載している）。 分析 C13H20ClN3O2に対する 計算値：Ｃ，54.64；Ｈ，7.75；Ｎ，14.70 実験値：Ｃ，54.44；Ｈ，7.15；Ｎ，14.65 製造例 ３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（10ｇ，0.031ミリモル）、５ｇの水酸化ナト
リウム及び100mlの水からなる溶液をテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム硫酸水素（10.6ｇ，0.031
ミリモル）で攪拌下に処理した。結晶を集め水洗
し乾燥した（14.7ｇ，87％）。酢酸エチルから再
結すると0.5モルの水を含む掲記化合物（mp136.5
〜138.5℃）が得られた。 分析 C29H55ClN4O2・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，64.95；Ｈ，10.53；Ｎ，10.44 ；H2Ｏ，1.71 実験値：Ｃ，65.06；Ｈ，10.42；Ｎ，10.40 ；H2Ｏ，1.41 例 １ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）
−ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（2.50ｇ，7.76ミリモル）、２−クロロエチ
ルメチルエーテル（1.47ｇ，15.5ミリモル）、炭
酸カリウム（2.14ｇ，15.5ミリモル）及び臭化ナ
トリウム（0.80ｇ，7.76ミリモル）の混合物を40
mlのジメチルホルマミド（DMF）中で還流下に
４時間攪拌した。DMFを真空下に留去し、残分
を塩化メチレン中に再び溶解し、水及び稀水酸化
ナトリウム溶液で洗つた。溶剤を留去してから生
成物を0.25％のNH4OHを含むメタノール−塩化
メチレンによる傾斜溶離を使用するクロマトグラ
フイに付した。適当な分画を集めて蒸発させると
2.34ｇ（87.6％）のクリーム色の固体が得られ
た。残分を酢酸エチルから再結すると掲記化合物
が白色の固体（mp108〜110.5°）として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値を与えた：δ8.19（ｓ，1H）；６，35（ｓ，
1H）；4.5（bs，2H）；4.2（ｍ，2H）；3.8（ｍ，
2H）；3.5（ｍ，2H）；３，49（ｓ，3H）；2.59（ｍ，
6H）；1.02（ｔ，6H）。 分析 C16H26ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，55.89；Ｈ，7.62；Ｎ，12.22 ；Cl，10.31 実験値：Ｃ，55.66；Ｈ，7.66；Ｎ，12.15 ；Cl，10.35 例 ２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２（２−ヒドロキシエトキシ）
−ベンザミド 例１記載の一般法を繰返したが、２−クロロエ
チルメチルエーテルの代りに1.50（18.62ミリモ
ル）の２−クロロエタノールを用いた。粗生成物
を50ｇのシリカゲル（230〜400メツシユ）上で
0.25％のアンモニアを含有するメタノール−塩化
メチレンの傾斜溶離を使用するフラツシユクロマ
トグラフイによつて精製した。適当な分画を集め
て固体の残分をアセトニトリルから再結すると
1.30ｇ（42.5％）の掲記化合物（mp144〜146.5
℃）が得られた。DMSO／CDCl3中のNMRスペ
クトラム（90MHz）は次の共鳴値を与えた：δ8.1
（ｓ，1H）；６，４（ｓ，1H）；4.75（bs，2H）；
4.05（ｍ，4H）；3.6（ｍ，2H）；2.7（ｍ，6H）；1.1
（ｔ，6H）。 分析 C15H24ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，54.62；Ｈ，7.33；Ｎ，12.74 ；Cl，10.31 実験値：Ｃ，54.67；Ｈ，7.88；Ｎ，12.92 ；Cl，10.69 例 ３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシエト
キシ）ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（8.06ｇ，0.025モル）、クロロアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール（6.23ｇ；0.05モル）、
炭酸カリウム（6.91ｇ，0.05モル）及び臭化ナト
リウム（2.57ｇ，0.025モル）の混合物を100mlの
乾燥DMF中で還流下に８時間攪拌した。４時間
還流したのちに更にアルキル化剤（6.23ｇ，0.05
モル）を追加した。この混合物を濾過し真空下に
DMFを留去した。油状残分を塩化メチレン中に
再び溶かし順次に水1.0NNaOH水溶液、水及び
飽和NaCl液で洗つた。溶剤を留去し生成物を更
に0.25％のアンモニアで含有するメタノール−塩
化メチレンの傾斜溶離を使用するクロマトグラフ
イによつて精製した。適当な分画を集め蒸発させ
ると黄色の残分を生じた。酢酸エチル−石油エー
テルから再結すると掲記化合物が白色の固体
〔5.5ｇ（59.8％）、mp64〜67℃〕として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値を与えた：δ8.19（ｓ，1H）；６，32（ｓ，
1H）；4.83（ｔ，2H）；4.42（bs，2H）；4.08（ｄ，
2H）；3.55（ｍ，2H）；3.50（ｍ，2H）；2.41（ｍ，
6H）；1.1（ｔ，6H）。 分析 C17H28ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.61；Ｈ，7.55；Ｎ，11.24 ；Cl，9.48 実験値：Ｃ，54.21；Ｈ，7.42；Ｎ，11.07 ；Cl，10.34 例 ４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエトキシ）
−メチルオキシ〕ベンザミド ５mlの乾燥DMF中の水素化ナトリウム（60％
の0.34ｇ，0.014モル）懸濁物をよく攪拌し、こ
れに４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（3.57ｇ，0.012モル）を15mlの乾燥DMFに溶かし
た液を室温下に18分を要して加えた。次にこの混
合物を更に１時間攪拌すると本質的に澄明な液に
なつた。これに２−メトキシエトキシメチルクロ
リド（1.74ｇ，0.014モル）を５mlの乾燥DMFに
溶かした液を滴下した。周囲温度下に更に４時間
攪拌したのちに混合物を真空下に濃縮し、残分を
水（200ml）及び塩化メチレン（75ml）の間に分
配させた。 水相を75mlの塩化メチレンで２回抽出した。有
機相を集めたのちに50mlの10％水酸化ナトリウム
水溶液で３回及び食塩水で３回洗い硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると4.26
ｇの残分が得られた。これをエーテルから再結す
ると2.53ｇの掲記化合物（mp79〜81℃）が得ら
れた。CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）
は次の共鳴値を与えた：δ8.18（ｓ，2H）；6.61
（ｓ，1H）；5.40（ｓ，2H）；4.40（ｓ，2H）；3.84
（ｍ，2H）；3.50（ｍ，4H）；3.44（ｓ，3H）；2.56
（ｍ，6H）；1.04（ｔ，6H）。 分析 C17H28ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.60；Ｈ，7.56；Ｎ，11.24 実験値：Ｃ，54.16；Ｈ，7.75；Ｎ，11.16 例 ５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イ
ル）−オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（5.0ｇ，1.6ミリモル）及び炭酸カルウム
（10.62ｇ，77ミリモル）のDMF（25ml）中の懸濁
物を攪拌し、これにクロロアセトン（90％のもの
2.32ｇ，22ミリモル）を加え５時間はげしく攪拌
してから水（130ml）中に注ぎ、濾過し乾燥する
と4.57ｇの粗生成物が得られた。このものを塩化
メチレンに溶かし、短いアルミナカラムを通して
濾過してから濃縮し、残分をトルエンから再結す
ると4.16ｇ（78％）の掲記化合物が白色の固体
（mp105〜106.5℃）として得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値を与
えた：δ8.44（ｓ，1H）；8.24（ｓ，1H）；6.16（ｓ，
1H）；4.72（ｓ，2H）；4.4（ｓ，2H）；3.6（ｍ，
2H）；2.68（ｍ，6H）；2.28（ｓ，3H）；1.08（ｔ，
6H）。 分析 C16H24ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，56.21；Ｈ，7.08；Ｎ，12.29 ；Cl，10.37 実験値：Ｃ，56.14；Ｈ，6.97；Ｎ，12.29 ；Cl，10.29 例 ６ ４−アミノ−２−（２−フエニル−２−オキソ
エトキシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド 水素化ナトリウム（60％のもの320mg，８ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄された）をDMF（15
ml）中に懸濁させたものを攪拌し、これに４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸塩
（1.289ｇ，４ミリモル）を加え、混合物を20分間
攪拌してからクロロアセトフエノン（619mg，４
ミリモル）を加えた。この混合物を４時間攪拌し
氷冷水（50ml）中に注入すると固体が析出した。
これを濾過によつて単離し、乾燥し、メタノール
から再結すると810mg（50％）の掲記化合物が白
色固体（mp105〜４℃）として得られた。CDCl3
中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値
を与えた：δ8.64（bs，1H）；8.2（ｓ，1H）；８
（ｍ，2H）；7.6（ｍ，3H）；6.22（ｓ，1H）；5.36
（ｓ，2H）；4.4（ｓ，2H）；3.52（ｍ，2H）；2.64
（ｍ，6H）；1.01（ｍ，6H）。 分析 C21H26ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，62.45；Ｈ，6.49；Ｎ，10.40 ；Cl，8.78 実験値：Ｃ，62.54；Ｈ，6.39；Ｎ，10.83 ；Cl，8.68 例 ７ Ａ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド 水素化ナトリウム（60％のものの40mg，１ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄されたもの）をDMF
（２ml）中に懸濁させて攪拌し、これに例５にお
いて製造された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−プロ
パン−１−イル）−オキシベンザミド（0.349ｇ，
１ミリモル）を窒素気流下に加えた。この混合物
を水素の発生が終了するまで攪拌してからヨード
メタン（0.07ml，160mg，1.1ミリモル）を加え、
更に１時間攪拌をつづけた。混合物を水及び塩化
メチレンの間に分配させ、有機相を水洗し、乾燥
し、濃縮したのちに残分を不活性化シリカ上で塩
化メチレン（100）、メタノール（4.5）、アンモニ
ア（0.5）の溶剤系を用いるクロマトグラフイに
付した。適当な分画を集めると160mgの掲記化合
物が粘稠な油状物として得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値を与
えた：δ8.24（ｓ、巾の広いシングレツト上にかさ
なる、2H）；6.08（ｓ，1H）；4.70（ｑ，Ｊ＝5.4
Hz，1H）；4.44（ｓ，2H）；3.56（ｍ，2H）；2.62
（ｍ，6H）；2.2（ｓ，3H）；1.6（ｄ，Ｊ＝5.4Hz，
3H）；1.04（ｔ，6H）。 Ｂ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（1.94ｇ，６ミリモル）及び炭酸カリウム
（4.16ｇ，30ミリモル）をDMF（10ml）中に懸濁
させた液を攪拌し、これに３−クロロ−２−ブタ
ノン（0.95ｇ，8.9ミリモル）を加え、混合物を
３時間攪拌してから水中に注ぎ塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
した。残分を１−プロパノールに溶かし2NHCl
で処理してから濃縮すると油状の残分が得られ
た。このものをアセトンによつて結晶化させ２−
プロパノールから再結すると1.4ｇの掲記化合物
（mp98℃）が半水和体として得られた。 分析 C17H26CIN3O3・HCl・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，51.00；Ｈ，6.80；Ｎ，10.50 ；Cl17.71 実験値：Ｃ，51.26；Ｈ，6.86；Ｎ，10.51 ；Cl，17.38 Ｃ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）−エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（19.4ｇ，60ミリモル）及び炭酸カリウム
（41.6ｇ，0.3モル）及びヨウ化ナトリウム（10
ｇ）をDMF（100ml）中に攪拌懸濁させ、これに
３−クロロ−２−ブタノン（9.5ｇ，89ミリモル）
を加え、混合物をはげしく攪拌しながら２時間70
〜80℃に加熱してから冷却し、水及び塩化メチレ
ンの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥して
から濃縮した。残分を2NHClで処理し、ｎ−プ
ロパノールと共沸させ、アセトンから結晶させる
と19.0ｇ（81％）の掲記化合物（mp177〜179℃）
が得られた。 例 ８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（３−メチル）−５−ヘキ
セン−２−オン−３−イル）オキシベンザミド 水素化ナトリウム（60％のもの0.2ｇ、５ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄）をDMF（10ml）中に
攪拌懸濁させ、これに４−アミノ−２−（ブタン
−２−オン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ
−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド
（1.78ｇ，５ミリモル）をDMF（10ml）中に溶か
した溶液を滴下した。水素の発生が終了したのち
に臭化アリル（690ｇ，5.7ミリモル）を加え、こ
の混合物を72時間攪拌してから水及び塩化メチレ
ンの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥し、
濃縮した。残分を不活性化シリカ上で塩化メチレ
ン（100）、メタノール（４）、アンモニア（0.5）
を用いるクロマトグラフイに付した。適当な分画
を集めると0.58ｇの粗生成物が粘稠油状物として
得られた。このものをエーテルから結晶化させる
と掲記化合物が白色固体（mp138〜140℃）とし
て得られた。 CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次
の共鳴値：δ8.24（ｓ，1H）；8.0（bs，1H）；5.92
（ｓ，1H）；5.9〜5.0（ｍ，4H）；4.38（bs，2H）；
3.58（ｍ，2H）；3.0〜2.3（ｍ，8H）；2.28（ｓ，
3H）；1.62（ｓ，3H）1.04（ｔ，6H）を与えた。 分析 C20H30ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，60.67；Ｈ，7.68；Ｎ，10.61 実験値：Ｃ，60.34；Ｈ，7.67；Ｎ，10.54 例 ９ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサ
ノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（6.4ｇ，20ミリモル）及び炭酸カリウム
（13.8ｇ，0.1モル）のDMF（34ml）中における懸
濁物及び２−クロロシクロヘキサノン（3.8ｇ，
28.6ミリモル）を４日間攪拌してから水及び塩化
メチレンの間に分配させた。有機相を充分に水洗
し、乾燥し、濃縮した。残分を不活性化シリカ上
で塩化メチレン（100）、メタノール（４）、アン
モニア（0.5）を溶剤系として使用するクロマト
グラフイに付した。適当な分画を集め更に低圧液
体クロマトグラフイによつて精製すると1.0ｇの
掲記化合物が無色の泡状物として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値を与えた：δ8.4（bs，1H）；8.16（ｓ，
1H）；6.14（ｓ，1H）；4.7（ｍ，4H）；4.3（ｓ，
2H）；3.56（ｑ，Ｊ＝7.2Hz，2H）；2.62（ｍ，
6H）；2.3〜1.4（ｍ，8H）；1.04（ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
6H）を与えた。 分析 C19H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，59.75；Ｈ，7.39；Ｎ，11.00 ；Cl，9.29 実験値：Ｃ，59.40；Ｈ，7.32；Ｎ，10.94 ；Cl，８，99 例 10 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）
−プロパン−１−イル〕オキシベンサミド メタノール（20ml）中の４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
プロパノン−１−イル）オキシベンザミド（1.0
ｇ，2.9ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン
（0.3ｇ，4.3ミリモル）の混合物を還流下に10分
加熱してから真空下に濃縮した。残分を炭酸ナト
リウム水溶液及び塩化メチレンの間に分配させ
た。有機相を乾燥及び濃縮し、残分をメタノール
に溶解し、活性炭で処理し濾過した。濾液を真空
下に濃縮し、残分を酢酸エチル−ｎ−ペンタンか
ら結晶化させると0.58ｇ（56％）の掲記化合物
（0.25モルの結晶水を含む）（mp112〜113℃）が
得られた。CDCl3中のNMRスペクトラム（90M
Hz）は次の共鳴値：δ9.16（ｓ，1H）；8.32（ｓ，
1H）；6.36（ｓ，1H）；4.72（ｓ，2H）；4.36（ｓ，
2H）；3.68（ｍ，2H）；2.68（ｍ，6H）；1.92（ｓ，
巾の広い吸収上にかさなる：4H）；1.12（ｔ；
6H）を与えた。 分析 C16H25ClN4O3・１／4H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，7.11；Ｎ，15.50 ；Cl，9.80 実験値：Ｃ，53.18；Ｈ，7.01；Ｎ，15.36 ；Cl，９，52 例 11 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）−
プロパン−１−イル〕オキシベンザミド 例10記載の一般法を繰返したが、塩酸ヒドロキ
シルアミンの代りに塩酸メトキシアミンを使用
し、反応を周囲温度（16時間）で行うと掲記化合
物が塩化メチレン−ｎ−ペンタンからの白白固体
（mp121〜123℃）として70％の収率で得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は例10
のNMRスペクトラムに類似であるが更にδ3.92
（3H）におけるシングレツトが加わわつた。 分析 C17H27ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.05；Ｈ，7.34；Ｎ，15.11 ；Cl，9.56 実験値：Ｃ，54.69；Ｈ，7.48；Ｎ，14.92 ；Cl，９，47 例 12 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン
−１−イル）オキシベンザミド 無水エタノール（15ml）中の４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−（２−プロパノン−１−イル）オキシベンザ
ミド（1.28ｇ，3.7ミリモル）及び水素化ホウ素
ナトリウム（80mg，2.1ミリモル）の混合物を30
分間還流させてから更に50mg（1.3ミリモル）の
水素化ホウ素ナトリウムを追加し10分間還流させ
た。この混合物を2NHClで酸性にし、真空下に
濃縮した。残分を水及びエーテルの間に分配させ
エーテル層を捨てた。水層をNa2CO3で塩基性に
し固体を濾取すると0.80ｇ（77％）の掲記化合物
（mp149〜150℃）が得られた。CDCl3中のNMR
スペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：δ8.48
（bs，1H）；8.16（ｓ，1H）；6.28（ｓ，1H）；4.4〜
3.4（ｍ，7H）；2.64（ｍ，6H）；1.26（ｄ，Ｊ＝7.5
Hz，3H）；1.08（ｔ；3H）を与えた。 分析 C16H26ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.88；Ｈ，7.62；Ｎ，12.22 ；Cl，10.31 実験値：Ｃ，56.08；Ｈ，7.65；Ｎ，12.05 ；Cl，９，80 例 13 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメトキシ
−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミ
ド 水素化ナトリウム（60％のもの420mg，10.5ミ
リモル，ｎ−ペンタンで洗浄）の10mlDMF中の
攪拌懸濁物に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベ
ンザミド塩酸塩（1.612ｇ，５ミリモル）を加え、
混合物を20分攪拌してから氷浴中で冷却しクロロ
アセトニトリル（418mg，5.5ミリモル）及び臭化
ナトリウム（100mg）を加えた。この混合物を冷
時において１時間次いで周囲温度において16時間
攪拌してから混合物を氷水中に注入し、生じた固
体を濾過した。この生成物を塩化メチレンに溶解
し、アルミナ上で濾過し、真空下に濃縮すると粗
生成物が得られた。このものをメタノールから再
結すると930mg（57％）の掲記化合物が白色結晶
性固体（mp188〜189℃）として得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ8.1（ｓ，1H）；7.78（bs，1H）；6.44
（ｓ，1H）；4.84（ｓ，2H）；4.60（ｓ，2H）；3.43
（ｍ，2H）；2.59（ｍ，6H）；1.02（ｔ；6H）を与
えた。 分析 C15H21ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，55.47；Ｈ，6.52；Ｎ，17.25 ；Cl，10.92 実験値：Ｃ，55.85；Ｈ，6.59；Ｎ，16.95 ；Cl，10，97 例 14 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（１−シアノ）エトキシベ
ンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（4.036ｇ，12.5ミリモル）、炭酸カリウム
（8.56ｇ，62ミリモル）、２−クロロプロピオニト
リル（1.57ｇ，17.54ミリモル）及びヨウ化ナト
リウム（300mg）の混合物をDMF（18ml）中で攪
拌し50℃で20時間加熱してから氷水中に注入し、
濾過すると粗製の固体が得られた。このものを塩
化メチレンに溶解して短いアルミナカラム上で濾
過した。濾液を濃縮し、残分を塩化メチレン−エ
ーテルから再結すると3.57ｇ（84.4％）の掲記化
合物（mp139〜140℃）が得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：
δ8.2（ｓ，1H）；7.75（bs，1H）；6.28（１，1H）；
4.97（ｑ，Ｊ＝7.0Hz，1H）；4.5（bs，2H）；3.54
（ｍ，2H）；2.6（ｍ，6H）；1.88（ｄ，Ｊ＝7.0Hz，
3H）；1.02（ｔ；6H）を得た。 分析 C16H23ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，56.71；Ｈ，6.84；Ｎ，16.53 ；Cl，10.46 実験値：Ｃ，56.63；Ｈ，6.96；Ｎ，16.53 ；Cl，９，64 例 15 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド 水素化ナトリウム（60％のもの420mg，10.5ミ
リモル）のDMF（10ml）中における攪拌懸濁物に
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩酸
塩（1.612ｇ，５ミリモルを加え、この混合物を
20分間攪拌してから氷水で冷却しブロモ酢酸メチ
ル（832mg，5.44ミリモル）を加えた。この混合
物を冷時において20分間次いで周囲温度において
10分間攪拌してから70mlの氷冷水中に注入した。
分離した固体を濾過し、乾燥すると1.58ｇの粗生
成物（mp92〜94℃）が得られた。このものを塩
化メチレン−エーテルから再結すると1.21ｇ
（67.6％）の掲記化合物が白色の結晶状固体
（mp94〜95℃）として得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：
δ8.2（ｓ，1H）；6.16（ｓ，1H）；4.7（ｓ，2H）；
4.40（bs，2H）；3.86（ｓ，3H）；3.54（ｍ，2H）；
2.6（ｍ，6H）；1.04（ｔ；6H）を与えた。 分析 C16H24ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，53.70；Ｈ，6.76；Ｎ，11.47 ；Cl，9.82 実験値：Ｃ，53.57；Ｈ，6.78；Ｎ，11.48 ；Cl，９，91 例 16 ４−アミノ−２−（２−アミノ−２−オキソエ
トキシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミドアセテート−トモノヒド
ラート ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（2.0ｇ，6.2ミリモル）、炭酸カリウム（2.57
ｇ，18.6ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.93ｇ，
6.8ミリモル）及び２−クロロアセタミド（0.64
ｇ，6.8ミリモル）の混合物をよく攪拌し75℃に
３時間加熱した。次にこの混合物を真空下に濃縮
し、残分を水及び塩化メチレンの間に分配させ
た。水相を塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を
集め、過剰の酢酸で洗つてから真空下に濃縮し
た。半固体の残分を塩化メチレン（150ml）で処
理して濾過すると無色の固体が得られた。このも
のをアセトニトリルから再結すると1.04ｇ（41
％）の掲記化合物が灰白色の固体（mp116〜125
℃）として得られた。D2Ｏ中のNMRスペクトラ
ム（90MHz）は次の共鳴値：δ7.8（ｓ，1H）；6.26
（1H，ｓ）；4.8（ｓ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.3（ｍ
，
6H）；1.95（ｓ，3H）；1.3（ｔ；6H）を与えた。 分析 C16H23ClN4O3・CH3CO2Ｈ・H2Ｏに対
する 計算値：Ｃ，48.51；Ｈ，6.94；Ｎ，13.31 ；Cl，8.43 実験値：Ｃ，48.37；Ｈ，6.88；Ｎ，13.26 ；Cl，8.32 例 17 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド 製造例1Aの一製法を繰返したが４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−メトキシベンザミドの代りに４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２−メトキシベンザミド（米特第1793771
号明細書記載の方法によつて製造された）を用い
た。溶剤（DMF）を真空下に留去し、残分を二
酸化炭素で飽和された水及び塩化メチレンで処理
し、濃縮し、エタノールで抽出すると89％の収率
で粗生成物が得られた。このものをシリカゲルカ
ラム上で塩化メチレン（97）、メタノール（３）、
アンモニア（0.3）の溶剤系を使用するクロマト
グラフイに付した。適当な分画を集めて真空下に
濃縮した。残分をメタノールから結晶化させると
掲記化合物が無色固体（mp163〜165℃）として
得られた。 分析 C11H16ClN3O2に対する 計算値：Ｃ，51.26；Ｈ，6.62；Ｎ，16.31 ；Cl，13.76 実験値：Ｃ，51.46；Ｈ，6.35；Ｎ，16.12 ；Cl，13.60 例 18 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサラン−４−イル）メトキシベンザミ
ド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（3.22ｇ，10ミリモル）、４−クロロメチル
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン
（1.65ｇ，10ミリモル）、炭酸カリウム（2.76ｇ，
20ミリモル）、臭化ナトリウム（1.03ｇ，10ミリ
モル）及び40mlのDMFからなる混合物を還流下
に20時間加熱した。 DMFを真空下に留去し、残分を水で処理し、
塩化メチレンで抽出するとゴム状物質が得られ
た。この物質をHPLC（高速液体クロマトグラフ
イ−）〔ウオーターズプレプ（Waters prep）
500、シリカカートリツジ、塩化メチレン−２−
プロパノール−濃アンモニア（100：１：0.5）で
溶離〕を用いて精製した。適当な分画を組合わせ
ると掲記化合物が結晶性固体（1.8ｇ，mp76〜78
℃）として得られた。 分析 C19H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，57.06；Ｈ，7.56；Ｎ，10.51 ；Cl，8.87 実験値：Ｃ，56.65；Ｈ，7.69；Ｎ，10.46 ；Cl，８，53 例 19 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（３−メチルイソキサゾー
ル−５−イル）メトキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（4.82ｇ，9.14ミリ
モル）を50mlのアセトニトリルに溶かした溶液に
５−ブロモメチル−３−メチルイソキサゾールを
加え1.5時間攪拌した。結晶性生成物を集め乾燥
した（2.53ｇ）。濾液を濃縮し残分を酢酸エチル
から結晶化させると第二結晶（0.51ｇ）が得られ
た（収率87％）。分析試料は酢酸エチルから再結
した。mp109〜111℃。 分析 C18H25ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，56.76；Ｈ，6.62；Ｎ，14.71 ；Cl，9.31 実験値：Ｃ，56.78；Ｈ，6.90；Ｎ，14.97 ；Cl，９，40 例 20 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルチオ）−エト
キシ〕ベンザミド 乾燥DMF（60ml）中の４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒ
ドロキシベンザミド塩酸塩（10.0ｇ，31.06ミリ
モル）（製造例1Aから）、無水炭酸カリウム
（12.84ｇ，93.16ミリモル）、ヨウ化ナトリウム
（4.66ｇ，31.06ミリモル）及び２−クロロエチル
メチルスルフイド（3.70ml，4.10ｇ，37.26ミリモ
ル）からなる混合物を攪拌し、10時間還流させ
た。溶剤を減圧下に蒸発させ、暗色の半固体を水
及び塩化メチレンの間に分配させた。水酸化ナト
リウム溶液を加えて水層のPHを14にした。混合物
をよく振盪し分液した。水層を塩化メチレンで３
回抽出した。有機溶剤を集めMgSO4上で乾燥し
てから蒸発させた。得られた固体を100mlの温ア
セトニトリルに溶解し、ダルコ（Darco）Ｇ−60
で処理し、30mlまで蒸発させ、−15℃で貯蔵した。
固体を濾過すると3.56ｇの掲記化合物が灰白色の
結晶（mp118〜120℃）として得られた。 分析 C16H26ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，53.76；Ｈ，7.28；Ｎ，11.67 ；Cl，9.85；Ｓ，8.91 実験値：Ｃ，53.60；Ｈ，7.39；Ｎ，11.69 ；Cl，９，47；Ｓ，9.43 例 21 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−メチルスルフイニ
ル）エトキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−メチルチオ）エトキ
シ〕ベンザミド（1.0ｇ，2.28ミリモル）（例20に
おいて製造された）及び1.4NHCl溶液（3.97ml，
5.56ミリモル）を15mlの水に溶かした溶液を０〜
５℃で攪拌し、これにメタ過ヨウ素酸ナトリウム
（0.625ｇ，2.92ミリモル）を加えた。暫時の後に
暗色化し始めたこの混合物を０〜５℃で２時間攪
拌した。次にこの混合物を50mlに稀釈しNaOH
溶液によつてアルカリ性（PH＝12）にした。塩化
メチレン（50ml）を加えてよく振盪し、分液し
た。水層を塩化メチレンで３回抽出し、有機溶液
を集めて乾燥し（無水MgSO4上）、蒸発させた。
暗色の油状物（0.96ｇ）が得られこのものは放置
すると固化した。粗生成物をシリカ上において溶
剤CH2Cl2：CH3OH：NH4OH（80：20：0.5）で
溶離するフラツシユクロマトグラフイに付した。
適当な分画を集めて蒸発させると0.80ｇ（77％）
の掲記化合物が黄色の樹脂状物として得られ、こ
のものは放置すると結晶になつた。mp110〜114
℃。 分析 C16H26ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，51.12；Ｈ，6.97；Ｎ，11.18 ；Cl，9.43；Ｓ，8.53 実験値：Ｃ，50.42；Ｈ，6.94；Ｎ，10.91 ；Cl，9.94；Ｓ，8.30 例 22 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（0.53ｇ，
1.0ミリモル）をアセトニトリル（６ml）中に溶
かした溶液を３−クロロ−２−ブタノン（0.11
ml，0.12ｇ，1.1ミリモル）で処理し20℃で16時
間攪拌した。減圧下にアセトニトリルを留去した
のちに、残分を10mlの水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を希炭酸ナトリウム液で洗い、
乾燥し濃縮すると油状が残り、このものを1.0ml
の1N塩酸によつてモノ塩酸塩に転化させたこの
塩を２−プロパノール−酢酸エチルから結晶化さ
せると掲記化合物（mp176〜179℃）が得られた。
本物質は例7Cにおいて作られたものと同一であ
つた。 例 23 Ａ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（15ｇ，47ミリモル）（製造例1Aから）、テ
トラブチルアンモニウムブロミド（15ｇ，47ミリ
モル）、無水炭酸カリウム（34.32ｇ，0.234ミリ
モル）及び２−クロロ−シクロヘキサノン（8.9
ｇ，67ミリモル）の混合物をDMF（60ml）中で４
日間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの
間に分配させた。酢酸エチル溶液を0.4NNaOH
及び水で洗い、1NHCl（50ml）で抽出した。酸性
の抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液によつて塩基
性にし、塩化メチレンで抽出した。この抽出液を
乾燥し、シリカを通して濾過し、濾液を濃縮し、
濃縮物をペンタンで希釈した。油状の析出物は放
置中に固化し、このものをトルエン（30ml）から
結晶化させると掲記化合物（mp96〜99℃）が得
られた。 分析 C19H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，59.75；Ｈ，7.39；Ｎ，11.00 ；Cl，9.29 実験値：Ｃ，59.65；Ｈ，7.34；Ｎ，10.68 ；Cl，9.03 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサ
ノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド（190mg，0.5ミリモ
ル）を25mlの２−プロパノールに溶かし、１mlの
1N硫酸で処理した。この溶液を減圧下に濃縮す
ると掲記化合物（mp.175℃分解）が得られた。 分析 C19H30ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，47.54；Ｈ，6.30；Ｎ，8.75 ；Cl，7.39；Ｓ，6.68 実験値：Ｃ，47.52；Ｈ，6.39；Ｎ，8.46 ；Cl，7.26；Ｓ，6.80 Ｃ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩 硫酸塩の場合と同様に1N塩酸を使用すること
によつて製造された。mp150〜153℃分解。 分析 C19H29Cl2N3O3に対する 計算値：Ｃ，54.54；Ｈ，6.99；Ｎ，10.04 実験値：Ｃ，54.54；Ｈ，7.03；Ｎ，9.95 例 24 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン
−３−イル）オキシベンザミド塩酸塩 水素化ナトリウム（60％のもの400mg，10ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄）のDMF（10ml）中の
攪拌懸濁物に４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−プロパ
ノン−１−イル）オキシベンザミド（3.4ｇ，10
ミリモル）（例５において製造された）を窒素気
流下に加えた。この混合物を水素の発生がやむ迄
攪拌した。臭化アリル（0.9ml，1.26ｇ，10.5ミリ
モル）を加え、18時間攪拌を継続した。この混合
物を水及び塩化メチレンの間に分配させ、有機相
を水洗し、乾燥し、濃縮して残分を不活性シリカ
上で塩化メチレン（100）、メタノール（４）、ア
ンモニア（0.5）の溶剤系を使用するクロマトグ
ラフイに付した。適当な分画を集めると1.14ｇの
遊離塩基が得られた。このものを１−プロパノー
ルに溶解し、７mlの2NHClで処理してから濃縮
すると油状の残分が得られた。このものをアセト
ン−エーテルから結晶させ、生成物を２−プロパ
ノールから再結すると0.53ｇの掲記化合物
（mp171〜173℃）が得られた。D2Ｏ中のNMRス
ペクトラムは次の共鳴値：δ7.88（ｓ，1H）；6.42
（ｓ，1H）；6.12〜4.88（ｍ，3H）；3.76（bd，
2H）；3.28（ｍ，6H）；2.88（bt，2H）；2.4（ｓ，
3H）；1.35（ｔ；6H）を与えた。 分析 C19H29Cl2N3O3に対する 計算値：Ｃ，54.55；Ｈ，6.99；Ｎ，10.04 ；Cl，16.95 実験値：Ｃ，54.22；Ｈ，7.11；Ｎ，9.90 ；Cl，16.51 例 25 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３
−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（10.5ｇ，20ミリモ
ル）（製造例３から）をアセトニトリル（150ml）
中に溶かした溶液を３−ブロモ−２−ペンタノン
（80％のもの3.3ｇ，20ミリモル、不純物として15
％の１−ブロモ−２−ペンタノンを含む）〔ボロ
ウス（E.T.Borrows）、ホランド（D.O.
Hollannd）及びケニヨン（J.Kenyon）著、ジヤ
ーナルオブケミカルソサエテイ（Ｊ，Chem.
Soc）第1083頁、（1946年）の方法によつて得ら
れた〕で処理した。３時間後に溶剤を蒸発させ残
分を酢酸エチル及び水の間に分配させた。有機相
を水洗し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。半固体の
残分をエーテルで緩解すると固体になり、これを
エーテル−石油エーテルから再結すると1.5ｇの
掲記化合物（mp.75〜78℃）が得られた。CDCl3
中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴
値：δ8.26（ｓ，1H）；8.14（bs，1H）；6.1（ｓ，
1H）；4.5（ｔ，1H）；4.4（ｓ，2H）；3.69（ｑ，
2H）；2.64（ｍ，6H）；2.1（ｓ，3H）；2.1〜1.7
（ｍ；2H）；1.05（ｍ；9H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.63；Ｎ，11.36 ；Cl，9.59 実験値：Ｃ，58.30；Ｈ，7.61；Ｎ，11.20 ；Cl，9.20 例 26 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（5.3ｇ，10ミリモ
ル）をアセトニトリル（100ml）中に溶かした溶
液を１−ブロモ−２−ブタノン（1.5ｇ，10ミリ
モル）で処理し、20℃で２時間攪拌した。濃縮後
の残分を水を処理し、酢酸エチル及び塩化メチレ
ン−２−プロパノール（５：１）で抽出した。不
溶の固体物質を集め有機抽出液と一緒にした。こ
の混合物を濃縮すると粘着性の結晶性物質にな
り、これをアセトニトリル−水（４：１）から再
結すると掲記化合物（3.1ｇ，86％）が得られた。
mp103.0〜104.5℃ 分析 C17H26ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，57.37；Ｈ，7.37；Ｎ，11.81 ；Cl，9.96 実験値：Ｃ，57.21；Ｈ，7.34；Ｎ，11.76 ；Cl，9.67 例 27 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−１
−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（10.54ｇ，20ミリ
モル）をアセトニトリル（150ml）中に溶かした
溶液に１−ブロモ−２−ペンタノン（45％純度の
もの3.3ｇ，ボロウス、ホランド及びケニヨン著、
ジヤーナルオブケミカルソサエテイ（J.chem.
Soc.）第1083頁（1946年）の方法による２−ペン
タノンの臭素化における副産物として得られた；
NMRによつて確認〕を加え16時間攪拌しつづけ
た。溶剤を蒸発させたのちに残分を水及び酢酸エ
チルの間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥
し、溶剤を蒸発させた。残分を不活性シリカ上で
塩化メチレン（100）、メタノール（２）、アンモ
ニア（0.5）の溶剤系を使用するクロマトグラフ
イに付した。適当な分画を集めると固体が得ら
れ、このものを酢酸エチルから再結すると0.8ｇ
の掲記化合物（mp112〜115℃）が得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ8.48（bs，1H）；8.24（ｓ，1H）；6.14
（ｓ，1H）；4.7（ｓ，2H）；4.4（ｓ，2H）；3.56
（ｑ，2H）；2.66（ｍ，8H）；1.7（ｍ，2H）；1.06
（ｔ；9H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.63；Ｎ，11.36 実験値：Ｃ，58.16；Ｈ，7.66；Ｎ，11.28 例 28 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３
−オン−１−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−ベンザミド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド塩
酸塩（4.83ｇ，0.015ミリモル）（製造例1Aから）、
２−ブロモ−３ペンタノン（2.72ｇ，0.0165ミリ
モル）〔マツキントツシユ（J.M.Mclntosh）及び
マツセ（C.M.Masse）著、ジヤーナルオブオー
ガニツクケミストリー（J.Org.Chem）第40巻第
1294頁（1975年）によつて製造された〕及び炭酸
カリウム（4.14ｇ，0.030ミリモル）の混合物を
80mlの乾燥DMF中で攪拌し、90〜95°に２時間加
熱した。この混合物を濾過し、DMFを減圧下に
留去した。油状残分を塩化メチレンに再び溶解
し、順次に水、1.0NNaOH水溶液及び水で洗い
Na2SO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させたのちに
粗油状物を86ｇのシルカゲル（230〜400メツシ
ユ）上で0.25％のNH4OHを含む傾斜溶離を使用
するフラツシユクロマトグラフイに付した。適当
な分画を集めて蒸発させると4.31ｇ（77.7％）の
淡黄色のゴム状物が得られた。 この遊離塩基（4.30ｇ，0.0116ミリモル）を75
mlのイソプロピルアルコールに溶かし、2.90mlの
4.0NHCl水溶液を加え、溶液を約30mlまで濃縮
し、冷却し、濾過し、真空中で乾燥すると3.85ｇ
（63.2％）の粗生成物が得られた。このものをア
セトニトリルから再結すると掲記化合物が白色固
体（mp100〜112℃）として得られた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，53.20；Ｈ，7.19；Ｎ，10.34 ；Cl，17.45 実験値：Ｃ，53.24；Ｈ，7.17；Ｎ，10.26 ；Cl，17.47 例 29 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（３−メチル）−ブタン−
２−オン−１−イル〕オキシベンザミド DMF（30ml）中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロ
キシベンザミド塩酸塩（5.82ｇ，18ミリモル）、
無水炭酸カリウム（12.48ｇ；90ミリモル）の混
合物及び１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン
（4.5ｇ，27ミリモル；ガウドリ（M.Gaudry）及
びマークエツト（A.Marquet）著、オーガニツ
クシンセシス（Org.Syn.）、第55巻、第24頁
（1976年）によつて製造された〕を20時間窒素気
流下に攪拌した。この混合物を水（150ml）中に
注入し、固体を集め、乾燥してトルエンから再結
すると掲記化合物（4.86ｇ，73％；mp109〜110
℃）が得られた。 NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴
値：δ8.56（bt，1H）；8.24（ｓ，1H）；6.18（ｓ，
1H）；4.8（ｓ，2H）；4.44（ｓ，2H）；3.56（ｍ，
2H）；2.62（ｍ，7H）；1.2（ｄ，6H）；1.06（ｔ；
6H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.63；Ｎ，11.36 実験値：Ｃ，58.38；Ｈ，7.63；Ｎ，11.25 例 30 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（３−フエニル−２−プロ
パノン−１−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（3.45ｇ，6.5ミリ
モル）及び１−クロロ−フエニル−２−プロパノ
ン（1.1ｇ，6.5ミリモル）をアセトニトリルに溶
かした溶液を18時間20℃で攪拌した。減圧下にア
セトニトリルを留去したのちに、残分を水で処理
し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮した
のちに残分をアルミナ（活性度）上で溶離液と
して酢酸エチルを使用するクロマトグラフイに付
した。適当な分画を組合せると1.1ｇの生成物が
得られ、このものを酢酸エチルから再結すると掲
記化合物（mp138〜139℃）が得られた。 分析 C22H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，63.22；Ｈ，6.71；Ｎ，10.05 ；Cl，8.48 実験値：Ｃ，63.23；Ｈ，6.71；Ｎ，9.92 ；Cl，8.28 例 31 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（３−メチル）ブタン−
２−オン−３−イル）オキシベンザミド−水和物 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（15.81ｇ，30ミリ
モル）をDMFに溶かした溶液に３−ブロモ−３
−メチル−２−ブタノン〔4.95ｇ，30ミリモル
（純度80％）、ガウドリ及びマークエツト著、テト
ラヘドロン（Tetrahedrom）、第26巻、第5611頁
（1970年）によつて製造された〕を加えた。20時
間攪拌したのちに溶剤を蒸発させ、残分を酢酸エ
チルと水との間に分配させた。酢酸エチル層を
0.4NNaOH、水で洗い、乾燥し、溶剤を蒸発さ
せた。残分を不活性化シルカ上で塩化メチレン
（100）、メタノール（２）、アンモニア（0.5）の
溶剤系を使用するクロマトグラフイに付した。適
当な分画を集めると4.86ｇの油状物が得られた。
この内の一部（3.86ｇ）をアセトニトリル−水か
ら結晶させ、メタノール−水から再結すると1.23
ｇの掲記化合物（mp84〜88℃）が得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ8.24（ｓ，1H）；8.08（ｓ，1H）；5.92
（ｓ，1H）；4.34（ｓ，2H）；3.58（ｑ，2H）；2.6
（ｑ，6H）；2.32（ｓ，3H）；1.66（ｓ，2H）；1.64
（ｓ，6H）；1.04（ｔ；6H）を与えた。 分析 C18H28ClN3O3・H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，55.73；Ｈ，7.80；Ｎ，10.83 ；Cl，9.14；H2Ｏ，4.67 実験値：Ｃ，55.75；Ｈ，7.83；Ｎ，10.72 ；Cl，8.74；H2Ｏ，4.62 例 32 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミド
（1.90ｇ，7.37ミリモル）（例17において製造され
た）、炭酸カリウム（3.06ｇ，2.21ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム（1.11ｇ，7.37ミリモル）及び91
％３−ブロモ−２−ブタノン（1.81ｇ，12ミリモ
ル）をDMF（30ml）中に溶かした溶液を1.5時間
攪拌した。溶剤を真空下に留去し、残分を水及び
塩化メチレンの間に分配させた。水層を塩化メチ
レンで更に２回抽出した。抽出液を集め、乾燥
し、真空下に濃縮した。残分をシリカゲルカラム
上で塩化メチレン（99.5）、メタノール（0.5）、
アンモニア（0.2）の溶剤系を用いるクロマトグ
ラフイに付した。適当な分画を集めて真空下に濃
縮すると固体が得られた。このものをアセトニト
リルから再結すると1.85ｇの掲記化合物が無色の
固体（mp124〜125°）として得られた。 分析 C15H22ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，54.96；Ｈ，6.76；Ｎ，12.82 ；Cl，10.82 実験値：Ｃ，55.17；Ｈ，6.86；Ｎ，12.80 ；Cl，10.83 例 33 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−フエニルプロピル）〕オキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（2.64ｇ，５ミリモ
ル）及び１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルプロパン（0.85ｇ，５ミリモル）を10mlの
DMF中に溶かした溶液を還流下に２時間加熱し
た。この混合物を減圧下に濃縮した。残分を塩化
メチレンに採り希水酸化ナトリウムで洗い、Na2
SO4上で乾燥して濃縮した。生成物を酢酸エチル
から再結すると掲記化合物（1.05ｇ，mp155〜
157℃）が得られた。 分析 C22H30ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，62.92；Ｈ，7.20；Ｎ，10.01 ；Cl，8.44 実験値：Ｃ，62.71；Ｈ，7.26；Ｎ，10.01 ；Cl，8.27 例 34 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシイミノブ
ト−３−イル）オキシベンザミド ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド塩酸塩（1.14ｇ，2.9ミ
リモル）（例7Cにおいて製造された）及び塩酸ヒ
ドロキシルアミン（0.3ｇ，4.3ミリモル）をメタ
ノール（20ml）に溶かした溶液を15分間還流させ
た。溶剤を蒸発させ残分を塩化メチレン及び飽和
炭酸ナトリウムの間に分配させた。有機相を水洗
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。残分を酢酸エチ
ル及び石油エーテルから結晶化させると掲記化合
物（mp113〜115℃，0.37ｇ）が得られた。
CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次の
共鳴値：δ9.8（bs，1H）；8.16（ｓ，1H）；6.4（ｓ，
1H）；4.96（ｑ，1H）；4.4（ｓ，2H）；4.02〜3.08
（bm，3H）；2.66（ｍ，6H）；1.84（ｓ，3H）；1.6
（ｄ，3H）；1.08（ｔ；6H）を与えた。 分析 C17H27ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.05；Ｈ，7.34；Ｎ，15.11 ；Cl，9.56 実験値：Ｃ，54.91；Ｈ，7.34；Ｎ，14.97 ；Cl，9.45 例 35 α−｛３−アミノ−４−クロロ−６−
【Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕】カルバモイルフエ
ノキシ｝フエニル酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム（60％のもの0.36ｇ，９ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄）を５mlの乾燥DMF
中でよく攪拌懸濁させ、これに４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−ヒドロキシベンザミド（2.28ｇ，８ミリモ
ル）（製造例1Bから）を10mlの乾燥DMF中に溶
かした溶液を加えた。水素の発生が終了したのち
にエチルα−ブロモフエニルアセテート（2.12
ｇ，8.7ミリモル）を５mlの乾燥DMF中に溶かし
た溶液を滴下した。更に18時間周囲温度下に攪拌
したのちに、この混合物を真空下に濃縮し、残分
を水（200ml）及び塩化メチレン（75ml）の間に
分配させた。水相を75mlの塩化メチレンで２回抽
出した。有機相を集め50mlの10％水酸化ナトリウ
ム水溶液で３回及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する
と3.5ｇの油状物が得られ、このものは徐々に結
晶化した。ペンタンで緩解すると3.4ｇの掲記化
合物（mp84〜87℃）が得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：
δ8.55（bt，1H）；8.20（ｓ，1H）；7.50（ｍ，5H）；
6.09（ｓ，1H）；5.65（ｓ，1H）；4.25（ｍ，4H）；
3.55（ｍ，2H）；2.60（ｍ，6H）；1.05（ｍ，9H）を
与えた。 分析 C23H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，61.66；Ｈ，6.76；Ｎ，9.38 実験値：Ｃ，61.75；Ｈ，6.76；Ｎ，9.27 例 36 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オ
キソエトキシ）ベンザミド三水和物 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド（3.58ｇ，10ミリモル）
（例15において製造された）を水中64％のヒドラ
ジンヒドラ−ト（0.6ｇ，12ミリモル）及びメタ
ノール（３ml）に懸濁させ、これを１時間攪拌す
ると澄明な溶液になつた。この混合物を真空下に
濃縮し、残分を水から再結し、乾燥すると3.65ｇ
（88.6％）の掲記化合物が三水和物（mp130〜131
℃）として得られた。 分析 C15H24N5ClO3・3H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，43.73；Ｈ，7.34；Ｎ，17.00 ；Cl，8.60；H2Ｏ，13.12 実験値：Ｃ，44.07；Ｈ，7.46；Ｎ，17.19 ；Cl，8.77；H2Ｏ，11.60 例 37 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（２−アセチルヒド
ラジノ）−２−オキソエトキシ〕ベンザミド酢酸
塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オ
キソエトキシ）ベンザミド三水和物（1.0ｇ，
2.43ミリモル）（例36において製造された）を110
℃／0.02mmで３時間乾燥すると対応する無水物
（865mg）になつた。このものに対し無水酢酸
（248mg，2.428ミリモル）を塩化メチレン（５ml）
中に溶かした溶液を用いて澄明な溶液になるまで
処理した。この溶液を真空下に濃縮すると1.115
ｇ（100％）の掲記化合物が白色の吸濕性固体と
して得られた。 分析 C19H30N5ClO6に対する 計算値：Ｃ，49.62；Ｈ，6.58；Ｎ，15.23 ；Cl，7.71 実験値：Ｃ，48.86；Ｈ，6.67；Ｎ，14.87 ；Cl，8.20 例 38 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−（フタルイミド）−プ
ロポキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（15.8ｇ，30
ミリモル）を（製造例３において製造された）を
アセトニトリル（50ml）中に懸濁させ、これにＮ
−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを加え、
この混合物を16時間周囲温度下にそののち１時間
65〜70℃で攪拌した。このものを真空下に濃縮
し、残分を水並びにエーテル及び塩化メチレンの
１：１混合物の間に分配させた。有機相を水で数
回洗浄し、乾燥してから小容量に濃縮すると結晶
を生じた。これを濾過し、固体をエーテルで洗う
と12.3ｇ（86.7％）の掲記生成物が白色の固体
（mp141〜143℃）として得られた。 分析 C24H29N4ClO4に対する 計算値：Ｃ，60.94；Ｈ，6.18；Ｎ，11.85 ；Cl，7.5 実験値：Ｃ，61.05；Ｈ，6.43；Ｎ，11.80 ；Cl，7.63 例 39 ４−アミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−５
−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−フタルイミド）プロ
ポキシ〕ベンザミド（4.73ｇ，10ミリモル）（例
38において製造された）、64％ヒドラジンヒドラ
ート（800mg，16ミリモル）及び無水エタノール
（15ml）の混合物を澄明な溶液になるまで短時間
還流下に加熱した。この溶液を16時間55〜57℃に
加熱してから２時間還流させた。冷後の固体を濾
去し、エタノールで洗つた。濾液及び洗液を集め
真空下に濃縮した。残分を塩化メチレンに溶か
し、不溶の固体を濾去した。濾液を水洗し、乾燥
してから真空下に濃縮すると固体の生成物が得ら
れた。これを塩化メチレン−ｎ−ペンタンから再
結すると2.96ｇ 86.3％）の掲記化合物が白色の
固体（mp119〜121℃）として得られた。 分析 C16H27N4ClO2に対する 計算値：Ｃ，56.05；Ｈ，7.94；Ｎ，16.34 ；Cl，10.34 実験値：Ｃ，56.05；Ｈ，7.92；Ｎ，16.10 ；Cl，10.47 例 40 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルアミノ）−２
−オキソエトキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド（1.074ｇ，３ミリモル）
（例15において製造された）をトルエン中1Nメチ
ルアミン（10ml）中に懸濁させ、これに３mlのメ
タノールを加え、混合物を16時間攪拌した。これ
を真空下に濃縮し、残分をメタノール−エーテル
から結晶化させると815mg（76％）の掲記化合物
が白色の固体（mp149〜151℃）として得られた。 分析 C16H25N4ClO3に対する 計算値：Ｃ，53.85；Ｈ，7.06；Ｎ，15.70 ；Cl，9.94 実験値：Ｃ，53.85；Ｈ，7.16；Ｎ，15.63 ；Cl，10.00 例 41 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンザミド（スレオ及びエリ
スロ異性体の混合物） ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド〔例7Cにおいて製造さ
れた対応する塩酸塩の1.2ｇ（3.1ミリモル）を飽
和炭酸ナトリウム溶液で処理することにより得ら
れた〕及び水素化ホウ素ナトリウム（100mg）の
混合物をエタノール（20ml）中で還流下に１時間
加熱した。この溶液を濃縮し、水で稀釈し、2N
塩酸で酸性にしてから飽和炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで抽出
すると1.16ｇの泡状物が得られた。このものを不
活性化シリカ上で塩化メチレン（100）、メタノー
ル（２）、アンモニア（0.5）を溶剤系として使用
するクロマトグラフイに付した。適当な分画を集
めると掲記化合物（470mg）がジアステレオ異性
体の泡状混合物として得られた。 CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次
の共鳴値：δ8.54（bd，1H）；8.2，8.15（2s，
1H）；6.32，6.35（2s，1H）；4.36（ｓ，2H）；4.24
〜４（ｍ，1H）；４〜2.12（ｍ，3H）；2.8〜2.52
（ｍ，6H）；1.41〜0.96（ｍ，12H）を与えた。 分析 C17H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，57.05；Ｈ，7.89；Ｎ，11.74 ；Cl，9.91 実験値：Ｃ，56.34；Ｈ，7.79；Ｎ，11.55 ；Cl，9.65 例 42 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（エチル−３−メトキシク
ロトン−４−イル）オキシベンザミド 例35の一般法を繰返したがα−ブロモフエニル
アセテートの代りに当モル量のエチル３−メトキ
シ−４−クロロカルボネート（米特第4348333号
明細書の方法によつて製造された）を用いた。真
空下に溶剤（DMF）を留去し、残分を水及び塩
化メチレンで処理した。有機層を10％水酸化ナト
リウム、水及び食塩水で洗つてから硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の固体を
エーテル／塩化メチレンから再結すると掲記化合
物（mp109〜111℃）が得られた。 分析 C20H30ClN3O5に対する 計算値：Ｃ，55.99；Ｈ，7.06；Ｎ，9.80 実験値：Ｃ，55.96；Ｈ，7.14；Ｎ，9.77 例 43 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２− （１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−オキシベンザミド 例35記載の一般法を繰返したが、エチルα−ブ
ロモフエニルアセテートの代りに当モル量の２−
ブロモエチル−１，３−ジオキサランを用い且つ
反応混合物を80℃に30.5時間加熱した。溶剤
（DMF）を真空下に留去し、残分を食塩水及び塩
化メチレンで処理し、有機層を10％水酸化ナトリ
ウム及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して濃縮した。塩化メチレン／ヘキサン
から再結すると掲記化合物（mp93〜95℃）が得
られた。 分析 C17H26ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.90；Ｈ，7.06；Ｎ，11.30 実験値：Ｃ，54.98；Ｈ，7.07；Ｎ，11.40 例 44 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン−２−オ
ン−５イルメチル）オキシベンザミドフマル酸塩 当モル量（６ミリモル）の４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩（製造例３において製造された）及
び５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンを15
mlのDMF中で攪拌及び還流下に３時間加熱した。
溶剤を留去したのちに残分を塩化メチレンに溶か
し水洗した。MgSO4上で乾燥し、濃縮したのち
に2.7ｇの粗生成物が得られた。このものを活性
度のアルミナ上で溶離剤として５及び10％のエ
タノールを含有する酢酸エチルを使用するクロマ
トグラフイによつて精製した。１−プロパノール
中の部分的に精製された生成物（1.1ｇ）をフマ
ル酸（0.33ｇ）で処理すると0.81ｇ（30.5％）の
結晶フマル酸塩（mp.165〜167℃）が得られた。 分析 〔C17H25ClN4O4〕2・C4H4O4に対する 計算値：Ｃ，51.52；Ｈ，6.15；Ｎ，12.65 ；Cl，8.01 実験値：Ｃ，51.21；Ｈ，6.18；Ｎ，12.40 ；Cl，7.99 例 45 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ピリジノメチル）オ
キシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（2.64ｇ，
0.005モル）（製造例３において製造された）を30
mlのアセトニトリル中に溶かした溶液に２−クロ
ロメチルピリジン（対応する塩酸塩の0.01モルを
K2CO3で中和することによつて製造された）を
加えた。生じた反応混合物を18時間攪拌してから
濃縮した。残分を活性度のアルミナ上で溶離剤
として酢酸エチル及び酢酸エチル−エタノール
（100：２）を使用するクロマトグラフイに付する
と1.8ｇの精製生成物が得られ、このものを２：
１の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結した。
1.45ｇ（77％）の掲記化合物（mp84〜85℃）が
得られた。 分析 C19H25ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，60.55；Ｈ，6.69；Ｎ，14.87 ；Cl，9.41 実験値：Ｃ，60.62；Ｈ，6.76；Ｎ，14.81 ；Cl，9.34 例 46 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシエ
チル）オキシベンザミド 例35記載の一般法を繰返したがエチルα−ブロ
モフエニルアセテートの代りに当モル量の１−ブ
ロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを使
用した。溶剤（DMF）を真空下に留去し、残分
を食塩水及び塩化メチレンで処理し、有機層を10
％水酸化ナトリウム及び食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過して濃縮した。エーテルか
ら再結すると掲記化合物（mp49〜51℃）で得ら
れた。 分析 C18H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，55.72；Ｈ，7.81；Ｎ，10.83 実験値：Ｃ，55.50；Ｈ，7.69；Ｎ，10.78 例 47 ４−アミノ−２−（２−アミノエトキシ）−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
ベンザミド メタノール（130ml）中に茶さじ一杯のラネー
ニツケル（メタノールでよく洗つた）を懸濁さ
せ、これに４−アミノ−５−クロロ−２−シアノ
メチル−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド（12.05ｇ，37.1ミリモル）（例13におい
て製造された）を加え、この混合物を2.8Kg／cm2
（40psi）で５時間水素化した。触媒を窒素気流下
に濾去し、濾液を真空下に濃縮した。残分を塩化
メチレンに溶かして1N水酸化ナトリウム（４×
25ml）で洗つた。洗液を塩化メチレンで抽出し、
有機相を集め、乾燥し、真空下に濃縮すると5.56
ｇの掲記化合物が半固体として得られた。これを
メタノール−エーテルから冷時に再結すると
mp97〜99℃の分析試料が得られた。 分析 C15H25ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，54.78；Ｈ，7.60；Cl，10.78 ；Ｎ，17.04 実験値：Ｃ，54.71；Ｈ，7.64；Cl，10.91 ；Ｎ，16.81 例 48 ２−（２−アセチルアミノエトキシ）−４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンザミド ４−アミノ−２−（２−アミノエトキシ）−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド（780mg，2.4ミリモル）（例47において
製造された）を塩化メチレン中に溶かした溶液に
無水酢酸（245mg，2.4ミリモル）を加え、混合物
を30分攪拌した。これを真空下に濃縮し、残分を
塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウム溶液の間に
分配させた。有機相を濃縮し、残分をシリカ上で
塩化メチレン：メタノール：アンモニア（100：
４：0.5）の溶剤系を使用するフラツシユクロマ
トグラフイに付した。適当な分画を集め真空下に
濃縮した。残分を塩化メチレン−エーテルから再
結すると445mgの掲記化合物が白色固体（mp143
〜145℃）として得られた。 分析 C17H27ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.05；Ｈ，7.37；Cl，9.56 ；Ｎ，15.11 実験値：Ｃ，54.82；Ｈ，7.28；Cl，9.71 ；Ｎ，14.54 例 49 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−（メチルチオ）−プロ
ポキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（10.54ｇ，20ミリ
モル）（製造例３において製造された）をDMF
（100ml）に溶かした溶液に１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（3.268ｇ，2.2ml，20.76ミリモル）を
加え、混合物を２時間周囲温度で、その後30分間
40℃で攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（60％鉱油中分散物の1.0ｇ，25
ミリモル、ｎ−ペンタンで洗浄）上に窒素気流下
に注いだ。この混合物を冷却下に攪拌し、水素の
発生が終了するまでメチルメルカプタンガスを通
じた。混合物を35〜40℃で２時間攪拌し、水
（700ml）中に注入し、１時間放置したのちに生じ
た固体を吸引濾過し、風乾すると7.06ｇ（94％）
の粗生成物（mp58〜59℃）が得られた。このも
のを塩化メチレンに溶かし、シリカ及びアルミナ
を充填した短いカラムを通して濾過した。濾液を
濃縮し、残分をエーテルから結晶化させると4.95
ｇ（66％）の掲記化合物が白色の固体（mp79〜
80℃）として得られた。 分析 C17H28ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，54.61；Ｈ，7.55；Cl，9.48 ；Ｎ，11.24；Ｓ，8.56 実験値：Ｃ，54.56；Ｈ，7.52；Cl，9.38 ；Ｎ，11.10；Ｓ，8.23 例 50 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−（メチル−スルフイ
ニル）プロポキシ〕ベンザミド 2N塩酸（5.0ml，10ミリモル）及び水（20ml）
中の例49からの製品の攪拌溶液（1.496ｇ，４ミ
リモル）に対し過ヨウ素酸ナトリウム（856mg，
4.0ミリモル）を加えてこの混合物を2.5時間攪拌
した。次にこれを4N水酸化ナトリウム（３ml）
で塩基性とし塩化メチレン（３×30ml）で抽出し
た。抽出物を真空下に濃縮して残分を不活性化シ
リカカラム上で塩化メチレン：メタノール：アン
モニア（100：3.5：0.5）の溶剤系を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイに付した。適当な分画を
集めて濃縮すると黄色油状物を与え、これは塩化
メチレン−エーテルから結晶化して770mgの掲記
化合物を淡黄色固体（mp116〜117℃）として与
えた。 分析 C17H28ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，52.37；Ｈ，7.24；Cl，9.09 ；Ｎ，10.78；Ｓ，8.21 実験値：Ｃ，52.31；Ｈ，7.25；Cl，8.70 ；Ｎ，10.68；Ｓ，7.88 例 51 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔1H−４，５−ジヒドロ
−イミダゾール−２−イル）メトキシベンザミド メタノール（25ml）中の４−アミノ−５−クロ
ロ−２−シアノメトキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド（3.25ｇ，10ミリモ
ル）（例13において製造された）及び１，２−ジ
アミノエタン（0.6ｇ，10ミリモル）の混合物を
３時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して結晶
性残分とし、これを酢酸エチルから結晶化させる
と掲記化合物（2.78ｇ，76％）（mp144〜145℃）
を与えた。 分析 C17H26ClN5O2に対する 計算値：Ｃ，55.50；Ｈ，7.12；Cl，9.64 ；Ｎ，19.04 実験値：Ｃ，55.64；Ｈ，7.21；Cl，9.75 ；Ｎ，18.94 例 52 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−チエノイルメトキ
シ）ベンザミド ２−チオフエンカルボン酸（2.6ｇ，20ミリモ
ル）、塩化チオニル（2.4ｇ，20ミリモル）及びト
ルエン（15ml）の混合物を還流下に１時間加熱し
た。反応物を濃縮して油状残分（2.8ｇ）を得た。
この油状物のジエチルエーテル（10ml）中の溶液
をエーテル（200ml）中のジアゾメタン〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−ニトロソウレア（8.1ｇ，80ミリモル）
から製造された〕の溶液を加えた。20℃で２時間
攪拌した後に反応物を20分間かかつて塩酸ガス
（過剰量）で処理した。更に1/2時間攪拌した後に
反応混合物を濃縮するとクロロアセチル−２−チ
オフエンを暗色油状物（3.2ｇ）として与えた。
この暗色油状物の一部（1.6ｇ）をアセトニトリ
ル（25ml）へ採り４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキ
シベンザミドのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
塩（2.6ｇ，５ミリモル）（製造例３において製造
された）と処理し18時間攪拌した。濃縮後の残分
をアルミナ（活性度）上で２％エタノール含有
酢酸エチルを溶出剤に用いるクロマトグラフイに
よつて純化すると掲記化合物を与え、これをアセ
トニトリルから再結（mp135〜139℃）した。 分析 C19H24ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，55.67；Ｈ，5.90；Ｎ，10.25 ；Ｓ，7.82 実験値：Ｃ，55.86；Ｈ，5.91；Ｎ，10.18 ；Ｓ，7.54 例 53 ４−アミノ−５−クロロ−２−（２−クロロエ
トキシ）−Ｎ−〔２−（２−ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド 対応する塩酸塩（5.0ｇ，1.6ミリモル）（製造
例１において調製された）から製造された４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのナトリウ
ム塩及びDMF（15ml）中の水素化ナトリウム（60
％のもの1.3ｇ，32.6ミリモル）の攪拌溶液に対
し２−クロロエチル−ｐ−トルエンスルフオネー
ト（3.64ｇ，16ミリモル）を加え、この混合物を
周囲温度下に16時間及び更に80〜90℃に３時間攪
拌した。混合物を真空下に濃縮し残分を食塩水と
塩化メチレンとの間に分配させた。有機相を水性
水酸化ナトリウム、食塩水、水で洗つてから乾燥
し真空下で濃縮した。残分をエーテルから再結す
ると2.02ｇの掲記化合物（mp153〜154℃）を与
えた。 分析 C15H23Cl2N3O2に対する 計算値：Ｃ，51.72；Ｈ，6.67；Ｎ，12.06 実験値：Ｃ，51.76；Ｈ，6.64；Ｎ，11.42 例 54 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−メチル−２−（１，
３−ジオキソラン）−４−イル〕オキシベンザミ
ド 乾燥されたDMF（３ml）中の水素化ナトリウム
（ペンタンで洗つたもの）（60％のもの1.26ｇ，32
ミリモル）のよく攪拌された懸濁物に対しDMF
（12ml）中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベン
ザミド（8.57ｇ，３ミリモル）を30分間かかつて
加えた。１1/2時間攪拌した後に２−メチル−２
−（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソロン
（6.54ｇ，27ミリモル）〔ジヤーナルオブオーガニ
ツクケミストリー第48巻第5381〜5382頁（1983
年）記載の方法により製造された〕を８分間かか
つて加えてから24時間攪拌した。次にこの混合物
を300mlの食塩水中に注入してから塩化メチレン
（100mlずつ）で４回抽出した。抽出物を合併し有
機相を100mlの10％水性水酸化ナトリウム及び食
塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して
から真空下に濃縮すると、9.44ｇの油状物を与え
た。このものの５ｇをシリカゲルカラム上でフラ
ツシユクロマトグラフイに付して純化し塩化メチ
レン（93）、メタノール（７）、アンモニア（0.2）
から成る溶剤混合物で溶出した。適当な分画を合
併し真空濃縮して2.68ｇの掲記化合物（mp84〜
86℃）を与えた。 分析 C19H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，57.05；Ｈ，7.58；Ｎ，10.51 実験値：Ｃ，56.82；Ｈ，7.55；Ｎ，10.40 例 55 ４−アミノ−５−クロロ−２−〔２−（ジメチル
アミノ）−２−オキソエトキシ〕−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕ベンザミド メチルアミンの代りにジメチルアミンを使用し
て例40記載の一般法を繰返した。６日間の反応の
後に混合物を真空下に濃縮し残分を水と塩化メチ
レンとの間に分配させた。有機相を乾燥し真空濃
縮して残分をメタノール−塩化メチレン−エーテ
ルから結晶化させると掲記化合物を白色固体（1/
２モルの結晶水含有）（mp130〜131℃）として与
えた。 分析 C17H27ClN4O3・１／2H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，53.74；Ｈ，7.42；Cl，9.33 ；Ｎ，14.36 実験値：Ｃ，54.09；Ｈ，7.17；Cl，9.02 ；Ｎ，14.74 例 56 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（４−ジエチルアミノ−４
−オキソブトキシ）ベンザミド 乾燥されたDMF（３ml）中の水素化ナトリウム
（60％のもの0.52ｇ，３ミリモル）（ペンタンで洗
浄済み）のよく攪拌された懸濁物に対し４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−２−ヒドロキシベンザミド（3.43ｇ，12
ミリモル）（例58におけるようにして製造された）
を加えた。このものに対し10mlのDMFを加え、
この混合物を周囲温度下に40分間攪拌してから約
50℃に15分間加温し、次に４−クロロ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルブチルアミド（1.92ｇ，11ミリモル）を
加えた。次いでこの混合物を60〜70℃に６時間、
室温に２日間、そして更に60〜70℃に４時間攪拌
した。冷却後の混合物を400mlの食塩水中へ注入
し塩化メチレン（４×100ml）で抽出した。抽出
物を合併し有機相を100mlの10％水性水酸化ナト
リウム及び食塩水で２回洗い硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過して真空濃縮すると油状物（3.75
ｇ）を与えた。このものをシリカゲル上でフラツ
シユクロマトグラフイに付して純化すると1.64ｇ
の掲記化合物を油状物として与えた。 分析 C21H35ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，59.06；Ｈ，8.28；Ｎ，13.12 実験値：Ｃ，57.71；Ｈ，8.15；Ｎ，12.71 例 57 ２−（２−アセトキシエトキシ）−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（5.27ｇ，10ミリモ
ル）（製造例３において製造された）のアセトニ
トリル（100ml）及び２−ブロモエチルアセテー
ト（２ｇ，12ミリモル）中の溶液を48時間攪拌し
た。溶剤を蒸発させた残分を酢酸エチルと水との
間に分配させた。有機相を氷冷された0.4N水酸
化ナトリウム溶液で、次いで水で洗い、乾燥後に
溶剤を蒸発させた。塩化メチレン（100）、メタノ
ール（２）、アンモニア（0.5）の溶剤系を用いる
不活性シリカ上で残分をクロマトグラフイに付し
た。適当な分画を合併して溶剤を蒸発させると掲
記化合物（3.18ｇ，85％）から成る残分が得られ
た。トルエンから結晶させると分析試料（mp101
〜102℃）を与えた。 分析 C17H26ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.91；Ｈ，7.05；Ｎ，11.30 実験値：Ｃ，54.86；Ｈ，7.01；Ｎ，11.28 例 58 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔４−（メチルスルフイニ
ル）−ブトキシ）ベンザミド Ａ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔４−（メチルチオ）
ブトキシ〕ベンザミド DMF（150ml）中の４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒド
ロキシベンザミドのテトラブチルアンモニウム塩
（15.82ｇ，30ミリモル）（製造例３において製造
された）及び１，４−ジブロモブタン（6.48ｇ，
30ミリモル）の混合物を24時間攪拌した。この溶
液を冷却して水素化ナトリウム（1.5ｇ，37.5ミ
リモル、ペンタンで洗浄されたものの60％乳濁
物）有する500mlのフラスコの中へ注入した。こ
の懸濁物を氷冷し、攪拌してこの混合物中へメチ
ルメルカプタンを水素発生が止むまで通入した。
透明溶液を35〜50℃に５時間加熱し、1400mlの水
の中へ注入してから酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、乾燥して溶剤を蒸発させた。残分に
ついて塩化メチレン（100）、メタノール（２）、
アンモニア（0.5）の溶剤系を用いて不活性化シ
リカ上のクロマトグラフイ処理に付した。２種の
化合物即ち(1)１，４−ビス｛４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−オキシベンザミド｝ブタン（mp172〜176℃）
及び(2)掲記化合物（2.5ｇ）が得られ、該後者の
化合物を２−プロパノールから結晶化させると
mp101〜103℃を示した。 分析 C18H30ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，55.72；Ｈ，7.79；Ｎ，10.83 ；Cl，9.14；Ｓ，8.27 実験値：Ｃ，55.59；Ｈ，7.87；Ｎ，10.81 ；Cl，9.26；Ｓ，8.19 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔４−（メチル−スル
フイニル）ブトキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルチオ）エト
キシ〕ベンザミドの代りに上記工程Ａから得られ
た製品を使用し、例21の一般操作を繰返し、シリ
カ上のクロマトグラフイ及び塩化メチレン−エー
テルからの結晶化を行つて掲記化合物が78％の収
率でmp80〜83℃を示す固体として得られた。 分析 C18H30ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，53.51；Ｈ，7.49；Ｎ，10.40 ；Cl，8.78；Ｓ，7.94 実験値：Ｃ，53.70；Ｈ，7.72；Ｎ，10.36 ；Cl，8.40；Ｓ，7.74 例 59 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（１−ピロリジニル）
−２−オキソエトキシ〕ベンザミド メタノール（10ml）中の４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
〔２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンザミ
ド（1.07ｇ，３ミリモル）（例15において製造さ
れた）及びピロリジン（0.952ｇ，23ミリモル）
の溶液を終夜還流させた。溶剤を蒸発させ残分を
塩化メチレン（100）、メタノール（2.5）、アンモ
ニア（0.5）の溶剤系を用いる不活性化シリカ上
のクロマトグラフイに付した。適当な分画を合併
し溶剤を蒸発させ残分を２−プロパノールから結
晶化させ、メタノール−エーテルから再結すると
掲記化合物（0.86ｇ）（72％）（mp160〜162℃）
を与えた。 分析 C19H29ClN4O3・１／4H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，56.84；Ｈ，7.40；Ｎ，13.96 実験値：Ｃ，56.89；Ｈ，7.24；Ｎ，13.67 例 60 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（エチルスルフイニ
ル）−エトキシ〕ベンザミド Ａ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔２−（エチルチオ）−
エトキシ〕ベンザミド ２−クロロエチルメチルスルフイドの代りに２
−クロロエチルメチルスルフイドの代りに２−ク
ロロエチルエチルスルフイドを使用し例20の一般
操作を繰返すことにより掲記化合物がアセトニト
リルから灰白色固体（mp92〜94℃）として収率
61％で得られた。 分析 C17H28ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，54.60；Ｈ，7.55；Ｎ，11.24 ；Cl，9.48；Ｓ，8.58 実験値：Ｃ，54.14；Ｈ，7.57；Ｎ，10.97 ；Cl，9.03；Ｓ，8.58 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔２−（エチル−スル
フイニル）エトキシ〕ベンザミド 上記工程Ａから得られた製品を用いて例21の操
作を行い、アセトニトリルから再結すると掲記化
合物が53％収率において明黄色の光輝ある結晶
（mp140〜142℃）として得られた。 分析 C17H28ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，52.36；Ｈ，7.24；Ｎ，10.78 ；Cl，9.09；Ｓ，8.22 実験値：Ｃ，52.56；Ｈ，7.38；Ｎ，10.75 ；Cl，8.89；Ｓ，8.21 例 61 シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル｝−２−〔２−（メチル
チオ）エトキシ〕ベンザミドモノヒドラート Ａ シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−
３−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒド
ロキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−メトキシベンザミドの代
りにシス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３
−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２−メトキシ
ベンザミド（２ｇ，4.3ミリモル）〔欧州特許出願
公開第76530号明細書（1983年）記載の方法によ
つて製造された〕を使用して製造例１の一般操作
を繰返した。生成物を２−プロパノールから結晶
化させると54％の収率で掲記化合物（mp146〜
148℃）を与えた。 分析 C22H27ClFN3O4に対する 計算値：Ｃ，58.34；Ｈ，6.01；Ｎ，9.28 ；Cl，7.83 実験値：Ｃ，58.31；Ｈ，6.19；Ｎ，9.12 ；Cl，7.88 Ｂ シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−
３−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２−〔２−
（メチルチオ）エトキシ〕ベンザミドモノヒド
ラート 上記工程Ａからの製品（0.45ｇ，１ミリモル）
をアセトニトリル（10ml）中の水素化ナトリウム
（40mg，60％のもの１ミリモル、石油エーテルで
洗浄済み）の攪拌懸濁物に対して加え、これに更
にテトラブチルアンモニウムブロミド（0.32ｇ，
１ミリモル）を加えた。反応混合物を40℃に15分
間加熱してから２−クロロ−エチルメチルスルフ
イド（0.44ｇ，４ミリモル）及びヨウ化カリ（50
mg）を加えた。この混合物を２時間還流加熱し
た。溶剤を蒸発させて残分を酢酸エチル（塩化メ
チレン10％含有）と水との間に分配させた。有機
層を乾燥し溶剤を蒸発して残分を得た。この残分
を２−プロパノールから結晶させると0.26ｇ（50
％）の掲記化合物（mp58〜60℃）を生成した。 分析 C25H33ClFN3O4Ｓ・H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，55.18；Ｈ，6.48；Ｎ，7.72 実験値：Ｃ，55.46；Ｈ，6.42；Ｎ，7.47 例 62 シス−４−アミノ−２−（アミノ−２−オキソ
エトキシ）−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３−（４−フ
ルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メトキシ−
４−ピペリジニル｝ベンザミドセスキヒドラート シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシベ
ンザミド（1.35ｇ，３ミリモル）（例61工程Ａで
製造された）をアセトニトリル（20ml）中の水素
化ナトリウム（0.12ｇ，３ミリモルの60％乳濁
物、石油エーテルで洗浄済み）の攪拌懸濁物へ加
え、次いでテトラブチルアンモニウムブロミド
（0.96ｇ，３ミリモル）を加えた。反応混合物を
40℃に15分間加熱してからメチルブロモアセテー
ト（0.92ｇ，６ミリモル）で処理した。攪拌２日
間の後に反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分
配させた。有機相を乾燥し、真空濃縮してから残
分を塩化メチレン（100）、メタノール（２）、ア
ンモニア（0.5）の溶剤系の使用下に不活性化シ
リカ上のクロマトグラフイに付した。適当な分画
を合併して溶剤を蒸発させた。メタノール添加に
より塩化メチレン中に該残分を溶かしこの溶液に
冷時アンモニアガスを飽和させた。30分間の後に
溶剤を蒸発させ残分をエタノール−水から結晶化
させると0.3ｇの掲記化合物をセスキヒドラート
（19％）（mp173〜175℃）として生成した。 分析 C24H30ClFN4O5・１−１／2H2Ｏに対す
る 計算値：Ｃ，53.78；Ｈ，6.20；Ｎ，10.45 実験値：Ｃ，53.59；Ｈ，6.21；Ｎ，10.36 上記化合物は下記の別法によつても又製造され
得る。 シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシベ
ンザミド（0.68ｇ，1.5ミリモル）（例61、工程Ａ
で製造された）をアセトニトリル（10ml）中の水
素化ナトリウム（60mg，1.5ミリモルの60％乳濁
物、石油エーテルで洗浄済み）の攪拌懸濁物に対
して加え、続いてテトラブチルアンモニウムブロ
ミド（0.48ｇ，1.5ミリモル）を加えた。反応混
合物を40℃に15分間加熱して透明溶液を得てから
クロロアセタミド（0.56ｇ，６ミリモル）及びヨ
ウ化カリ（0.25ｇ）と処理し加熱還流させた。溶
剤を蒸発させて残分を酢酸エチルと水との間に分
配させた。有機層からの残分を塩化メチレン
（100）、メタノール（２）、アンモニア（0.5）の
溶剤系の使用下に不活性化シリカ上のクロマトグ
ラフイに付した。適当な分画を合併し残分（0.2
ｇ）をエタノール−水から結晶化させると掲記化
合物を（60mg）（mp173〜175℃）として生成し
た。 例 63 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシプロパン−
１−イル）オキシベンザミド ３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの代り
に等モル量の１−クロロ−２−メトキシプロパン
を使用して例31の一般操作を繰返すことにより掲
記化合物が得られた。クロマトグラフイの再度の
施行後の純度は＞95％（HPLC）であつた。 分析 C17H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，57.05；Ｈ，7.89；Ｎ，11.74 ；Cl，9.91 実験値：Ｃ，56.85；Ｈ，7.92；Ｎ，11.56 ；Cl，9.90 例 64 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−２−
メチル）プロパン−１−イル〕オキシベンザミド ３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの代り
に当モル量の１−クロロ−２，３−エポキシ−２
−メチルプロパンを用いて例31の一般操作を繰返
し、かようにして得られた中間物を例41記載の操
作により水素化ホウ素ナトリウムで還元して掲記
化合物（mp87〜89℃）を生成させた。 例 65 １−クロロ−２，３−エポキシ−２−メチルプ
ロパンの代りに当モル量の２−クロロ−３，４−
エポキシ−３−メチル−ブタンを用いて例64の一
般操作を繰返すことにより４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
〔（２−ヒドロキシ−２−メチル）ブト−３−イ
ル〕オキシベンザミドが製造された。 例 66 １−クロロ−２−メトキシプロパンの代りに当
モル量の ２−クロロ−３−メトキシブタン、及び ２−クロロ−３−メトキシ−３−メチルブタン
を夫々使用することによりスレオ−及びエリスロ
−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔（２−ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシ）ブト−
３−イル〕オキシベンザミド、及び４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−〔（２−メトキシ−２−メチル）ブト−
３−イル〕オキシベンザミドの混合物が製造され
た。
−（ジエチルアミノ）エチル〕】カルバモイルフエ
ノキシ｝フエニル酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム（60％のもの0.36ｇ，９ミリ
モル、ｎ−ペンタンで洗浄）を５mlの乾燥DMF
中でよく攪拌懸濁させ、これに４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
２−ヒドロキシベンザミド（2.28ｇ，８ミリモ
ル）（製造例1Bから）を10mlの乾燥DMF中に溶
かした溶液を加えた。水素の発生が終了したのち
にエチルα−ブロモフエニルアセテート（2.12
ｇ，8.7ミリモル）を５mlの乾燥DMF中に溶かし
た溶液を滴下した。更に18時間周囲温度下に攪拌
したのちに、この混合物を真空下に濃縮し、残分
を水（200ml）及び塩化メチレン（75ml）の間に
分配させた。水相を75mlの塩化メチレンで２回抽
出した。有機相を集め50mlの10％水酸化ナトリウ
ム水溶液で３回及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する
と3.5ｇの油状物が得られ、このものは徐々に結
晶化した。ペンタンで緩解すると3.4ｇの掲記化
合物（mp84〜87℃）が得られた。CDCl3中の
NMRスペクトラム（90MHz）は次の共鳴値：
δ8.55（bt，1H）；8.20（ｓ，1H）；7.50（ｍ，5H）；
6.09（ｓ，1H）；5.65（ｓ，1H）；4.25（ｍ，4H）；
3.55（ｍ，2H）；2.60（ｍ，6H）；1.05（ｍ，9H）を
与えた。 分析 C23H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，61.66；Ｈ，6.76；Ｎ，9.38 実験値：Ｃ，61.75；Ｈ，6.76；Ｎ，9.27 例 36 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オ
キソエトキシ）ベンザミド三水和物 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド（3.58ｇ，10ミリモル）
（例15において製造された）を水中64％のヒドラ
ジンヒドラ−ト（0.6ｇ，12ミリモル）及びメタ
ノール（３ml）に懸濁させ、これを１時間攪拌す
ると澄明な溶液になつた。この混合物を真空下に
濃縮し、残分を水から再結し、乾燥すると3.65ｇ
（88.6％）の掲記化合物が三水和物（mp130〜131
℃）として得られた。 分析 C15H24N5ClO3・3H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，43.73；Ｈ，7.34；Ｎ，17.00 ；Cl，8.60；H2Ｏ，13.12 実験値：Ｃ，44.07；Ｈ，7.46；Ｎ，17.19 ；Cl，8.77；H2Ｏ，11.60 例 37 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（２−アセチルヒド
ラジノ）−２−オキソエトキシ〕ベンザミド酢酸
塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オ
キソエトキシ）ベンザミド三水和物（1.0ｇ，
2.43ミリモル）（例36において製造された）を110
℃／0.02mmで３時間乾燥すると対応する無水物
（865mg）になつた。このものに対し無水酢酸
（248mg，2.428ミリモル）を塩化メチレン（５ml）
中に溶かした溶液を用いて澄明な溶液になるまで
処理した。この溶液を真空下に濃縮すると1.115
ｇ（100％）の掲記化合物が白色の吸濕性固体と
して得られた。 分析 C19H30N5ClO6に対する 計算値：Ｃ，49.62；Ｈ，6.58；Ｎ，15.23 ；Cl，7.71 実験値：Ｃ，48.86；Ｈ，6.67；Ｎ，14.87 ；Cl，8.20 例 38 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−（フタルイミド）−プ
ロポキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（15.8ｇ，30
ミリモル）を（製造例３において製造された）を
アセトニトリル（50ml）中に懸濁させ、これにＮ
−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを加え、
この混合物を16時間周囲温度下にそののち１時間
65〜70℃で攪拌した。このものを真空下に濃縮
し、残分を水並びにエーテル及び塩化メチレンの
１：１混合物の間に分配させた。有機相を水で数
回洗浄し、乾燥してから小容量に濃縮すると結晶
を生じた。これを濾過し、固体をエーテルで洗う
と12.3ｇ（86.7％）の掲記生成物が白色の固体
（mp141〜143℃）として得られた。 分析 C24H29N4ClO4に対する 計算値：Ｃ，60.94；Ｈ，6.18；Ｎ，11.85 ；Cl，7.5 実験値：Ｃ，61.05；Ｈ，6.43；Ｎ，11.80 ；Cl，7.63 例 39 ４−アミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−５
−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−フタルイミド）プロ
ポキシ〕ベンザミド（4.73ｇ，10ミリモル）（例
38において製造された）、64％ヒドラジンヒドラ
ート（800mg，16ミリモル）及び無水エタノール
（15ml）の混合物を澄明な溶液になるまで短時間
還流下に加熱した。この溶液を16時間55〜57℃に
加熱してから２時間還流させた。冷後の固体を濾
去し、エタノールで洗つた。濾液及び洗液を集め
真空下に濃縮した。残分を塩化メチレンに溶か
し、不溶の固体を濾去した。濾液を水洗し、乾燥
してから真空下に濃縮すると固体の生成物が得ら
れた。これを塩化メチレン−ｎ−ペンタンから再
結すると2.96ｇ 86.3％）の掲記化合物が白色の
固体（mp119〜121℃）として得られた。 分析 C16H27N4ClO2に対する 計算値：Ｃ，56.05；Ｈ，7.94；Ｎ，16.34 ；Cl，10.34 実験値：Ｃ，56.05；Ｈ，7.92；Ｎ，16.10 ；Cl，10.47 例 40 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルアミノ）−２
−オキソエトキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）ベンザミド（1.074ｇ，３ミリモル）
（例15において製造された）をトルエン中1Nメチ
ルアミン（10ml）中に懸濁させ、これに３mlのメ
タノールを加え、混合物を16時間攪拌した。これ
を真空下に濃縮し、残分をメタノール−エーテル
から結晶化させると815mg（76％）の掲記化合物
が白色の固体（mp149〜151℃）として得られた。 分析 C16H25N4ClO3に対する 計算値：Ｃ，53.85；Ｈ，7.06；Ｎ，15.70 ；Cl，9.94 実験値：Ｃ，53.85；Ｈ，7.16；Ｎ，15.63 ；Cl，10.00 例 41 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンザミド（スレオ及びエリ
スロ異性体の混合物） ４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンザミド〔例7Cにおいて製造さ
れた対応する塩酸塩の1.2ｇ（3.1ミリモル）を飽
和炭酸ナトリウム溶液で処理することにより得ら
れた〕及び水素化ホウ素ナトリウム（100mg）の
混合物をエタノール（20ml）中で還流下に１時間
加熱した。この溶液を濃縮し、水で稀釈し、2N
塩酸で酸性にしてから飽和炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで抽出
すると1.16ｇの泡状物が得られた。このものを不
活性化シリカ上で塩化メチレン（100）、メタノー
ル（２）、アンモニア（0.5）を溶剤系として使用
するクロマトグラフイに付した。適当な分画を集
めると掲記化合物（470mg）がジアステレオ異性
体の泡状混合物として得られた。 CDCl3中のNMRスペクトラム（90MHz）は次
の共鳴値：δ8.54（bd，1H）；8.2，8.15（2s，
1H）；6.32，6.35（2s，1H）；4.36（ｓ，2H）；4.24
〜４（ｍ，1H）；４〜2.12（ｍ，3H）；2.8〜2.52
（ｍ，6H）；1.41〜0.96（ｍ，12H）を与えた。 分析 C17H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，57.05；Ｈ，7.89；Ｎ，11.74 ；Cl，9.91 実験値：Ｃ，56.34；Ｈ，7.79；Ｎ，11.55 ；Cl，9.65 例 42 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（エチル−３−メトキシク
ロトン−４−イル）オキシベンザミド 例35の一般法を繰返したがα−ブロモフエニル
アセテートの代りに当モル量のエチル３−メトキ
シ−４−クロロカルボネート（米特第4348333号
明細書の方法によつて製造された）を用いた。真
空下に溶剤（DMF）を留去し、残分を水及び塩
化メチレンで処理した。有機層を10％水酸化ナト
リウム、水及び食塩水で洗つてから硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の固体を
エーテル／塩化メチレンから再結すると掲記化合
物（mp109〜111℃）が得られた。 分析 C20H30ClN3O5に対する 計算値：Ｃ，55.99；Ｈ，7.06；Ｎ，9.80 実験値：Ｃ，55.96；Ｈ，7.14；Ｎ，9.77 例 43 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２− （１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−オキシベンザミド 例35記載の一般法を繰返したが、エチルα−ブ
ロモフエニルアセテートの代りに当モル量の２−
ブロモエチル−１，３−ジオキサランを用い且つ
反応混合物を80℃に30.5時間加熱した。溶剤
（DMF）を真空下に留去し、残分を食塩水及び塩
化メチレンで処理し、有機層を10％水酸化ナトリ
ウム及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して濃縮した。塩化メチレン／ヘキサン
から再結すると掲記化合物（mp93〜95℃）が得
られた。 分析 C17H26ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.90；Ｈ，7.06；Ｎ，11.30 実験値：Ｃ，54.98；Ｈ，7.07；Ｎ，11.40 例 44 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン−２−オ
ン−５イルメチル）オキシベンザミドフマル酸塩 当モル量（６ミリモル）の４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−ヒドロキシベンザミドのテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩（製造例３において製造された）及
び５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンを15
mlのDMF中で攪拌及び還流下に３時間加熱した。
溶剤を留去したのちに残分を塩化メチレンに溶か
し水洗した。MgSO4上で乾燥し、濃縮したのち
に2.7ｇの粗生成物が得られた。このものを活性
度のアルミナ上で溶離剤として５及び10％のエ
タノールを含有する酢酸エチルを使用するクロマ
トグラフイによつて精製した。１−プロパノール
中の部分的に精製された生成物（1.1ｇ）をフマ
ル酸（0.33ｇ）で処理すると0.81ｇ（30.5％）の
結晶フマル酸塩（mp.165〜167℃）が得られた。 分析 〔C17H25ClN4O4〕2・C4H4O4に対する 計算値：Ｃ，51.52；Ｈ，6.15；Ｎ，12.65 ；Cl，8.01 実験値：Ｃ，51.21；Ｈ，6.18；Ｎ，12.40 ；Cl，7.99 例 45 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−ピリジノメチル）オ
キシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（2.64ｇ，
0.005モル）（製造例３において製造された）を30
mlのアセトニトリル中に溶かした溶液に２−クロ
ロメチルピリジン（対応する塩酸塩の0.01モルを
K2CO3で中和することによつて製造された）を
加えた。生じた反応混合物を18時間攪拌してから
濃縮した。残分を活性度のアルミナ上で溶離剤
として酢酸エチル及び酢酸エチル−エタノール
（100：２）を使用するクロマトグラフイに付する
と1.8ｇの精製生成物が得られ、このものを２：
１の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結した。
1.45ｇ（77％）の掲記化合物（mp84〜85℃）が
得られた。 分析 C19H25ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，60.55；Ｈ，6.69；Ｎ，14.87 ；Cl，9.41 実験値：Ｃ，60.62；Ｈ，6.76；Ｎ，14.81 ；Cl，9.34 例 46 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシエ
チル）オキシベンザミド 例35記載の一般法を繰返したがエチルα−ブロ
モフエニルアセテートの代りに当モル量の１−ブ
ロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを使
用した。溶剤（DMF）を真空下に留去し、残分
を食塩水及び塩化メチレンで処理し、有機層を10
％水酸化ナトリウム及び食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過して濃縮した。エーテルか
ら再結すると掲記化合物（mp49〜51℃）で得ら
れた。 分析 C18H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，55.72；Ｈ，7.81；Ｎ，10.83 実験値：Ｃ，55.50；Ｈ，7.69；Ｎ，10.78 例 47 ４−アミノ−２−（２−アミノエトキシ）−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
ベンザミド メタノール（130ml）中に茶さじ一杯のラネー
ニツケル（メタノールでよく洗つた）を懸濁さ
せ、これに４−アミノ−５−クロロ−２−シアノ
メチル−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド（12.05ｇ，37.1ミリモル）（例13におい
て製造された）を加え、この混合物を2.8Kg／cm2
（40psi）で５時間水素化した。触媒を窒素気流下
に濾去し、濾液を真空下に濃縮した。残分を塩化
メチレンに溶かして1N水酸化ナトリウム（４×
25ml）で洗つた。洗液を塩化メチレンで抽出し、
有機相を集め、乾燥し、真空下に濃縮すると5.56
ｇの掲記化合物が半固体として得られた。これを
メタノール−エーテルから冷時に再結すると
mp97〜99℃の分析試料が得られた。 分析 C15H25ClN4O2に対する 計算値：Ｃ，54.78；Ｈ，7.60；Cl，10.78 ；Ｎ，17.04 実験値：Ｃ，54.71；Ｈ，7.64；Cl，10.91 ；Ｎ，16.81 例 48 ２−（２−アセチルアミノエトキシ）−４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンザミド ４−アミノ−２−（２−アミノエトキシ）−５−
クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンザミド（780mg，2.4ミリモル）（例47において
製造された）を塩化メチレン中に溶かした溶液に
無水酢酸（245mg，2.4ミリモル）を加え、混合物
を30分攪拌した。これを真空下に濃縮し、残分を
塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウム溶液の間に
分配させた。有機相を濃縮し、残分をシリカ上で
塩化メチレン：メタノール：アンモニア（100：
４：0.5）の溶剤系を使用するフラツシユクロマ
トグラフイに付した。適当な分画を集め真空下に
濃縮した。残分を塩化メチレン−エーテルから再
結すると445mgの掲記化合物が白色固体（mp143
〜145℃）として得られた。 分析 C17H27ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，55.05；Ｈ，7.37；Cl，9.56 ；Ｎ，15.11 実験値：Ｃ，54.82；Ｈ，7.28；Cl，9.71 ；Ｎ，14.54 例 49 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−（メチルチオ）−プロ
ポキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（10.54ｇ，20ミリ
モル）（製造例３において製造された）をDMF
（100ml）に溶かした溶液に１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（3.268ｇ，2.2ml，20.76ミリモル）を
加え、混合物を２時間周囲温度で、その後30分間
40℃で攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（60％鉱油中分散物の1.0ｇ，25
ミリモル、ｎ−ペンタンで洗浄）上に窒素気流下
に注いだ。この混合物を冷却下に攪拌し、水素の
発生が終了するまでメチルメルカプタンガスを通
じた。混合物を35〜40℃で２時間攪拌し、水
（700ml）中に注入し、１時間放置したのちに生じ
た固体を吸引濾過し、風乾すると7.06ｇ（94％）
の粗生成物（mp58〜59℃）が得られた。このも
のを塩化メチレンに溶かし、シリカ及びアルミナ
を充填した短いカラムを通して濾過した。濾液を
濃縮し、残分をエーテルから結晶化させると4.95
ｇ（66％）の掲記化合物が白色の固体（mp79〜
80℃）として得られた。 分析 C17H28ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，54.61；Ｈ，7.55；Cl，9.48 ；Ｎ，11.24；Ｓ，8.56 実験値：Ｃ，54.56；Ｈ，7.52；Cl，9.38 ；Ｎ，11.10；Ｓ，8.23 例 50 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔３−（メチル−スルフイ
ニル）プロポキシ〕ベンザミド 2N塩酸（5.0ml，10ミリモル）及び水（20ml）
中の例49からの製品の攪拌溶液（1.496ｇ，４ミ
リモル）に対し過ヨウ素酸ナトリウム（856mg，
4.0ミリモル）を加えてこの混合物を2.5時間攪拌
した。次にこれを4N水酸化ナトリウム（３ml）
で塩基性とし塩化メチレン（３×30ml）で抽出し
た。抽出物を真空下に濃縮して残分を不活性化シ
リカカラム上で塩化メチレン：メタノール：アン
モニア（100：3.5：0.5）の溶剤系を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイに付した。適当な分画を
集めて濃縮すると黄色油状物を与え、これは塩化
メチレン−エーテルから結晶化して770mgの掲記
化合物を淡黄色固体（mp116〜117℃）として与
えた。 分析 C17H28ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，52.37；Ｈ，7.24；Cl，9.09 ；Ｎ，10.78；Ｓ，8.21 実験値：Ｃ，52.31；Ｈ，7.25；Cl，8.70 ；Ｎ，10.68；Ｓ，7.88 例 51 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔1H−４，５−ジヒドロ
−イミダゾール−２−イル）メトキシベンザミド メタノール（25ml）中の４−アミノ−５−クロ
ロ−２−シアノメトキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンザミド（3.25ｇ，10ミリモ
ル）（例13において製造された）及び１，２−ジ
アミノエタン（0.6ｇ，10ミリモル）の混合物を
３時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して結晶
性残分とし、これを酢酸エチルから結晶化させる
と掲記化合物（2.78ｇ，76％）（mp144〜145℃）
を与えた。 分析 C17H26ClN5O2に対する 計算値：Ｃ，55.50；Ｈ，7.12；Cl，9.64 ；Ｎ，19.04 実験値：Ｃ，55.64；Ｈ，7.21；Cl，9.75 ；Ｎ，18.94 例 52 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−チエノイルメトキ
シ）ベンザミド ２−チオフエンカルボン酸（2.6ｇ，20ミリモ
ル）、塩化チオニル（2.4ｇ，20ミリモル）及びト
ルエン（15ml）の混合物を還流下に１時間加熱し
た。反応物を濃縮して油状残分（2.8ｇ）を得た。
この油状物のジエチルエーテル（10ml）中の溶液
をエーテル（200ml）中のジアゾメタン〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−ニトロソウレア（8.1ｇ，80ミリモル）
から製造された〕の溶液を加えた。20℃で２時間
攪拌した後に反応物を20分間かかつて塩酸ガス
（過剰量）で処理した。更に1/2時間攪拌した後に
反応混合物を濃縮するとクロロアセチル−２−チ
オフエンを暗色油状物（3.2ｇ）として与えた。
この暗色油状物の一部（1.6ｇ）をアセトニトリ
ル（25ml）へ採り４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキ
シベンザミドのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
塩（2.6ｇ，５ミリモル）（製造例３において製造
された）と処理し18時間攪拌した。濃縮後の残分
をアルミナ（活性度）上で２％エタノール含有
酢酸エチルを溶出剤に用いるクロマトグラフイに
よつて純化すると掲記化合物を与え、これをアセ
トニトリルから再結（mp135〜139℃）した。 分析 C19H24ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，55.67；Ｈ，5.90；Ｎ，10.25 ；Ｓ，7.82 実験値：Ｃ，55.86；Ｈ，5.91；Ｎ，10.18 ；Ｓ，7.54 例 53 ４−アミノ−５−クロロ−２−（２−クロロエ
トキシ）−Ｎ−〔２−（２−ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド 対応する塩酸塩（5.0ｇ，1.6ミリモル）（製造
例１において調製された）から製造された４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドのナトリウ
ム塩及びDMF（15ml）中の水素化ナトリウム（60
％のもの1.3ｇ，32.6ミリモル）の攪拌溶液に対
し２−クロロエチル−ｐ−トルエンスルフオネー
ト（3.64ｇ，16ミリモル）を加え、この混合物を
周囲温度下に16時間及び更に80〜90℃に３時間攪
拌した。混合物を真空下に濃縮し残分を食塩水と
塩化メチレンとの間に分配させた。有機相を水性
水酸化ナトリウム、食塩水、水で洗つてから乾燥
し真空下で濃縮した。残分をエーテルから再結す
ると2.02ｇの掲記化合物（mp153〜154℃）を与
えた。 分析 C15H23Cl2N3O2に対する 計算値：Ｃ，51.72；Ｈ，6.67；Ｎ，12.06 実験値：Ｃ，51.76；Ｈ，6.64；Ｎ，11.42 例 54 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−メチル−２−（１，
３−ジオキソラン）−４−イル〕オキシベンザミ
ド 乾燥されたDMF（３ml）中の水素化ナトリウム
（ペンタンで洗つたもの）（60％のもの1.26ｇ，32
ミリモル）のよく攪拌された懸濁物に対しDMF
（12ml）中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベン
ザミド（8.57ｇ，３ミリモル）を30分間かかつて
加えた。１1/2時間攪拌した後に２−メチル−２
−（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソロン
（6.54ｇ，27ミリモル）〔ジヤーナルオブオーガニ
ツクケミストリー第48巻第5381〜5382頁（1983
年）記載の方法により製造された〕を８分間かか
つて加えてから24時間攪拌した。次にこの混合物
を300mlの食塩水中に注入してから塩化メチレン
（100mlずつ）で４回抽出した。抽出物を合併し有
機相を100mlの10％水性水酸化ナトリウム及び食
塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して
から真空下に濃縮すると、9.44ｇの油状物を与え
た。このものの５ｇをシリカゲルカラム上でフラ
ツシユクロマトグラフイに付して純化し塩化メチ
レン（93）、メタノール（７）、アンモニア（0.2）
から成る溶剤混合物で溶出した。適当な分画を合
併し真空濃縮して2.68ｇの掲記化合物（mp84〜
86℃）を与えた。 分析 C19H30ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，57.05；Ｈ，7.58；Ｎ，10.51 実験値：Ｃ，56.82；Ｈ，7.55；Ｎ，10.40 例 55 ４−アミノ−５−クロロ−２−〔２−（ジメチル
アミノ）−２−オキソエトキシ〕−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕ベンザミド メチルアミンの代りにジメチルアミンを使用し
て例40記載の一般法を繰返した。６日間の反応の
後に混合物を真空下に濃縮し残分を水と塩化メチ
レンとの間に分配させた。有機相を乾燥し真空濃
縮して残分をメタノール−塩化メチレン−エーテ
ルから結晶化させると掲記化合物を白色固体（1/
２モルの結晶水含有）（mp130〜131℃）として与
えた。 分析 C17H27ClN4O3・１／2H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，53.74；Ｈ，7.42；Cl，9.33 ；Ｎ，14.36 実験値：Ｃ，54.09；Ｈ，7.17；Cl，9.02 ；Ｎ，14.74 例 56 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（４−ジエチルアミノ−４
−オキソブトキシ）ベンザミド 乾燥されたDMF（３ml）中の水素化ナトリウム
（60％のもの0.52ｇ，３ミリモル）（ペンタンで洗
浄済み）のよく攪拌された懸濁物に対し４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−２−ヒドロキシベンザミド（3.43ｇ，12
ミリモル）（例58におけるようにして製造された）
を加えた。このものに対し10mlのDMFを加え、
この混合物を周囲温度下に40分間攪拌してから約
50℃に15分間加温し、次に４−クロロ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルブチルアミド（1.92ｇ，11ミリモル）を
加えた。次いでこの混合物を60〜70℃に６時間、
室温に２日間、そして更に60〜70℃に４時間攪拌
した。冷却後の混合物を400mlの食塩水中へ注入
し塩化メチレン（４×100ml）で抽出した。抽出
物を合併し有機相を100mlの10％水性水酸化ナト
リウム及び食塩水で２回洗い硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過して真空濃縮すると油状物（3.75
ｇ）を与えた。このものをシリカゲル上でフラツ
シユクロマトグラフイに付して純化すると1.64ｇ
の掲記化合物を油状物として与えた。 分析 C21H35ClN4O3に対する 計算値：Ｃ，59.06；Ｈ，8.28；Ｎ，13.12 実験値：Ｃ，57.71；Ｈ，8.15；Ｎ，12.71 例 57 ２−（２−アセトキシエトキシ）−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンザミドの
テトラブチルアンモニウム塩（5.27ｇ，10ミリモ
ル）（製造例３において製造された）のアセトニ
トリル（100ml）及び２−ブロモエチルアセテー
ト（２ｇ，12ミリモル）中の溶液を48時間攪拌し
た。溶剤を蒸発させた残分を酢酸エチルと水との
間に分配させた。有機相を氷冷された0.4N水酸
化ナトリウム溶液で、次いで水で洗い、乾燥後に
溶剤を蒸発させた。塩化メチレン（100）、メタノ
ール（２）、アンモニア（0.5）の溶剤系を用いる
不活性シリカ上で残分をクロマトグラフイに付し
た。適当な分画を合併して溶剤を蒸発させると掲
記化合物（3.18ｇ，85％）から成る残分が得られ
た。トルエンから結晶させると分析試料（mp101
〜102℃）を与えた。 分析 C17H26ClN3O4に対する 計算値：Ｃ，54.91；Ｈ，7.05；Ｎ，11.30 実験値：Ｃ，54.86；Ｈ，7.01；Ｎ，11.28 例 58 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔４−（メチルスルフイニ
ル）−ブトキシ）ベンザミド Ａ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔４−（メチルチオ）
ブトキシ〕ベンザミド DMF（150ml）中の４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒド
ロキシベンザミドのテトラブチルアンモニウム塩
（15.82ｇ，30ミリモル）（製造例３において製造
された）及び１，４−ジブロモブタン（6.48ｇ，
30ミリモル）の混合物を24時間攪拌した。この溶
液を冷却して水素化ナトリウム（1.5ｇ，37.5ミ
リモル、ペンタンで洗浄されたものの60％乳濁
物）有する500mlのフラスコの中へ注入した。こ
の懸濁物を氷冷し、攪拌してこの混合物中へメチ
ルメルカプタンを水素発生が止むまで通入した。
透明溶液を35〜50℃に５時間加熱し、1400mlの水
の中へ注入してから酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、乾燥して溶剤を蒸発させた。残分に
ついて塩化メチレン（100）、メタノール（２）、
アンモニア（0.5）の溶剤系を用いて不活性化シ
リカ上のクロマトグラフイ処理に付した。２種の
化合物即ち(1)１，４−ビス｛４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−オキシベンザミド｝ブタン（mp172〜176℃）
及び(2)掲記化合物（2.5ｇ）が得られ、該後者の
化合物を２−プロパノールから結晶化させると
mp101〜103℃を示した。 分析 C18H30ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，55.72；Ｈ，7.79；Ｎ，10.83 ；Cl，9.14；Ｓ，8.27 実験値：Ｃ，55.59；Ｈ，7.87；Ｎ，10.81 ；Cl，9.26；Ｓ，8.19 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔４−（メチル−スル
フイニル）ブトキシ〕ベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（メチルチオ）エト
キシ〕ベンザミドの代りに上記工程Ａから得られ
た製品を使用し、例21の一般操作を繰返し、シリ
カ上のクロマトグラフイ及び塩化メチレン−エー
テルからの結晶化を行つて掲記化合物が78％の収
率でmp80〜83℃を示す固体として得られた。 分析 C18H30ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，53.51；Ｈ，7.49；Ｎ，10.40 ；Cl，8.78；Ｓ，7.94 実験値：Ｃ，53.70；Ｈ，7.72；Ｎ，10.36 ；Cl，8.40；Ｓ，7.74 例 59 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（１−ピロリジニル）
−２−オキソエトキシ〕ベンザミド メタノール（10ml）中の４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
〔２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンザミ
ド（1.07ｇ，３ミリモル）（例15において製造さ
れた）及びピロリジン（0.952ｇ，23ミリモル）
の溶液を終夜還流させた。溶剤を蒸発させ残分を
塩化メチレン（100）、メタノール（2.5）、アンモ
ニア（0.5）の溶剤系を用いる不活性化シリカ上
のクロマトグラフイに付した。適当な分画を合併
し溶剤を蒸発させ残分を２−プロパノールから結
晶化させ、メタノール−エーテルから再結すると
掲記化合物（0.86ｇ）（72％）（mp160〜162℃）
を与えた。 分析 C19H29ClN4O3・１／4H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，56.84；Ｈ，7.40；Ｎ，13.96 実験値：Ｃ，56.89；Ｈ，7.24；Ｎ，13.67 例 60 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔２−（エチルスルフイニ
ル）−エトキシ〕ベンザミド Ａ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔２−（エチルチオ）−
エトキシ〕ベンザミド ２−クロロエチルメチルスルフイドの代りに２
−クロロエチルメチルスルフイドの代りに２−ク
ロロエチルエチルスルフイドを使用し例20の一般
操作を繰返すことにより掲記化合物がアセトニト
リルから灰白色固体（mp92〜94℃）として収率
61％で得られた。 分析 C17H28ClN3O2Ｓに対する 計算値：Ｃ，54.60；Ｈ，7.55；Ｎ，11.24 ；Cl，9.48；Ｓ，8.58 実験値：Ｃ，54.14；Ｈ，7.57；Ｎ，10.97 ；Cl，9.03；Ｓ，8.58 Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔２−（エチル−スル
フイニル）エトキシ〕ベンザミド 上記工程Ａから得られた製品を用いて例21の操
作を行い、アセトニトリルから再結すると掲記化
合物が53％収率において明黄色の光輝ある結晶
（mp140〜142℃）として得られた。 分析 C17H28ClN3O3Ｓに対する 計算値：Ｃ，52.36；Ｈ，7.24；Ｎ，10.78 ；Cl，9.09；Ｓ，8.22 実験値：Ｃ，52.56；Ｈ，7.38；Ｎ，10.75 ；Cl，8.89；Ｓ，8.21 例 61 シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル｝−２−〔２−（メチル
チオ）エトキシ〕ベンザミドモノヒドラート Ａ シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−
３−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒド
ロキシベンザミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−メトキシベンザミドの代
りにシス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３
−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２−メトキシ
ベンザミド（２ｇ，4.3ミリモル）〔欧州特許出願
公開第76530号明細書（1983年）記載の方法によ
つて製造された〕を使用して製造例１の一般操作
を繰返した。生成物を２−プロパノールから結晶
化させると54％の収率で掲記化合物（mp146〜
148℃）を与えた。 分析 C22H27ClFN3O4に対する 計算値：Ｃ，58.34；Ｈ，6.01；Ｎ，9.28 ；Cl，7.83 実験値：Ｃ，58.31；Ｈ，6.19；Ｎ，9.12 ；Cl，7.88 Ｂ シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−
３−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２−〔２−
（メチルチオ）エトキシ〕ベンザミドモノヒド
ラート 上記工程Ａからの製品（0.45ｇ，１ミリモル）
をアセトニトリル（10ml）中の水素化ナトリウム
（40mg，60％のもの１ミリモル、石油エーテルで
洗浄済み）の攪拌懸濁物に対して加え、これに更
にテトラブチルアンモニウムブロミド（0.32ｇ，
１ミリモル）を加えた。反応混合物を40℃に15分
間加熱してから２−クロロ−エチルメチルスルフ
イド（0.44ｇ，４ミリモル）及びヨウ化カリ（50
mg）を加えた。この混合物を２時間還流加熱し
た。溶剤を蒸発させて残分を酢酸エチル（塩化メ
チレン10％含有）と水との間に分配させた。有機
層を乾燥し溶剤を蒸発して残分を得た。この残分
を２−プロパノールから結晶させると0.26ｇ（50
％）の掲記化合物（mp58〜60℃）を生成した。 分析 C25H33ClFN3O4Ｓ・H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，55.18；Ｈ，6.48；Ｎ，7.72 実験値：Ｃ，55.46；Ｈ，6.42；Ｎ，7.47 例 62 シス−４−アミノ−２−（アミノ−２−オキソ
エトキシ）−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３−（４−フ
ルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メトキシ−
４−ピペリジニル｝ベンザミドセスキヒドラート シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシベ
ンザミド（1.35ｇ，３ミリモル）（例61工程Ａで
製造された）をアセトニトリル（20ml）中の水素
化ナトリウム（0.12ｇ，３ミリモルの60％乳濁
物、石油エーテルで洗浄済み）の攪拌懸濁物へ加
え、次いでテトラブチルアンモニウムブロミド
（0.96ｇ，３ミリモル）を加えた。反応混合物を
40℃に15分間加熱してからメチルブロモアセテー
ト（0.92ｇ，６ミリモル）で処理した。攪拌２日
間の後に反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分
配させた。有機相を乾燥し、真空濃縮してから残
分を塩化メチレン（100）、メタノール（２）、ア
ンモニア（0.5）の溶剤系の使用下に不活性化シ
リカ上のクロマトグラフイに付した。適当な分画
を合併して溶剤を蒸発させた。メタノール添加に
より塩化メチレン中に該残分を溶かしこの溶液に
冷時アンモニアガスを飽和させた。30分間の後に
溶剤を蒸発させ残分をエタノール−水から結晶化
させると0.3ｇの掲記化合物をセスキヒドラート
（19％）（mp173〜175℃）として生成した。 分析 C24H30ClFN4O5・１−１／2H2Ｏに対す
る 計算値：Ｃ，53.78；Ｈ，6.20；Ｎ，10.45 実験値：Ｃ，53.59；Ｈ，6.21；Ｎ，10.36 上記化合物は下記の別法によつても又製造され
得る。 シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−〔３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシベ
ンザミド（0.68ｇ，1.5ミリモル）（例61、工程Ａ
で製造された）をアセトニトリル（10ml）中の水
素化ナトリウム（60mg，1.5ミリモルの60％乳濁
物、石油エーテルで洗浄済み）の攪拌懸濁物に対
して加え、続いてテトラブチルアンモニウムブロ
ミド（0.48ｇ，1.5ミリモル）を加えた。反応混
合物を40℃に15分間加熱して透明溶液を得てから
クロロアセタミド（0.56ｇ，６ミリモル）及びヨ
ウ化カリ（0.25ｇ）と処理し加熱還流させた。溶
剤を蒸発させて残分を酢酸エチルと水との間に分
配させた。有機層からの残分を塩化メチレン
（100）、メタノール（２）、アンモニア（0.5）の
溶剤系の使用下に不活性化シリカ上のクロマトグ
ラフイに付した。適当な分画を合併し残分（0.2
ｇ）をエタノール−水から結晶化させると掲記化
合物を（60mg）（mp173〜175℃）として生成し
た。 例 63 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（２−メトキシプロパン−
１−イル）オキシベンザミド ３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの代り
に等モル量の１−クロロ−２−メトキシプロパン
を使用して例31の一般操作を繰返すことにより掲
記化合物が得られた。クロマトグラフイの再度の
施行後の純度は＞95％（HPLC）であつた。 分析 C17H28ClN3O3に対する 計算値：Ｃ，57.05；Ｈ，7.89；Ｎ，11.74 ；Cl，9.91 実験値：Ｃ，56.85；Ｈ，7.92；Ｎ，11.56 ；Cl，9.90 例 64 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−２−
メチル）プロパン−１−イル〕オキシベンザミド ３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの代り
に当モル量の１−クロロ−２，３−エポキシ−２
−メチルプロパンを用いて例31の一般操作を繰返
し、かようにして得られた中間物を例41記載の操
作により水素化ホウ素ナトリウムで還元して掲記
化合物（mp87〜89℃）を生成させた。 例 65 １−クロロ−２，３−エポキシ−２−メチルプ
ロパンの代りに当モル量の２−クロロ−３，４−
エポキシ−３−メチル−ブタンを用いて例64の一
般操作を繰返すことにより４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
〔（２−ヒドロキシ−２−メチル）ブト−３−イ
ル〕オキシベンザミドが製造された。 例 66 １−クロロ−２−メトキシプロパンの代りに当
モル量の ２−クロロ−３−メトキシブタン、及び ２−クロロ−３−メトキシ−３−メチルブタン
を夫々使用することによりスレオ−及びエリスロ
−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔（２−ジエチル
アミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシ）ブト−
３−イル〕オキシベンザミド、及び４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−〔（２−メトキシ−２−メチル）ブト−
３−イル〕オキシベンザミドの混合物が製造され
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 １ 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり；R4は水素、アミノ又は（低級）アルコ
キシであり；R5は水素、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルカンスルフイニル、（低級）アル
カンスルホニル、スルフアミル又は【式】で あり、或はR4とR5とは一緒になつて−NH−Ｎ
＝Ｎ−であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】又は 【式】であつて該式中ｎは１〜４の 数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R13、R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11、R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩。 ２ 化合物が式 （但しR1は【式】又は 【式】であり； ｎは１〜４の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル又は（低級アルキニ
ル）であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり； ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R13、R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級アルキニル）、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル又は炭素原子数５〜７のシクロアル
キルであるが但しR11、R15又はR16が（低級）ア
ルケニル或は（低級）アルキニルである場合には
不飽和炭素原子は酸素又は窒素原子に直接付着せ
ず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、（低級）アルコキシ、
ヒドロキシ、（低級）アルケニルオキシ、ヒドラ
ジノ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエ
ニル、又は であり； R18とR19とは同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり； R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR14とはそれらに付着する炭素原子
と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成
し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から
選ばれる少くとも１個のヘテロ原子を任意に有す
るものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に飽和された酸素含有の３〜７
員環を形成する〕を有する化合物又はそれらの無
毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和
物、或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ 化合物が式 〔但し式中R7とR8とは同じか又は異つていて
エチル又はメチルであり； R2は −CH2OCH2CH2OR11、−CH2CH2OR11、
【式】【式】 【式】【式】 【式】又は【式】 であり； Ｘは酸素又は＝NOR16であり、 R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R15及びR16は同じか又は異つてい
て水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）
アルキル或は炭素原子数５〜７のシクロアルキル
であるが但しR11、R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に直接付着せ
ず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低
級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、
アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニル、フエ
ニル（低級）アルキル又は であり； R18とR19とは同じか又は異つていて水素或は
メチルであり； 或はR12とR14とはそれらに付着する炭素原子
と共に原子数５〜７の飽和環又は不飽和環を形成
し、該環は酸素、イオウ及び窒素から成る群から
選ばれる少くとも１個のヘテロ原子を任意に有す
るものであり； 或はR14とR15とはそれらが付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有の飽和の３〜６員環
を形成しする〕を有する化合物又はそれらの無毒
性の製薬学上許容可能の塩、水和物、溶媒和物或
は第４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ４ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２，２−ジ
メトキシエトキシ）ベンザミド又はその無毒性の
製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或は第
４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ５ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキ
シエトキシ）メチルオキシ〕ベンザミド又はその
無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステ
ル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−プロパ
ノン−１−イル）オキシベンザミド又はその無毒
性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或
は第４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ７ 化合物が４−アミノ−２−（ブタン−２−オ
ン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド又はその
無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステ
ル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ８ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−（シ
クロヘキサノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕ベンザミド又はその
無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステ
ル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ９ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロ
キシイミノ）プロパン−１−イル〕オキシベンザ
ミド又はその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水
和物、エステル或は第４級アンモニウム塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−ヒドロキ
シプロパン−１−イル）オキシベンザミド又はそ
の無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エス
テル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １１ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−シ
アノメチルオキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕ベンザミド又はその無毒性の製薬学上許
容可能の塩、水和物、エステル或は第４級アンモ
ニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １２ 化合物が４−アミノ−２−（カルボキサミ
ドメチルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕ベンザミドアセテート又は
その無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エ
ステル或は第４級アンモニウム塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １３ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔２−（メ
チルスルフイニル）エトキシ〕ベンザミド又はそ
の無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エス
テル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １４ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（ペンタン
−２−オン−３−イル）オキシベンザミド又はそ
の無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エス
テル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １５ 化合物が４−アミノ−２−（２−ブタノン
−１−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕ベンザミド又はその無毒
性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エステル或
は第４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １６ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（ペンタン
−２−オン−１−イル）オキシベンザミド又はそ
の無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エス
テル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １７ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−
（ペンタン−３−オン−２−イル）オキシ−Ｎ−
（２−ジエチルアミノエチル）ベンザミド又はそ
の無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エス
テル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １８ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒド
ラジノ−２−オキソエトキシ）ベンザミド又はそ
の無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和物、エス
テル或は第４級アンモニウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １９ 化合物がスレオ−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２
−ヒドロキシブト−３−イル）オキシ−ベンザミ
ド又はその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和
物、エステル或は第４級アンモニウム塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ 化合物がエリスロ−４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
（２−ヒドロキシブト−３−イル）オキシ−ベン
ザミド又はその無毒性の製薬学上許容可能の塩、
水和物、エステル或は第４級アンモニウム塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ 化合物が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（エチル３
−メトキシクロトン−４−イル）−オキシベンザ
ミド又はその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水
和物、エステル或は第４級アンモニウム塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ 悪心及び嘔吐を軽減させるための製薬学的
組成物において、 式 １ 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり；R4は水素、アミノ又は（低級）アルコ
キシであり；R5は水素、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルカンスルフイニル、（低級）アル
カンスルホニル、スルフアミル又は【式】で あり、或はR4とR5とは一緒になつて−NH−Ｎ
＝Ｎ−であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】又は 【式】であつて該式中ｎは１〜４の 数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R13、R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11、R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は【式】 を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕の少くともひとつの化合物又はその塩、
水和物或は溶媒和物の抗嘔吐有効量及び製薬学上
許容可能の担体を含有することを特徴とする上記
の組成物。 ２３ 胃の運動性障害に関連する疾病を治療する
ための製薬学的組成物において、 式 １ 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり；R4は水素、アミノ又は（低級）アルコ
キシであり；R5は水素、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルカンスルフイニル、（低級）アル
カンスルホニル、スルフアミル又は【式】で あり、或はR4とR5とは一緒になつて−NH−Ｎ
＝Ｎ−であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】又は 【式】であつて該式中ｎは１〜４の 数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピニジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R13、R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11、R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕の少くともひとつの化合物又はその塩、
水和物或は溶媒和物の胃の運動容易化有効量及び
製薬学上許容可能の担体を含有することを特徴と
する上記の組成物。 ２４ 式 １ 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり；R4は水素、アミノ又は（低級）アルコ
キシであり；R5は水素、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルカンスルフイニル、（低級）アル
カンスルホニル、スルフアミル又は【式】で あり、或はR4とR5とは一緒になつて−NH−Ｎ
＝Ｎ−であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】又は 【式】であつて該式中ｎは１〜４の 数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R13、R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11、R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】 であり； R18及びR19は同じか又は異つていて
水素又は（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 （但し式中R1、R3、R4及びR5は前定義の通り
である）の化合物と式R2−Ｌ（但しR2は前定義の
通りであり、Ｌは慣用の残基である）の化合物と
を酸の担体としての塩基の存在下に反応させて式
の化合物を製造すること、所望により該式の
化合物を無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和
物、溶媒和物又は第４級アンモニウム塩に転化さ
せることを特徴とする方法。 ２５ 式 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり；R4は水素、アミノ又は（低級）アルコ
キシであり；R5は水素、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルカンスルフイニル、（低級）アル
カンスルホニル、スルフアミル又は【式】で あり、或はR4とR5とは一緒になつて−NH−Ｎ
＝Ｎ−であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】又は 【式】であつて該式中ｎは１〜４の 数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ，Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11、R12、R13、R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11、R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 （但しR1は前定義の通りである）の化合物と
式R2−Ｌ（但しR2は前定義の通りでありＬは慣用
の残基である）の化合物とを酸の担体としての塩
基の存在下に反応させて式 の化合物を製造し、次いで慣用方法により置換基
R3、R4及び／又はR5を該式の化合物へ導入す
るか或は前駆基を置換基R3、R4及び／又はR5へ
転化することによつて前式の化合物を得ること
を特徴とする方法。 ２６ 式 の化合物を製造するために式 の化合物即ちメトクロプラミドを不活性有機溶剤
中でチオアルコキシド又はチオアリールオキシド
と処理するか又は有機溶剤中でNaOH或はKOH
と反応させるかもしくは48％水性臭化水素酸と反
応させることにより式 の化合物を製造し、次に該式の化合物とテトラ
ブチルアンモニウムブロミドとを水酸化ナトリウ
ム水溶液中で反応させて式 の化合物を製造し、最後に該式の化合物と式
【式】の化合物とを不活性有機溶剤中 で反応させて前式の化合物を得る特許請求の範
囲第２４項記載の方法。 ２７ 式 、、、 （但しＲはNOH、NOCH3であり、R1はCH3、
CH2−CH＝CH2である）の化合物の製造方法に
おいて、式 の化合物とクロロアセトンとを不活性溶剤中で及
び塩基の存在下に反応させて式 の化合物を製造し、次に該式の化合物とH2
NOH又はH2NOCH3或はNaBH4とを反応させて
式及びの化合物を製造し、或は式の化合
物とBrCH2CH＝CH2又はCH3とを水素化ナト
リウムの存在下に反応させて式の化合物を製
造するかもしくは該式（但しR1はCH3であ
る）の化合物とBrCH2CH＝CH2とを水酸化ナト
リウムの存在下に反応させて式の化合物を製
造することを特徴とする方法。 ２８ 式 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R4は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
あり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は【式】であり、或は R4とR5とは一緒になつて−HN−Ｎ＝Ｎ−であ
り； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】であつて該式中ｎは １〜４の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P、Ｏ，Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり； R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 ａ 式 （但し式中R2，R3，R4及びR5は前定義の通
りである）の化合物と式H2NR1（但しR1は前定
義の通りである）の化合物とをトリフエニルホ
スフイン及びジ−（２−ピリジル）ジスルフイ
ドの存在下に反応させて式の化合物を得るか
又は ｂ 式の化合物と式H2NR1の化合物とをP2
O5の存在下に加熱して式の化合物を得るか
或は ｃ 式の化合物と式H2NR1の化合物とをヘ
キサハロ−２，２，４，４，６，６−ヘキサヒ
ドロ−１，３，５，２，４，６−トリアザトリ
ホスフオリンの存在下に反応させて式の化合
物を得ること、 所望により該式の化合物を前記方法のいずれ
かに従つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩、
水和物、溶媒和物又は第４級アンモニウム塩に転
化させることを特徴とする方法。 ２９ 式 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R4は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
あり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は【式】であり、或は R4とR5とは一緒になつて−HN−Ｎ＝Ｎ−であ
り； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は であつて該式中ｎは１〜４の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ，Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ピリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 （但しR2，R3，R4及びR5は前定義の通りであ
る）の化合物と式H2NR1（但しR1は前定義の通り
である）とを反応させて式の化合物を製造する
こと、所望により該式の化合物を前記方法のい
ずれかに従つてその無毒性の製薬学上許容可能の
塩、水和物、溶媒和物或は第４級アンモニウム塩
に転化させることを特徴とする方法。 ３０ 式 〔但し式中R3は水素であり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は【式】であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は であつて該式中ｎは２の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−、Ｏ，Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ビリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 の化合物とエチレンアミンとを反応させて式 の化合物を製造し、次に該式の化合物と式
HNX2（但しX2はR7及びR8である）の化合物とを
反応させて式 の化合物を製造し、最後に式の化合物を加水
分解して前式ｃの化合物を製造すること、所望
により該式の化合物を前記方法のいずれかに従
つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和
物、溶媒和物又は第４級アンモニウム塩に転化さ
せることを特徴とする方法。 ３１ 式 〔但し式中R3は水素であるか又はR4とR5とが
夫々水素である場合にR3は（低級）アルコキシ
であり； R4は水素、アミノ又は（低級）アルコキシで
あり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は【式】であり、或は R4とR5とは一緒になつて−HN−Ｎ＝Ｎ−であ
り； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】であつて該式中ｎは １〜４の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−，Ｏ，Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ビリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 の化合物と低級アルカノールとを塩酸存在下に反
応させて式 の化合物を製造し、次に該式の化合物と
H2NR1（但しR1は前定義の通りである）の化合物
とを反応させて式 の化合物を製造し、次に該式の化合物を酸
によつて加水分解して式の化合物を得ること、
所望により該式の化合物を前記方法のいずれか
に従つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水
和物、溶媒和物或は第４級アンモニウム塩に転化
させることを特徴とする方法。 ３２ 式 〔但し式中R3は水素であり； R1は であつて該式中ｎは２の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり、 R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり、 Ｚは−（CH2）P−，Ｏ，Ｎ又は【式】であり、 Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ビリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 の化合物とエタノールアミンとを反応させて 式 の化合物を製造し、次に該式の化合物と塩
化チオニルとを反応させて対応する塩化物を製造
し、次に該塩化物とHNX2（但しX2はR7及びR8で
ある）とを反応させて式 の化合物を製造し、最後に式の化合物をア
ルカリ加水分解して式の化合物を得ること、所
望により該式の化合物を前記方法のいずれかに
従つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水和
物、溶媒和物或は第４級アンモニウム塩に転化さ
せることを特徴とする方法。 ３３ 式 〔但し式中R3は水素であり； R5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）
アルカンスルフイニル、（低級）アルカンスルホ
ニル、スルフアミル又は【式】であり； R6は（低級）アルキル、（低級）アルケニル又
は（低級）アルキニルであり； R1は【式】であつて該式中ｎは ２の数値であり； R7とR8とは同じか又は異つていて（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル、【式】又は 【式】であり； R10は水素又は（低級）アルコキシであり； R17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）
アルキル又は（低級）アルコキシであり、 Ａは酸素又は【式】であり； R2は【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】であり； Ｘは酸素、イオウ又は＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）P−，Ｏ，Ｎ又は【式】であ り； Ｂは【式】【式】【式】 【式】【式】 ビリジル又はオキサゾリジニルであり、 ｍは２又は３であり； ｐは０，１又は２であり； ｑは０〜４の数値であり； ｒは２又は３であり； R9は水素又は（低級）アルキルであり； R11，R12，R13，R15及びR16は同じか又は異つ
ていて水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、炭素原子数５〜７のシクロアルキ
ルであるか或は であるが但しR11，R15又はR16が（低級）アルケ
ニル又は（低級）アルキニルである場合には不飽
和炭素原子は酸素原子又は窒素原子に対し直接付
加せず； R14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル、炭素原子
数５〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、（低級）
アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、ヒド
ラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フエニ
ル、【式】又は【式】で あり； R18及びR19は同じか又は異つていて水素又は
（低級）アルキルであり、 R20とR21とは夫々水素であるか又は一緒にな
つて【式】又は 【式】を表わし； 或はR12とR13とはそれらに付着する炭素原子
と共に炭素原子数５〜７の飽和環を形成し、該環
は酸素、イオウ及び窒素から成る群から選ばれる
少くともひとつのヘテロ原子を任意に有するもの
であり； もしくはR12とR14とはそれらに付着する炭素
原子と共に５〜７個の原子を有する飽和環又は不
飽和環を形成し、該環は酸素、イオウ及び窒素か
ら成る群から選ばれる少くともひとつのヘテロ原
子を任意に有するものであり； 或はR14とR15とはそれらに付着する炭素原子
及び酸素原子と共に酸素含有飽和３〜７員環を形
成する〕を有する化合物又はその製薬学上許容可
能の無毒性の塩、水和物、溶媒和物、或は第４級
アンモニウム塩を製造する方法において、 式 の化合物とH2NCH2CH2Clとを反応させて式
を製造し、次に該式の化合物とHNX2（但
しX2はR7及びR8である）とを反応させて式
の化合物を製造し、最後に該式の化合物を
アルカリ加水分解して式の化合物を得ること、
所望により該式の化合物を前記方法のいずれか
に従つてその無毒性の製薬学上許容可能の塩、水
和物、溶媒和物又は第４級アンモニウム塩に転化
させることを特徴とする方法。 ３４ 下記の番号１〜30の諸化合物即ち １ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキ
シ）−ベンザミド、 ２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）−ベンザミド、 ３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２，２−ジメトキシ
−エトキシ）−ベンザミド、 ４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシエト
キシ）−メチルオキシ〕ベンザミド、 ５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１
−イル）−オキシベンザミド、 ６ ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ５
−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−ベンザミド、 ７ ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−
イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−ベンザミド ８ ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキ
サノン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕ベンザミド、 ９ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−
オン−３−イル）−オキシベンザミド、 10 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイ
ミノ）−プロパン−１−イル）−オキシベンザミ
ド、 11 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミ
ノ）−プロパン−１−イル）−オキシベンザミ
ド、 12 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロ
パン−１−イル〕オキシベンザミド、 13 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメチル
オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−ベンザミド、 14 ４−アミノ−２−（カルボキサミドメチルオ
キシ）−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−ベンザミドアセテート、 15 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−ベンザミド、 16 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（２−メチルスルフ
イニル）−エトキシ〕ベンザミド、 17 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン
−３−イル）−オキシベンザミド、 18 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）
オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−ベンザミド、 19 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン
−１−イル）−オキシベンザミド、 20 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−
３−オン−２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−ベンザミド、 21 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２
−オキソ−エトキシ）ベンザミド、 22 スレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒド
ロキシブト−３−イル）オキシベンザミド、 23 エリスロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒ
ドロキシブト−３−イル）オキシベンザミド、 24 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエトキシ〕ベンザミド、 25 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（エチル−３−メトキ
シ−クロトン−４−イル）オキシベンザミド、 26 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）オキシベンザミド、 27 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン）−
２−オン−５−イル−メチル）オキシベンザミ
ド、 28 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−ピリジノメチ
ル）オキシベンザミド、 29 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−テトラヒドロフルフ
リル−オキシベンザミド、及び 30 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキ
シ−エチル）オキシベンザミド、 を製造し、所望によりそれらの無毒性の製薬学上
許容可能の塩、水和物、溶媒和物或は第４級アン
モニウム塩に転化させる特許請求の範囲第２４項
記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62574284A | 1984-06-28 | 1984-06-28 | |
| US625742 | 1984-06-28 | ||
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163642A JPS6163642A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH0433787B2 true JPH0433787B2 (ja) | 1992-06-04 |
Family
ID=24507385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60142414A Granted JPS6163642A (ja) | 1984-06-28 | 1985-06-28 | 薬理活性置換ベンザミド |
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| Country | Link |
|---|---|
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| DD (1) | DD255529A5 (ja) |
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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- 1985-06-28 JP JP60142414A patent/JPS6163642A/ja active Granted
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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