JPH043398B2 - - Google Patents

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JPH043398B2
JPH043398B2 JP58136688A JP13668883A JPH043398B2 JP H043398 B2 JPH043398 B2 JP H043398B2 JP 58136688 A JP58136688 A JP 58136688A JP 13668883 A JP13668883 A JP 13668883A JP H043398 B2 JPH043398 B2 JP H043398B2
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

【発明の詳现な説明】
この発明は、−1′−フルオロメチル−およ
び−1′−フルオロ−1′−メチル゚チルカル
バペネム、その補造法およびその化孊療法剀ずし
おの䜿甚に関するものである。 ペヌロツパ特蚱出願第1628号は、抗菌掻性を有
する広範囲のカルバペネム誘導䜓を開瀺しおいる
が、この発明のフルオロアルキル化合物およびそ
のすぐれた抗菌䜜甚に぀いおは䜕も述べおいな
い。 さらに詳现に述べるず、この発明は、匏 匏䞭、R1は氎玠たたはメチル、R2はアミノ、
䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルアミノ、䜎
玚アシルアミノおよびカルボキシから遞ばれた眮
換基でモノたたはゞ眮換されおいるこもある䜎玚
アルキル、あるいは匏 −CH2−R7  匏䞭、R7は䜎玚アルキルおよびカルボキシ
から遞ばれた眮換基でモノもしくはゞ眮換されお
いるこずもある、およびから遞ばれた耇玠原
子を〜個含む員たたは員飜和もしくは䞍
飜和耇玠環、は、、たたはを瀺す、
たたは䞋匏 匏䞭、R4、R5およびR6は、同䞀たたは異な
぀お、それぞれ氎玠たたは䜎玚アルキル、は
たたは、は、たたはを瀺すで瀺され
る基を瀺す。䜆し、R1が氎玠でそれを含む基が
−配䜍を有する堎合には、R2はアセチルアミ
ノ゚チル以倖の基であるものずする で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2た
たは−COOHに関する保護䜓、もしくはその生
理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、
遊離酞、塩たたは䞡性むオンに関するものであ
る。 䞊蚘目的化合物のうち、奜たしい化合物
の䟋ずしお、R1が氎玠たたはメチル、R2がアミ
ノ、䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルアミ
ノ、䜎玚アシルアミノ、カルボキシ、むミノ、䜎
玚アルキルむミノ、メチルテトラゟリルおよびモ
ルホリニルから遞ばれた眮換基によ぀おモノたた
はゞ眮換されおいるこずもある䜎玚アルキルであ
るもの、特に5RS6RS−−アザ−−
RS−フルオロ゚チル−−−ゞメチル−
N′−メチルアミゞノメチルチオ−−オキ゜ビ
シクロ3.2.0ヘプタ−−゚ン−−カルボ
ン酞および5RS6RS−−アザ−−
RS−フルオロ゚チル−−−ゞメチルア
ミゞノメチルチオ−−オキ゜ビシクロ
3.2.0ヘプタ−−゚ン−−カルボン酞を挙
げるこずができる。 䞊蚘目的化合物は、  匏  匏䞭、R1は前蚘ず同意矩。R8は脱離基であ
る。 で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2
たたは−COOHに関する保護䜓、もしくはそ
の生理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステ
ル䜓、遊離酞、塩たたは䞡性むオンに基−−
R2 匏䞭、R2は前蚘ず同意矩。 の導入詊薬ず反応させるか、  匏  匏䞭、R1およびR2は前蚘ず同意矩。 で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2た
たは−COOHに関する保護䜓、もしくはその生
理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、
遊離酞、塩たたは䞡性むオンに、氎酞基をフツ玠
原子に倉換し埗る詊薬を反応させるこずによ぀
お、補造するこずができる。 方法は、垞法にしたが぀お、䟋えば芳銙族
炭化氎玠、䟋えばベンれン、たたはアセトニトリ
ルのような䞍掻性溶媒䞭、奜たしくは䟋えば玄
℃の䜎枩で実斜するこずができる。 方法は、垞法にしたが぀お、䟋えばゞ゚チ
ルアミノサルフアトリフルオラむドのようなゞア
ルキルアミノサルフアトリフルオラむドを甚いお
実斜するこずができる。 保護基の脱離は、垞法にしたが぀お、埗られた
生成物の単離粟補法ず同様に行なわれる。 ゚ステル、保護䜓および塩の補造および亀換
は、垞法によ぀お行なわれる。 皮々の圢のカルバペネムの補造法は、䟋えばペ
ヌロツパ特蚱出願公開第1628、10316、17992、
37080、37081、388869、50334、33209、44142、
60612、61231、44170、59478、58317号に蚘茉さ
れおおり、適圓な堎合にはこの発明の化合物の補
造に同じように適甚するこずができる。 匏の出発原料は新芏であり、匏 匏䞭、R1、R3は前蚘の意味 に基R8R8は前蚘の意味を導入するこずにより
補造するこずができる。 脱離基R8の䟋は、ヒドロキシ基ず燐酞゚ステ
ルクロラむド、䟋えば燐酞ゞプニル゚ステルク
ロラむド、たたはスルホン酞、䟋えば−トル゚
ンスルホン酞の反応により圢成されたものであ
る。 匏の化合物は、匏 の化合物から䞊蚘方法ず同様に補造するこず
ができる。 この方法は垞法であり、基R8の導入埌基−
−R2を導入するものである。 匏の化合物もたた新芏であり、䟋えば䞋
蚘反応匏によるか、たたは䞊蚘反応匏ず同様の方
法により補造するこずができる。 䞊蚘反応匏䞭に瀺される反応は、そのタむプの
反応で慣甚される方法を甚いお実斜するこずがで
きる。䟋えば閉環反応は、芳銙族炭化氎玠、䟋え
ばベンれンのような䞍掻性溶媒䞭で遷移金属觊媒
の存圚䞋に行なうこずができる。遷移金属觊媒の
䟋ずしおは、酢酞ロゞりムたたは銅アセチ
ルアセトネヌトが含たれる。 匏およびの化合物は、䞋蚘互倉
圢で存圚するこずができる。 その他の䞭間䜓は公知であるか、たたは公知方
法およびたたは埌蚘実斜䟋の方法ず同様にしお
補造するこずができる。 この発明のカルバペネムは、環内に個のキラ
ル䞭心、䜍を含む。 これらは、6R、5R−、6S、5S、6S、5R−、
6R、5S−異性䜓たたはその混合物のような皮々
の配眮で存圚し埗る。䜿甚した出発原料が特定の
配眮をも぀堎合には、埗られた最終産物は同じ配
眮をもち、混合物の出発原料からは混合物の最終
産物を生ずる。このように、これらの化合物の配
眮は䞊蚘たたはのような反応䞭に倉るこ
ずはない。異性䜓混合物は、分別結晶化のような
慣甚方法により分割するこずができる。 生物掻性は、䜍が−配眮である化合物に属
するこずが知られおいる。 別のキラル䞭心が、R1が氎玠の堎合に存圚し、
これもたた䞊蚘のような反応によ぀お圱響さ
れない。しかし、のような反応においおふ぀
玠が導入される堎合には逆転が起る。すなわち、
−−ヒドロキシ出発原料のふ぀玠によ぀お
−−フルオロ最終産物が埗られ、逆も同様であ
る。 匏の化合物の遊離䜓たたは容易に脱離で
きる゚ステル䜓は、皮々の现菌、䟋えばシナヌド
モナス・゚ルギノヌザ、゚ンテロバクテル・クロ
アカ゚、゚ンテロバクテル・アグロメランス、ス
タフむロコツカス・゚ピデルミデむス、ストレプ
トコツカス・アロン゜ン、ストレプトコツカス・
ニナヌモニア゚、゚アロコツカス・ビリダンス、
スタフむロコツカス・アりレりス、ストレプトコ
ツカス・ピオゲネス、ストレプトコツカス・プ
カリス、゚シ゚リヒア・コリ、ブロテりス・ブル
ガリス、ブロテりス・ミラビリス、ブロテりス・
モルガニ、クレブシヌラ・ニナヌモニア゚、セラ
チア・マルケセンス、サルモネラ・ラむフむムリ
りムに察しお、䟋えば0.001ないし50Όmlの濃
床における詊隓管内系列垌釈詊隓、および䟋えば
箄0.1ないし100mg動物䜓重Kgの甚量におけるマ
りスの生䜓内詊隓においお阻止効果を瀺し、化孊
療法掻性、特に抗菌掻性を有する。 たた、䞊蚘化合物は0.1ないし10Όmlの濃床
でβ−ラクタマヌれに察しお阻害䜜甚を瀺す。グ
ラム陜性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマヌ
れ補剀の抗菌掻性は、色玠産生性基質ニトロセフ
むンを甚いお詊隓するこずができる文献オカ
ラガン等、色玠産生性セフアロスポリン基質を甚
いるβ−ラクタマヌれの新怜出法、アンテむミク
ロバむアル・゚ンゞ゚ンツ・アンド・ケモセラピ
ヌ第巻第号第283−288頁、1972幎。β−ラ
クタマヌれの阻害は、同じ基質を甚いお0.1M燐
酞緩衝液䞭で詊隓される。酵玠を適圓な濃床の阻
害剀ず共に25℃で予備むンキナベヌトするか、た
たは阻害剀ず基質ニトロセフむンを同時に加
え、阻害剀による基質加氎分解の阻害を非阻害加
氎分解ず比范しお枬定する。掻性は、阻害率た
たはIC50酵玠を50阻害する阻害剀濃床で衚
わされる。 たたこの阻害効果は、β−ラクタマヌれ生産菌
に察しお他のβ−ラクタム抗生物質ず䜵甚したず
きの顕著な盞乗効果によ぀おも知るこずができ
る。この発明の化合物は、β−ラクタマヌれに察
しお安定である。 したが぀お、この発明の化合物は、化孊療法
剀、特に抗菌掻性を有する抗生物質ずしお有甚で
ある。 甚途においお、適圓な日合蚈甚量は玄ない
しであり、玄250ないし3000mgの甚量で日
ないし回投䞎するか、たたは特効性補剀ずし
お投䞎する。匏の化合物は、この適応症に
甚いる公知の暙準品、䟋えばセフオタキシムず同
様に投䞎するこずができる。個々の化合物におけ
る適圓な日甚量はその盞察力䟡のような倚数の
芁因によ぀お倉る。䟋えば、この発明の奜適な化
合物である5RS6RS−−アザ−−〔−
RS−フルオロ゚チル〕−−〔N′−ト
リメチルカルバミドメチル〕チオ−−オキ゜ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタ−−゚ン−−カルボ
ン酞、および5RS6RS−−アザ−−〔
RS−フルオロ゚チル〕−−〔−ゞメチ
ルカルバミドメチル〕チオ−−オキ゜ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−−゚ン−−カルボン酞は、
マりスのストレプトコツカス敗血症モデルにおい
お、玄mgKgの治療甚量を瀺したのに察しお、
セフオタキシムはmgKgであ぀た。したが぀
お、これらの化合物は、埓来甚いられるセフオタ
キシムず同䞀たたはそれより䜎い甚量で投䞎し埗
るこずがわか぀た。 遊離の塩圢成基を含む化合物は、その圢のた
た、たたは化孊療法䞊蚱容される塩の圢で䜿甚す
るこずができ、これは遊離圢ず同じオヌダヌの掻
性を有する。適圓な塩は、アルカリもしくはアル
カリ土類金属塩およびアンモニりム塩たたはアミ
ノ酞塩である。 䞊蚘化合物は、垞甚の化孊療法䞊蚱容される垌
釈剀および担䜓ず混合するこずができ、錠剀、カ
プセルたたは腞管倖甚補剀ずしお投䞎するこずが
できる。これらの組成物も、この発明の䞀郚を構
成する。 したが぀お、この発明は、治療を必芁ずする察
象に匏の化合物たたはその化孊療法䞊蚱容
される塩および化孊療法剀特に抗菌掻性を有する
化合物の有効量を投䞎するこずからなる、现菌ず
の闘争方法を提䟛するものである。 䜎玚アルキル郚分ずしおは、ないし個䟋
えば−個、特にたたは個の炭玠原子を
有するものが含たれる。察応するアルケニルおよ
びアルキニル郚分ずしおは、ないし個、特に
たたは個の炭玠原子を有するものが含たれ
る。シクロアルキル基は、ないし個の炭玠原
子を含むのが奜たしい。 䜎玚アシルアミノアルキルずしおは、䟋えば−
CH2CH2NHCOC2H5−CH3、−CH2CH2・
NHCOCH2C6H5、−
CH2CH2NHCOCH2CH2NH2、−
CH2CH2NHCOCH2NH2が含たれる。 R7の耇玠環ずしおは、䟋えば
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】 【匏】
【匏】
【匏】
【匏】 およびモルホリノが含たれる。 保護基ずしおは、抗生物質の化孊においお
OH、NH2およびCOOHの保護基に甚いられるも
のが甚いられ、䟋えば−ニトロベンゞル、−
ニトロベンゞルオキシカルボニル、第玚ブチル
ゞメチルシリル、トリメチルシリルが含たれる。 生理的に加氎分解される蚱容される゚ステル基
たた容易に脱離できる゚ステル基でもあるず
は、生理的条件䞋で加氎分解されお塩基を生じそ
れ自䜓が生理的に蚱容されるものを意味し、アセ
トキシメチル、−アセトキシ゚チル、−゚ト
キシカルボニルオキシ゚チル、−むンダニル、
たたは奜たしくはビバロむルオキシメチル、ヘキ
サノむルオキシメチル、フタリゞル、゚トキシカ
ルボニルメトキシメチル、たたは−゚トキシカ
ルボニル−−アセトニルがこれに含たれる。 ある皮の保護基は生理的に加氎分解される蚱容
される基であり、その逆の堎合もある。 奜たしい眮換基は、 R1、CH3 R2所望によりアミノ、モノもしくはゞ
䜎玚アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボ
キシでモノもしくはゞ眮換された䜎玚アルキル、
−CH2−R7、、たたは、
奜たしくは R4、R5、R6、アルキル、特にメチル、
閉環 R7前蚘各耇玠環 メチルテトラゟリル、モルホリニル 、、、、奜たしくはたたは たたは、奜たしくは 、、たたは、奜たしくはである。 これらの定矩およびその奜たしい䟋の組合わせ
は特に有甚である。その䟋は、R1氎玠たたは
メチル、R2所望によりアミノ、アルキルアミ
ノ、ゞアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキ
シ、むミノ、アルキルむミノおよびたたはメチ
ルテトラゟリルたたはモルホリニルでモノもしく
はゞ眮換された䜎玚アルキルである。 匏に属する䞀矀の化合物の䟋は、R1が
氎玠、R2が氎玠、䜎玚アルキル、䜎玚アルケニ
ル、シクロアルキルこれらはアミノ、モノもし
くはゞ䜎玚アルキルアミノ、䜎玚アシルアミ
ノ、カルボキシ、䜎玚アルコキシカルボニルたた
はカルバモむルで眮換されおいおもよく、シクロ
アルキル基がアミノたたはモノもしくはゞ䜎
玚アルキルアミノで眮換されおいる堎合には、
その窒玠原子が環の䞀郚を圢成しおいおもよい、
たたは匏もしくはの基匏䞭、
R4、R5およびR6は同䞀たたは異な぀お氎玠たた
は䜎玚アルキルを瀺し、およびは䞊蚘の意
味であり、䜍のカルボキシ基が遊離圢、保護
圢、容易に脱離できる゚ステル圢、たたは有機も
しくは無機カチオンずの塩圢のものである。〔化
合物矀P1(2)〕 別の䞀矀の化合物は、R1が氎玠たたはメチル、
R2が氎玠、䜎玚アルキル、䜎玚アルケニル、シ
クロアルキルこれらはアミノ、モノもしくはゞ
䜎玚アルキルアミノ、䜎玚アシルアミノ、カ
ルボキシ、䜎玚アルコキシカルボニルたたはカル
バモむルで眮換されおいおもよく、シクロアルキ
ル基がアミノたたはモノもしくはゞ䜎玚アル
キルアミノで眮換されおいる堎合には、その窒玠
原子が環の䞀郚を圢成しおいおもよい、たたは
匏−CH2−R7匏䞭、は、、たた
はであり、R7はプニル、たたは、およ
びたたはから遞ばれた耇玠原子を個たたは
個以䞊含む員たたは員飜和たたは䞍飜和耇
玠環を瀺す、たたは匏もしくは
の基匏䞭、R4、R5およびR6は同䞀たたは異な
぀お氎玠たたは䜎玚アルキルを瀺し、および
は䞊蚘の意味であり、䜍のカルボキシ基が遊
離圢、保護圢、容易に脱離できる゚ステル圢、た
たは有機もしくは無機カチオンずの塩圢のもので
ある。〔化合物矀P3〕 特に奜適な個々の化合物の䟋は、5RS6RS
−−アザ−−RS−フルオロ゚チル−
−−ゞメチル−N′−メチルアミゞノメチル
チオ−−オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
−゚ン−−カルボン酞、および5RS6RS
−−アザ−−−RSフルオロ゚チル−
−−ゞメチルアミゞノメチルチオ−−オ
キ゜ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−−゚ン−−
カルボン酞である。 以䞋に瀺す実斜䟋はこの発明を説明するもので
あり、枩床は摂氏の床を瀺す。 実斜䟋  5RS6RS−−アザ−−〔−RS−
フルオロ゚チル〕−−−−ニトロベン
ゞルオキシカルボニルアミノ゚チルチオ〕−
−オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−−゚
ン−−カルボン酞・−ニトロベンゞル゚ス
テル方法 5RS6RS−−アザ−−ゞオキ゜
−−〔−RS−フルオロ゚チル〕ビシクロ
〔3.2.0〕ヘブタン−−カルボン酞・−ニトロ
ベンゞル゚ステル90mgず無氎アセトニトリル20ml
の溶液を氷冷し、ゞむ゜プロピルアミン0.06mlを
加え、次いで燐酞ゞプニル゚ステルクロラむド
0.06mlを加える。℃で15分間経過埌、さらにゞ
む゜プロピルアミン0.06mlを加え、次いで−ニ
トロベンゞルオキシカルボニルシステアミン73mg
ず無氎アセトニトリルmlの溶液を加える。℃
で時間撹拌し、反応混合物を酢酞゚チルず飜和
NaCl氎溶液間に分配する。有機局をMgSO4で也
燥し、濃瞮也固し、残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフむヌ溶離剀酢酞゚チルゞむ゜プロ
ピル゚ヌテルに付す。NMR
CDCl31.52dd25.6Hz2.7−3.6
4.26tmHz4.98dq
48Hz5.225.26
13.5Hz5.5213.5Hz
7.53Hz7.68
Hz8.25Hz 保護基の脱離による5RS6RS−−−
アミノ゚チルチオ−−アザ−−〔RS−
フルオロ゚チル〕−−オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−−゚ン−−カルボン酞の補造は、次
のようにしお実斜するこずができる。 5RS6RS−−アザ−−〔−RS−
フルオロ゚チル〕−−〔−−ニトロベンゞ
ルオキシカルボニルアミノ゚チルチオ〕−−
オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−−゚ン−
−カルボン酞・−ニトロベンゞル゚ステル50mg
および10パラゞりム炭玠50mgず、テトラヒドロ
フラン20mlおよび氎10mlのけんだく液を、宀枩、
氎玠圧バヌルで、0.5M−モルホリノプロパン
スルホン酞緩衝液PHmlの存圚䞋に氎玠添
加する。觊媒を去し、残留物を氎掗し、液を
合わせお酢酞゚チルで抜出し、氎局を凍結也燥す
る。凍結也燥物をXAD2でクロマトグラフむヌ
溶離剀氎に付しお粟補する。 300nmで玫倖線吞収するフラクシペンを合わせお
凍結也燥し、暙蚘化合物を埗る。 UVPH緩衝液λnax295nm ε8000 実斜䟋  5RS6RS−−−アセチルアミノ゚チ
ルチオ−−アザ−−〔−フルオロ−−
メチル゚チル〕−オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−−゚ン−−カルボン酞・−ニト
ロベンゞル゚ステル方法 5RS6RS−−アザ−−ゞオキサ
゜−−〔−フルオロ−−メチル゚チル〕ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−−カルボン酞・
−ニトロベンゞル゚ステル150mgず無氎アセトニ
トリル10mlの溶液を氷冷し、−゚チルゞむ゜プ
ロピルアミン0.11mlを加え、次いで燐酞ゞプニ
ル゚ステルクロラむド0.13mlを加える。℃で15
分間経過埌、さらに−゚チルゞむ゜プロピルア
ミン0.22mlを加え、次いで−アセチルシステア
ミン70mgず無氎アセトニトリルmlの溶液を加え
る。℃で時間撹拌し、反応混合物を酢酞゚チ
ルず飜和NaCl氎溶液間に分配する。有機局を
MgSO4で也燥し、濃瞮也固し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフむヌ溶離剀酢酞゚チ
ルアセトンに付す。 実斜䟋  5RS6RS−−−アセチルアミノ゚チ
ルチオ−−アザ−−−フルオロ−−
メチル゚チル−−オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−−゚ン−−カルボン酞・−ニト
ロベンゞル゚ステル方法 ゞ゚チルアミノサルフアトリフルオラむド0.12
mlおよびふ぀化カリりム75mgず無氎ゞクロロメタ
ンmlの溶液を−78℃に冷华し、5RS6RS−
−−アセチルアミノ゚チルチオ−−アザ
−−−ヒドロキシ−−メチル゚チル−
−オキ゜ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−−゚ン−
−カルボン酞・−ニトロベンゞル゚ステル
150mgず無氎ゞクロロメタンmlの溶液を加える。
混合物を−78℃で15分間撹拌し、氎ず混合する。
さらにゞクロロメタンを加えた埌分液し、有機局
を飜和NaCl溶液で掗浄し、MgSO4で也燥し、濃
瞮也固する。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フむヌ酢酞゚チルアセトンに付し
お暙蚘化合物を埗る。mp206−210℃。 これらの実斜䟋ず同様の方法たたは前述した方
法により、匏に属する䞋蚘化合物を補造す
るこずができる。配眮6RS、5RS、R3の
堎合8RS
【衚】
【衚】
【衚】 

N(CH)



Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏  匏䞭、R1は氎玠たたはメチル、R2はアミノ、
    䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルアミノ、䜎
    玚アシルアミノおよびカルボキシから遞ばれた眮
    換基でモノたたはゞ眮換されおいるこもある䜎玚
    アルキル、あるいは匏 −CH2−R7  匏䞭、R7は䜎玚アルキルおよびカルボキシ
    から遞ばれた眮換基でモノもしくはゞ眮換されお
    いるこずもある、およびから遞ばれた耇玠原
    子を〜個含む員たたは員飜和もしくは䞍
    飜和耇玠環、は、、たたはを瀺す、
    たたは䞋匏 匏䞭、R4、R5およびR6は、同䞀たたは異な
    ぀お、それぞれ氎玠たたは䜎玚アルキル、は
    たたは、は、たたはを瀺すで瀺され
    る基を瀺す。䜆し、R1が氎玠でそれを含む基が
    −配䜍を有する堎合には、R2はアセチルアミ
    ノ゚チル以倖の基であるものずする で瀺される化合物、たたは−OH、−NH2たたは
    −COOHに関する保護䜓、もしくはその生理的
    に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、遊離
    酞、塩たたは䞡性むオン。  R1が氎玠たたはメチル、R2がアミノ、䜎玚
    アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルアミノ、䜎玚ア
    シルアミノ、カルボキシ、むミノ、䜎玚アルキル
    むミノ、メチルテトラゟリルおよびモルホリニル
    から遞ばれた眮換基によ぀おモノたたはゞ眮換さ
    れおいるこずもある䜎玚アルキルである、特蚱請
    求の範囲第項蚘茉の化合物。  5RS6RS−−アザ−−RS−
    フルオロ゚チル−−−ゞメチル−N′−メ
    チルアミゞノメチルチオ−−オキ゜ビシクロ
    3.2.0ヘプタ−−゚ン−−カルボン酞およ
    び5RS6RS−−アザ−−RS−フ
    ルオロ゚チル−−−ゞメチルアミゞノメチ
    ルチオ−−オキ゜ビシクロ3.2.0ヘプタ−
    −゚ン−−カルボン酞である、特蚱請求の範
    囲第項蚘茉の化合物。  匏  匏䞭、R1は氎玠たたはメチル、R2はアミノ、
    䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルアミノ、䜎
    玚アシルアミノおよびカルボキシから遞ばれる眮
    換基でモノたたはゞ眮換されおいるこずもある䜎
    玚アルキル、あるいは匏 −CH2−R7  匏䞭、R7は䜎玚アルキルおよびカルボキシ
    から遞ばれた眮換基でモノもしくはゞ眮換されお
    いるこずもある、およびから遞ばれた耇玠原
    子を〜個含む員たたは員飜和もしくは䞍
    飜和耇玠環、は、、たたはを瀺す、
    たたは䞋匏 匏䞭、R4、R5およびR6は、同䞀たたは異な
    ぀お、それぞれ氎玠たたは䜎玚アルキル、は
    たたは、は、たたはを瀺すで瀺され
    る基を瀺す。䜆し、R1が氎玠でそれを含む基が
    −配䜍を有する堎合には、R2はアセチルアミ
    ノ゚チル以倖の基であるものずする で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2た
    たは−COOHに関する保護䜓、もしくはその生
    理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、
    遊離酞、塩たたは䞡性むオンを補造するにあた
    り、匏 匏䞭、R1は前蚘ず同意矩。R8は脱離基であ
    る。 で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2た
    たは−COOHに関する保護䜓、もしくはその生
    理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、
    遊離酞、塩たたは䞡性むオンに基−−R2 匏䞭、R2は前蚘ず同意矩。 の導入詊薬を反応させるこずを特城ずする方法。  匏  匏䞭、R1は氎玠たたはメチル、R2はアミノ、
    䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルアミノ、䜎
    玚アシルアミノおよびカルボキシから遞ばれた眮
    換基でモノたたはゞ眮換されおいるこもある䜎玚
    アルキル、あるいは匏 −CH2−R7  匏䞭、R7は䜎玚アルキルおよびカルボキシ
    から遞ばれた眮換基でモノもしくはゞ眮換されお
    いるこずもある、およびから遞ばれた耇玠原
    子を〜個含む員たたは員飜和もしくは䞍
    飜和耇玠環、は、、たたはを瀺す、
    たたは䞋匏 匏䞭、R4、R5およびR6は、同䞀たたは異な
    ぀お、それぞれ氎玠たたは䜎玚アルキル、は
    たたは、は、たたはを瀺すで瀺され
    る基を瀺す。䜆し、R1が氎玠でそれを含む基が
    −配䜍を有する堎合には、R2はアセチルアミ
    ノ゚チル以倖の基であるものずする で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2た
    たは−COOHに関する保護䜓、もしくはその生
    理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、
    遊離酞、塩たたは䞡性むオンを補造するにあた
    り、 匏  匏䞭、R1およびR2は前蚘ず同意矩。 で瀺される化合物、たたはその−OH、−NH2た
    たは−COOHに関する保護䜓、もしくはその生
    理的に加氎分解され埗る蚱容される゚ステル䜓、
    遊離酞、塩たたは䞡性むオンに、氎酞基をフツ玠
    原子に倉換し埗る詊薬を反応させるこずを特城ず
    する方法。
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