JPH043398B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH043398B2
JPH043398B2 JP58136688A JP13668883A JPH043398B2 JP H043398 B2 JPH043398 B2 JP H043398B2 JP 58136688 A JP58136688 A JP 58136688A JP 13668883 A JP13668883 A JP 13668883A JP H043398 B2 JPH043398 B2 JP H043398B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
lower alkyl
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58136688A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5984886A (ja
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of JPS5984886A publication Critical patent/JPS5984886A/ja
Publication of JPH043398B2 publication Critical patent/JPH043398B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、６−（1′−フルオロメチル）−およ
び６−（1′−フルオロ−1′−メチルエチル）カル
バペネム、その製造法およびその化学療法剤とし
ての使用に関するものである。 ヨーロツパ特許出願第1628号は、抗菌活性を有
する広範囲のカルバペネム誘導体を開示している
が、この発明のフルオロアルキル化合物およびそ
のすぐれた抗菌作用については何も述べていな
い。 さらに詳細に述べると、この発明は、式（） ［式中、R1は水素またはメチル、R2はアミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低
級アシルアミノおよびカルボキシから選ばれた置
換基でモノまたはジ置換されているこもある低級
アルキル、あるいは式（ｃ） −（CH2）ｐ−R7 （ｃ） （式中、R7は低級アルキルおよびカルボキシ
から選ばれた置換基でモノもしくはジ置換されて
いることもある、ＯおよびＮから選ばれた複素原
子を１〜４個含む５員または６員飽和もしくは不
飽和複素環、ｐは０、１、２または３を示す）、
または下式 （式中、R4、R5およびR6は、同一または異な
つて、それぞれ水素または低級アルキル、ｍは２
または３、ｎは１、２または３を示す）で示され
る基を示す。但し、R1が水素でそれを含む基が
Ｒ−配位を有する場合には、R2はアセチルアミ
ノエチル以外の基であるものとする］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2ま
たは−COOHに関する保護体、もしくはその生
理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
遊離酸、塩または両性イオンに関するものであ
る。 上記目的化合物（）のうち、好ましい化合物
の例として、R1が水素またはメチル、R2がアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、イミノ、低
級アルキルイミノ、メチルテトラゾリルおよびモ
ルホリニルから選ばれた置換基によつてモノまた
はジ置換されていることもある低級アルキルであ
るもの、特に（5RS，6RS）−１−アザ−６−（１
（RS）−フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチル−
N′−メチルアミジノメチルチオ）−７−オキソビ
シクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸および（5RS，6RS）−１−アザ−６−（１
（RS）−フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチルア
ミジノメチルチオ）−７−オキソビシクロ
［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を挙
げることができる。 上記目的化合物（）は、 Ａ 式 （） ［式中、R1は前記と同意義。R8は脱離基であ
る。］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2
または−COOHに関する保護体、もしくはそ
の生理的に加水分解され得る許容されるエステ
ル体、遊離酸、塩または両性イオンに基−Ｓ−
R2 ［式中、R2は前記と同意義。］ の導入試薬と反応させるか、 Ｂ 式 （） ［式中、R1およびR2は前記と同意義。］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2ま
たは−COOHに関する保護体、もしくはその生
理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
遊離酸、塩または両性イオンに、水酸基をフツ素
原子に変換し得る試薬を反応させることによつ
て、製造することができる。 方法Ａ）は、常法にしたがつて、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、またはアセトニトリ
ルのような不活性溶媒中、好ましくは例えば約０
℃の低温で実施することができる。 方法Ｂ）は、常法にしたがつて、例えばジエチ
ルアミノサルフアトリフルオライドのようなジア
ルキルアミノサルフアトリフルオライドを用いて
実施することができる。 保護基の脱離は、常法にしたがつて、得られた
生成物の単離精製法と同様に行なわれる。 エステル、保護体および塩の製造および交換
は、常法によつて行なわれる。 種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨ
ーロツパ特許出願公開第1628、10316、17992、
37080、37081、388869、50334、33209、44142、
60612、61231、44170、59478、58317号に記載さ
れており、適当な場合にはこの発明の化合物の製
造に同じように適用することができる。 式（）の出発原料は新規であり、式（） （式中、R1、R3は前記の意味） に基R8（R8は前記の意味）を導入することにより
製造することができる。 脱離基R8の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステ
ルクロライド、例えば燐酸ジフエニルエステルク
ロライド、またはスルホン酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸の反応により形成されたものであ
る。 式（）の化合物は、式（ａ） の化合物から上記方法Ａ）と同様に製造すること
ができる。 この方法は常法であり、基R8の導入後基−Ｓ
−R2を導入するものである。 式（）の化合物もまた新規であり、例えば下
記反応式によるか、または上記反応式と同様の方
法により製造することができる。 上記反応式中に示される反応は、そのタイプの
反応で慣用される方法を用いて実施することがで
きる。例えば閉環反応は、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒
の存在下に行なうことができる。遷移金属触媒の
例としては、酢酸ロジウム（）または銅アセチ
ルアセトネートが含まれる。 式（）および（ａ）の化合物は、下記互変
形で存在することができる。 その他の中間体は公知であるか、または公知方
法および／または後記実施例の方法と同様にして
製造することができる。 この発明のカルバペネムは、環内に２個のキラ
ル中心（５、６位）を含む。 これらは、6R、5R−、6S、5S、6S、5R−、
6R、5S−異性体またはその混合物のような種々
の配置で存在し得る。使用した出発原料が特定の
配置をもつ場合には、得られた最終産物は同じ配
置をもち、混合物の出発原料からは混合物の最終
産物を生ずる。このように、これらの化合物の配
置は上記Ａ）またはＢ）のような反応中に変るこ
とはない。異性体混合物は、分別結晶化のような
慣用方法により分割することができる。 生物活性は、５位がＲ−配置である化合物に属
することが知られている。 別のキラル中心が、R1が水素の場合に存在し、
これもまた上記Ａ）のような反応によつて影響さ
れない。しかし、Ｂ）のような反応においてふつ
素が導入される場合には逆転が起る。すなわち、
８−Ｒ−ヒドロキシ出発原料のふつ素によつて８
−Ｓ−フルオロ最終産物が得られ、逆も同様であ
る。 式（）の化合物の遊離体または容易に脱離で
きるエステル体は、種々の細菌、例えばシユード
モナス・エルギノーザ、エンテロバクテル・クロ
アカエ、エンテロバクテル・アグロメランス、ス
タフイロコツカス・エピデルミデイス、ストレプ
トコツカス・アロンソン、ストレプトコツカス・
ニユーモニアエ、エアロコツカス・ビリダンス、
スタフイロコツカス・アウレウス、ストレプトコ
ツカス・ピオゲネス、ストレプトコツカス・フエ
カリス、エシエリヒア・コリ、ブロテウス・ブル
ガリス、ブロテウス・ミラビリス、ブロテウス・
モルガニ、クレブシーラ・ニユーモニアエ、セラ
チア・マルケセンス、サルモネラ・ライフイムリ
ウムに対して、例えば0.001ないし50μｇ／mlの濃
度における試験管内系列希釈試験、および例えば
約0.1ないし100mg／動物体重Kgの用量におけるマ
ウスの生体内試験において阻止効果を示し、化学
療法活性、特に抗菌活性を有する。 また、上記化合物は0.1ないし10μｇ／mlの濃度
でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマー
ゼ製剤の抗菌活性は、色素産生性基質ニトロセフ
インを用いて試験することができる（文献：オカ
ラガン等、色素産生性セフアロスポリン基質を用
いるβ−ラクタマーゼの新検出法、アンテイミク
ロバイアル・エンジエンツ・アンド・ケモセラピ
ー第１巻第４号第283−288頁、1972年）。β−ラ
クタマーゼの阻害は、同じ基質を用いて0.1M燐
酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃度の阻
害剤と共に25℃で予備インキユベートするか、ま
たは阻害剤と基質（ニトロセフイン）を同時に加
え、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加
水分解と比較して測定する。活性は、阻害率％ま
たはIC50（酵素を50％阻害する阻害剤濃度）で表
わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌
に対して他のβ−ラクタム抗生物質と併用したと
きの顕著な相乗効果によつても知ることができ
る。この発明の化合物は、β−ラクタマーゼに対
して安定である。 したがつて、この発明の化合物は、化学療法
剤、特に抗菌活性を有する抗生物質として有用で
ある。 用途において、適当な１日合計用量は約１ない
し６ｇであり、約250ないし3000mgの用量で１日
２ないし４回投与するか、または特効性製剤とし
て投与する。式（）の化合物は、この適応症に
用いる公知の標準品、例えばセフオタキシムと同
様に投与することができる。個々の化合物におけ
る適当な１日用量はその相対力価のような多数の
要因によつて変る。例えば、この発明の好適な化
合物である（5RS，6RS）−１−アザ−６−〔１−
（RS）−フルオロエチル〕−３−〔Ｎ，Ｎ，N′−ト
リメチルカルバミドメチル〕チオ−７−オキソビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、および（5RS，6RS）−１−アザ−６−〔１
（RS）−フルオロエチル〕−３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバミドメチル〕チオ−７−オキソビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は、
マウスのストレプトコツカス敗血症モデルにおい
て、約４mg／Kgの治療用量を示したのに対して、
セフオタキシムは５mg／Kgであつた。したがつ
て、これらの化合物は、従来用いられるセフオタ
キシムと同一またはそれより低い用量で投与し得
ることがわかつた。 遊離の塩形成基を含む化合物は、その形のま
ま、または化学療法上許容される塩の形で使用す
ることができ、これは遊離形と同じオーダーの活
性を有する。適当な塩は、アルカリもしくはアル
カリ土類金属塩およびアンモニウム塩またはアミ
ノ酸塩である。 上記化合物は、常用の化学療法上許容される希
釈剤および担体と混合することができ、錠剤、カ
プセルまたは腸管外用製剤として投与することが
できる。これらの組成物も、この発明の一部を構
成する。 したがつて、この発明は、治療を必要とする対
象に式（）の化合物またはその化学療法上許容
される塩および化学療法剤特に抗菌活性を有する
化合物の有効量を投与することからなる、細菌と
の闘争方法を提供するものである。 低級アルキル部分としては、１ないし６個（例
えば１−４個）、特に１または２個の炭素原子を
有するものが含まれる。対応するアルケニルおよ
びアルキニル部分としては、２ないし４個、特に
２または３個の炭素原子を有するものが含まれ
る。シクロアルキル基は、３ないし６個の炭素原
子を含むのが好ましい。 低級アシルアミノアルキルとしては、例えば−
CH2CH2NHCOC2H5，−CH3、−CH2CH2・
NHCOCH2C6H5、−
CH2CH2NHCOCH2CH2NH2、−
CH2CH2NHCOCH2NH2が含まれる。 R7の複素環としては、例えば
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】 およびモルホリノが含まれる。 保護基としては、抗生物質の化学において
OH、NH2およびCOOHの保護基に用いられるも
のが用いられ、例えばｐ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、第３級ブチル
ジメチルシリル、トリメチルシリルが含まれる。 生理的に加水分解される許容されるエステル基
（また容易に脱離できるエステル基でもある）と
は、生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそ
れ自体が生理的に許容されるものを意味し、アセ
トキシメチル、１−アセトキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、５−インダニル、
または好ましくはビバロイルオキシメチル、ヘキ
サノイルオキシメチル、フタリジル、エトキシカ
ルボニルメトキシメチル、または３−エトキシカ
ルボニル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容
される基であり、その逆の場合もある。 好ましい置換基は、 R1＝ａ）Ｈ、ｂ）CH3 R2＝ａ）所望によりアミノ、モノもしくはジ
（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボ
キシでモノもしくはジ置換された低級アルキル、
ｂ）−（CH2）Ｐ−R7、ｃ）、ａまたはｂ、
好ましくはａ R4、R5、R6＝ａ）Ｈ、アルキル、特にメチル、
ｂ）閉環 R7＝ａ）前記各複素環 ｂ）メチルテトラゾリル、モルホリニル Ｐ＝０、１、２、３、好ましくは０または２ ｍ＝２または３、好ましくは２ ｎ＝１、２、または３、好ましくは１である。 これらの定義およびその好ましい例の組合わせ
は特に有用である。その例は、R1＝水素または
メチル、R2＝所望によりアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキ
シ、イミノ、アルキルイミノおよび／またはメチ
ルテトラゾリルまたはモルホリニルでモノもしく
はジ置換された低級アルキルである。 式（）に属する一群の化合物の例は、R1が
水素、R2が水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル（これらはアミノ、モノもし
くはジ（低級）アルキルアミノ、低級アシルアミ
ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまた
はカルバモイルで置換されていてもよく、シクロ
アルキル基がアミノまたはモノもしくはジ（低
級）アルキルアミノで置換されている場合には、
その窒素原子が環の一部を形成していてもよい）、
または式（）もしくは（ａ）の基（式中、
R4、R5およびR6は同一または異なつて水素また
は低級アルキルを示し、ｍおよびｎは上記の意
味）であり、２位のカルボキシ基が遊離形、保護
形、容易に脱離できるエステル形、または有機も
しくは無機カチオンとの塩形のものである。〔化
合物群P1(2)）〕 別の一群の化合物は、R1が水素またはメチル、
R2が水素、低級アルキル、低級アルケニル、シ
クロアルキル（これらはアミノ、モノもしくはジ
（低級）アルキルアミノ、低級アシルアミノ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカル
バモイルで置換されていてもよく、シクロアルキ
ル基がアミノまたはモノもしくはジ（低級）アル
キルアミノで置換されている場合には、その窒素
原子が環の一部を形成していてもよい）、または
式−（CH2）Ｐ−R7（式中、Ｐは０、１、２また
は３であり、R7はフエニル、またはＯ、Ｓおよ
び／またはＮから選ばれた複素原子を１個または
２個以上含む５員または６員飽和または不飽和複
素環を示す）、または式（）もしくは（ａ）
の基（式中、R4、R5およびR6は同一または異な
つて水素または低級アルキルを示し、ｍおよびｎ
は上記の意味）であり、２位のカルボキシ基が遊
離形、保護形、容易に脱離できるエステル形、ま
たは有機もしくは無機カチオンとの塩形のもので
ある。〔化合物群P3〕 特に好適な個々の化合物の例は、（5RS，6RS）
−１−アザ−６−（１（RS）−フルオロエチル）−
３−（Ｎ−ジメチル−N′−メチルアミジノメチル
チオ）−７−オキソビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、および（5RS，6RS）
−１−アザ−６−（１−（RS）フルオロエチル）−
３−（Ｎ−ジメチルアミジノメチルチオ）−７−オ
キソビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−
カルボン酸である。 以下に示す実施例はこの発明を説明するもので
あり、温度は摂氏の度を示す。 実施例 １ （5RS，6RS）−１−アザ−６−〔１−（RS）−
フルオロエチル〕−３−（２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノエチルチオ〕−
７−オキソビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエス
テル（方法ａ） （5RS，6RS）−１−アザ−３，７−ジオキソ
−６−〔１−（RS）−フルオロエチル〕ビシクロ
〔3.2.0〕ヘブタン−２−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル90mgと無水アセトニトリル20ml
の溶液を氷冷し、ジイソプロピルアミン0.06mlを
加え、次いで燐酸ジフエニルエステルクロライド
0.06mlを加える。０℃で15分間経過後、さらにジ
イソプロピルアミン0.06mlを加え、次いで４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルシステアミン73mg
と無水アセトニトリル５mlの溶液を加える。０℃
で１時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルと飽和
NaCl水溶液間に分配する。有機層をMgSO4で乾
燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフイー（溶離剤：酢酸エチル／ジイソプロ
ピルエーテル＝９／１）に付す。NMR
（CDCl3）：1.52（dd，３，Ｊ＝25.6Hz）；2.7−3.6
（ｍ，７）；4.26（tm，１，Ｊ＝７Hz）；4.98（dq，
１，Ｊ＝48，７Hz）；5.22（ｓ，２）；5.26（ｄ，
１，Ｊ＝13.5Hz）；5.52（ｄ，１，Ｊ＝13.5Hz）；
7.53（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；7.68（ｄ，２，Ｊ＝
９Hz）；8.25（ｄ，４，Ｊ＝９Hz）． 保護基の脱離による（5RS，6RS）−３−（２−
アミノエチルチオ）−１−アザ−６−〔１（RS）−
フルオロエチル〕−７−オキソビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造は、次
のようにして実施することができる。 （5RS，6RS）−１−アザ−６−〔１−（RS）−
フルオロエチル〕−３−〔２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノエチルチオ〕−７−
オキソビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル50mg
および10％パラジウム炭素50mgと、テトラヒドロ
フラン20mlおよび水10mlのけんだく液を、室温、
水素圧３バールで、0.5M−モルホリノプロパン
スルホン酸緩衝液（PH７）５mlの存在下に水素添
加する。触媒を去し、残留物を水洗し、液を
合わせて酢酸エチルで抽出し、水層を凍結乾燥す
る。凍結乾燥物をXAD2でクロマトグラフイー
（溶離剤：水）に付して精製する。 300nmで紫外線吸収するフラクシヨンを合わせて
凍結乾燥し、標記化合物を得る。 UV（PH７緩衝液）：λnax＝295nm （ε＝8000） 実施例 ２ （5RS，6RS）−３−（２−アセチルアミノエチ
ルチオ）−１−アザ−６−〔１−フルオロ−１−
メチルエチル〕７−オキソビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸・４−ニト
ロベンジルエステル（方法ａ） （5RS，6RS）−１−アザ−３，７−ジオキサ
ソ−６−〔１−フルオロ−１−メチルエチル〕ビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸・４
−ニトロベンジルエステル150mgと無水アセトニ
トリル10mlの溶液を氷冷し、Ｎ−エチルジイソプ
ロピルアミン0.11mlを加え、次いで燐酸ジフエニ
ルエステルクロライド0.13mlを加える。０℃で15
分間経過後、さらにＮ−エチルジイソプロピルア
ミン0.22mlを加え、次いでＮ−アセチルシステア
ミン70mgと無水アセトニトリル５mlの溶液を加え
る。０℃で１時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチ
ルと飽和NaCl水溶液間に分配する。有機層を
MgSO4で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチ
ル／アセトン＝７／３）に付す。 実施例 ３ （5RS，6RS）−３−（２−アセチルアミノエチ
ルチオ）−１−アザ−６−（１−フルオロ−１−
メチルエチル）−７−オキソビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸・４−ニト
ロベンジルエステル（方法ｂ） ジエチルアミノサルフアトリフルオライド0.12
mlおよびふつ化カリウム75mgと無水ジクロロメタ
ン５mlの溶液を−78℃に冷却し、（5RS，6RS）−
３−（２−アセチルアミノエチルチオ）−１−アザ
−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７
−オキソビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル
150mgと無水ジクロロメタン５mlの溶液を加える。
混合物を−78℃で15分間撹拌し、水と混合する。
さらにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層
を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃
縮乾固する。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フイー（酢酸エチル／アセトン＝７／３）に付し
て標記化合物を得る。mp206−210℃。 これらの実施例と同様の方法または前述した方
法により、式（）に属する下記化合物を製造す
ることができる。（配置：6RS、5RS、R3＝Ｈの
場合8RS）
【表】
【表】
【表】 ＼

N(CH３)２



Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （） ［式中、R1は水素またはメチル、R2はアミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低
    級アシルアミノおよびカルボキシから選ばれた置
    換基でモノまたはジ置換されているこもある低級
    アルキル、あるいは式（ｃ） −（CH2）ｐ−R7 （ｃ） （式中、R7は低級アルキルおよびカルボキシ
    から選ばれた置換基でモノもしくはジ置換されて
    いることもある、ＯおよびＮから選ばれた複素原
    子を１〜４個含む５員または６員飽和もしくは不
    飽和複素環、ｐは０、１、２または３を示す）、
    または下式 （式中、R4、R5およびR6は、同一または異な
    つて、それぞれ水素または低級アルキル、ｍは２
    または３、ｎは１、２または３を示す）で示され
    る基を示す。但し、R1が水素でそれを含む基が
    Ｒ−配位を有する場合には、R2はアセチルアミ
    ノエチル以外の基であるものとする］ で示される化合物、または−OH、−NH2または
    −COOHに関する保護体、もしくはその生理的
    に加水分解され得る許容されるエステル体、遊離
    酸、塩または両性イオン。 ２ R1が水素またはメチル、R2がアミノ、低級
    アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級ア
    シルアミノ、カルボキシ、イミノ、低級アルキル
    イミノ、メチルテトラゾリルおよびモルホリニル
    から選ばれた置換基によつてモノまたはジ置換さ
    れていることもある低級アルキルである、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （5RS，6RS）−１−アザ−６−（１（RS）−
    フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチル−N′−メ
    チルアミジノメチルチオ）−７−オキソビシクロ
    ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸およ
    び（5RS，6RS）−１−アザ−６−（１（RS）−フ
    ルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチルアミジノメチ
    ルチオ）−７−オキソビシクロ［3.2.0］ヘプタ−
    ２−エン−２−カルボン酸である、特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ４ 式 （） ［式中、R1は水素またはメチル、R2はアミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低
    級アシルアミノおよびカルボキシから選ばれる置
    換基でモノまたはジ置換されていることもある低
    級アルキル、あるいは式（ｃ） −（CH2）ｐ−R7 （ｃ） （式中、R7は低級アルキルおよびカルボキシ
    から選ばれた置換基でモノもしくはジ置換されて
    いることもある、ＯおよびＮから選ばれた複素原
    子を１〜４個含む５員または６員飽和もしくは不
    飽和複素環、ｐは０、１、２または３を示す）、
    または下式 （式中、R4、R5およびR6は、同一または異な
    つて、それぞれ水素または低級アルキル、ｍは２
    または３、ｎは１、２または３を示す）で示され
    る基を示す。但し、R1が水素でそれを含む基が
    Ｒ−配位を有する場合には、R2はアセチルアミ
    ノエチル以外の基であるものとする］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2ま
    たは−COOHに関する保護体、もしくはその生
    理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
    遊離酸、塩または両性イオンを製造するにあた
    り、式（） ［式中、R1は前記と同意義。R8は脱離基であ
    る。］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2ま
    たは−COOHに関する保護体、もしくはその生
    理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
    遊離酸、塩または両性イオンに基−Ｓ−R2 ［式中、R2は前記と同意義。］ の導入試薬を反応させることを特徴とする方法。 ５ 式 （） ［式中、R1は水素またはメチル、R2はアミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低
    級アシルアミノおよびカルボキシから選ばれた置
    換基でモノまたはジ置換されているこもある低級
    アルキル、あるいは式（ｃ） −（CH2）ｐ−R7 （ｃ） （式中、R7は低級アルキルおよびカルボキシ
    から選ばれた置換基でモノもしくはジ置換されて
    いることもある、ＯおよびＮから選ばれた複素原
    子を１〜４個含む５員または６員飽和もしくは不
    飽和複素環、ｐは０、１、２または３を示す）、
    または下式 （式中、R4、R5およびR6は、同一または異な
    つて、それぞれ水素または低級アルキル、ｍは２
    または３、ｎは１、２または３を示す）で示され
    る基を示す。但し、R1が水素でそれを含む基が
    Ｒ−配位を有する場合には、R2はアセチルアミ
    ノエチル以外の基であるものとする］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2ま
    たは−COOHに関する保護体、もしくはその生
    理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
    遊離酸、塩または両性イオンを製造するにあた
    り、 式 （） ［式中、R1およびR2は前記と同意義。］ で示される化合物、またはその−OH、−NH2ま
    たは−COOHに関する保護体、もしくはその生
    理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
    遊離酸、塩または両性イオンに、水酸基をフツ素
    原子に変換し得る試薬を反応させることを特徴と
    する方法。
JP58136688A 1982-07-26 1983-07-25 フルオロアルキルカルバペネム誘導体 Granted JPS5984886A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH453982 1982-07-26
CH4539/82 1982-07-26
CH5654/82 1982-09-24
CH7648/82 1982-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5984886A JPS5984886A (ja) 1984-05-16
JPH043398B2 true JPH043398B2 (ja) 1992-01-23

Family

ID=4277971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58136688A Granted JPS5984886A (ja) 1982-07-26 1983-07-25 フルオロアルキルカルバペネム誘導体

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5984886A (ja)
BE (1) BE897351A (ja)
FR (1) FR2541279B1 (ja)
ZA (1) ZA835468B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6317859A (ja) * 1986-07-11 1988-01-25 Sagami Chem Res Center フルオロアゼチジノン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4318912A (en) * 1979-01-02 1982-03-09 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4235922A (en) * 1979-06-15 1980-11-25 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
ZA835468B (en) 1985-03-27
BE897351A (fr) 1984-01-23
JPS5984886A (ja) 1984-05-16
FR2541279B1 (fr) 1987-01-16
FR2541279A1 (fr) 1984-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0160391B1 (en) Carbapenem derivatives and compositions containing them
EP0072710B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
US4539149A (en) β-Lactam antibacterial agents
CZ6493A3 (en) Process for preparing cephalosporin derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH02286680A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
SI9600371A (sl) Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
US4670431A (en) Beta-lactam antibacterial agents
CA1207753A (en) 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US5661144A (en) Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles
US4720490A (en) Fluoralkylatedcarbapenem derivatives
US4613595A (en) Penem derivatives, and composition containing them
US4431658A (en) Aza penem compounds
HU194892B (en) Process for producing new peneme derivatives
EP0760370A1 (en) Novel carbapenem derivatives
JPS6118760A (ja) 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ　ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体
KR910009290B1 (ko) 플루오르 알킬레이티드 카르바 펜엠 유도체의 제조방법
US4735938A (en) 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics
US4540580A (en) 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems
US4438036A (en) β-Lactam antibiotics their preparation and their use
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
EP0066373B1 (en) Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
US4661480A (en) Formamido oxacephems
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
US4837215A (en) Penem derivatives