JPH043399B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルバペナム又はカルバペネム
誘導体に関し、さらに詳しくは下記式 式中、 R₁及びR₂は各々水素原子又は低級アルキル基
を表わし； R₃は水素原子を表わし且つR₄は基−COOR₅を
表わすか、或いはR₃とR₄とは一緒になつて単結
合を形成し； R₅は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物に関する。 本明細書において使用する「低級」なる語は、
この語が付された化合物又は基の炭素原子数が６
個以下、好ましくは４個以下であることを意味す
る。 しかして、上記式（）における各置換基の定
義において用いる「低級アルキル基」としては例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基が挙げられる。 本発明により提供される前記式（）の化合物
は、後述するとおり、優れた抗菌活性を有するカ
ルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用で
あり、代表的なものを例示すれば以下のとおりで
ある。

【表】

【表】 上記式（）の化合物は、本発明に従えば、下
記反応式Ａに示すルートを経て合成することがで
きる。 上記式中、 Ｚは水素添加分解により離脱しうるアミノ保護
基、例えばベンジルオキシカルボニル、トリチ
ル、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基等を表わし； Ｙはtert−ブチル基又はシリル基（例えばトリ
メチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル基
等）を表わし； Phはフエニル基を表わし； R₂₁は低級アルキル基を表わし； Ｑはセレン又はイオウを表わし； R₁、R₂及びR₅は前記の意味を有する。 式（）のＮ−保護アミノマロン酸エステルと
アクロレインとの反応は、適当な不活性溶媒中、
例えばベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、等の溶媒中で、一般には
約０〜約100℃の温度、通常はほぼ室温で行なう
ことができ、これにより式（）のピロリジン誘
導体が得られる。式（）のＮ−保護アミノマロ
ン酸エステルに対するアクロレインの使用量は厳
密に制限されるものではないが、一般には、式
（）の化合物１モルあたりアクロレインは１〜
５モル、好ましくは１〜1.5モルの割合で使用す
るのが適当である。また、上記反応は通常塩基の
存在下で行なわれ、使用しうる塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、tert−ブトキシカ
リウム等が挙げられる。これら塩基の使用量も特
に制限されるものではなく、用いる塩基の種類等
に応じて変えることができるが、一般には式
（）の化合物１モルあたり0.01〜１当量、好ま
しくは0.05〜0.1当量の割合で使用することがで
きる。 得られる式（）のピロリジン誘導体は次いで
式（）の化合物と反応させることにより式
（）の化合物に変えられる。この反応は通常の
Wittig反応条件に実施することができる。例え
ば、該反応はベンゼン、トルエン、キシレン等の
不活性溶媒中で約50℃乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは還流温度で行なうことができる。
この際、式（）の化合物は式（）のピロリジ
ン誘導体１モルあたりに１〜３モル、好ましくは
１〜1.2モル使用するのが適当である。本反応で
得られる式（）の化合物にはシス体とトランス
体の２種の幾何異性体が存在しており（ただし、
トランス体が主体）、次の反応に先立ち、シス体
とトランス体に分離してもよいが、勿論そのまま
反応を継続することもできる。 生成する式（）の化合物は有機過酸、例えば
ｍ−クロル安息香酸、過酢酸等で酸化することに
より式（）の化合物に変えることができる。こ
の酸化反応は一般にほぼ室温乃至反応混合物の還
流温度、好ましくは約40℃乃至反応混合物の還流
温度において、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の不活性溶媒中で有利に行なう
ことができる。R₁が低級アルキル基である場合、
上記酸化反応は比較的低温でも円滑に進行する
が、R₁が水素原子である場合には、比較的高目
の反応温度を使用することが望ましい。上記有機
過酸の使用量は一般には式（）の化合物１モル
あたり１〜５モル、好ましくは１〜３モルとする
ことができる。 このようにして得られる式（）の化合物は次
いで接触還元して式（）の化合物に導くことが
できる。この接触還元は常法に従い、例えば、10
％パラジウム−炭素、５％パラジウム−炭素、酸
化白金、パラジウムブラツクラネーニツケル等の
水素添加触媒の存在下に、約０〜約50℃、通常室
温においてほぼ常圧乃至約５気圧、好ましくは常
圧の水素を用いて行なうことができる。また、こ
の接触還元時に用いうる溶媒としては、例えばジ
オキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル
等が挙げられる。 かくして式（）の化合物が得られ、この化合
物は酸で処理することによりカルボキシル保護基
（Ｙ）を離脱せしめる。用いる酸としては、水を
含まない酸又は酸溶液が使用され、例えば塩化水
素のジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、トリフ
ロロ酢酸の塩化メチレン溶液等が好適に使用され
る。該酸による処理は一般には０℃〜室温の温度
で行なうことができる。 生成する式（）の化合物は次いで脱水縮合剤
で処理することにより閉環せしめ、これにより本
発明の化合物である前記式（−１）の化合物を
得ることができる。使用しうる脱水縮合剤として
は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、２，2′−ジピリジルジスルフイド−トリ
フエニルホスフイン、亜リン酸ジフエニル、２−
フロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド等
が挙げられ、処理温度としては一般に０〜150℃
好ましくは室温〜100℃が適当である。上記縮合
剤の使用量には制限はなく広範囲にわたり変える
ことができるが、一般には式（）の化合物１モ
ルあたり１〜２モル、好ましくは１〜1.2モルの
割合で使用するのが好適である。また、上記縮合
反応における溶媒としては、例えば、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等が
有利に使用される。 このようにして得られる式（−１）の化合物
における６−位の水酸基は必要によりアルキル化
してアルコキシ基（OR₂₁）に変えることができ
る。このアルキル化は例えば、酸化銀（Ag₂O）
触媒の存在下に、式（−１）の化合物を低級ア
ルキルアイオダイド（R₂₁）と反応させること
により行なうことができる。このアルキル化反応
は通常適当な不活性溶媒中、例えばジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド
ジメチルアセタミド等の溶媒中で、一般に室温〜
80℃、好ましくは室温〜50℃の温度で行なうこと
ができる。式（−１）の化合物に対する低級ア
ルキルアイオダイドの使用量は臨界的ではない
が、一般には式（−１）の化合物１モルあたり
低級アルキルアイオダイドは１〜100モル、好ま
しくは１〜20モルの割合で使用するのが望まし
い。また上記酸化銀は式（−１）の化合物１モ
ルあたり１〜10モル、好ましくは１〜５モルの割
合で使用するのが好都合である。上記アルキル化
反応により、本発明の化合物である式（−２）
の化合物が得られる。 以上に述べた如くして製造される式（−１）
又は（−２）の化合物は次いでジフエニルジセ
レナイド又はジフエニルジスルフイド及びKI又
はNaIと反応させることにより、式（）の化合
物に変えることができる。この反応は一般には、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド
（HMPA）、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒
中で、50〜150℃好ましくは50〜120℃の温度で有
利に行なうことができる。上記ジフエニルジセレ
ナイド及びジフエニルジスルフイド及びNaI又は
KIの使用量は一般には、式（−１）又は（
−２）の化合物１モルあたりジフエニルジセレナ
イド及びジフエニルジスルフイドは１〜５モル、
好ましくは１〜２モル、そしてNaI又はKIは１
〜５モル、好ましくは１〜３モルの割合で用いる
のが好都合である。 かくして得られる式（）の化合物は酸化し、
次いで塩基を処理することにより、本発明の化合
物である前記式（−３）の化合物を得ることが
できる。上記酸化反応と塩基による処理は別々の
バツチで２段階に行なつてもよく、或いは１バツ
チで連続的に行なうこともできる。 式（）の化合物の酸化は、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中で、前
述した如き有機過酸を用いて行なうことができ
る。反応温度は一般に−30℃〜50℃、好ましくは
−30℃〜室温とすることができる。また、該有機
過酸は通常式（）の化合物１モルあたり１〜２
モル、好ましくは１〜1.5モルの割合で使用する
のが適当である。 酸化反応生成物は次いで塩基で処理する。使用
しうる塩基としては、例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等が挙げられ、これらは式（）の化合物１モル
あたり一般には１〜５当量、好ましくは１〜３当
量の割合で使用することができる。さらに、該塩
基による処理の際の温度は一般には−30℃〜40
℃、好ましくは−30℃〜室温とすることができ
る。 かくして製造される本発明の化合物〔前記式
（−１）、（−２）及び（−３）の化合物〕
は、それ自体公知の方法、例えば、再結晶、抽
出、クロマトグラフイー等の方法により、反応混
合物から分離し精製することができる。 以上に述べた方法によつて製造される本発明の
化合物は、式（）の化合物がトランス体である
かシス体であるかによつて、下記式 又は で示される立体配置を有するが、本発明の式
（）の化合物にはこれらのいずれもが包含され
ることを了解すべきである。 本発明により提供される式（）の化合物は優
れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の
合成中間体として有用であり、例えば、後記実施
例４によつて製造される、R₁＝C₂H₅、R₂＝
OCH₃、R₃＋R₄＝単結合及びR₅＝CH₃である式
（）の化合物、すなわち下記式 の化合物は、ジヤナルオブケミカルソサエテイー
ケミカルコミユニケーシヨン1084（1980）に記載
の方法に従い抗菌活性を有する安定な下記式 に導くことができる〔反応の詳細は後記参考例参
照〕。 上記式(A)の化合物の抗菌活性及び安定性は以下
に示す試験法により示すことができる。 (1) MIC試験 抗菌活性の測定は、日本化学療法学会標準法に
もとづいた寒天培地希釈法で行なつた。各薬剤の
２倍希釈の列をＭ／50リン酸緩衝液（PH7.0）で
調製し、その薬剤溶液１mlと、ミユーラーヒント
ン寒天培地（Difco社製）９mlとを９cm径のシヤ
ーレ内で混和し平板とする。検定菌は、ミユーラ
ーヒントンブロス培地（Difco）で35℃で１夜静
置培養し、生理食塩水で約10⁶cells／mlとなるよ
うに希釈する。この接種菌液をミクロプランター
（佐久間製作所）を用いて寒天平板上に接種する。
平板は35℃で18時間培養し、菌の生育が完全に阻
止された最低の薬剤濃度をMICとする。

【表】 (2) 腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験
（ホモジネート試験） 放血死動物より腎臓を摘出し、湿重量の５倍量
のＭ／50リン酸緩衝液（PH7.0）、あるいはＭ／10
トリス・塩酸緩衝液（PH7.0）を加え、ホモジネ
ートを調製する、０℃、10000×ｇで遠心分離を
行ない、その上清区分を薬剤との反応に使用す
る。ホモジネートの調製に使用したものと同一緩
衝液で100μｇ／mlの薬剤溶液を調製する。薬剤
溶液とホモジネート各0.1mlを混和し、ゆるやか
に振とうしつつ37℃で反応を行なう。一定時間経
過後に100℃で15秒間加熱することにより反応を
停止させ、残存する薬剤量をComamonas
terrigena Ｂ−996株を検定菌としたdisc−agar
法によつて測定する。 腎ホモジネート中での安定性結果、37℃で60分
incubation後の残存活性パーセント

【表】 (3) 腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験
（キユベツトアツセイ） ブタ腎臓のミクロゾーム画分よりアセトンパウ
ダーを調製する。このアセトンパウダー250mgに
25mlの20％ブタノール−Ｍ／20リン酸緩衝液（PH
7.0）を加え、５℃で２時間撹拌し、デヒドロペ
プチダーゼの可溶化を行なう。水５に対し、透
析を３回くり返した後、酵素標品として使用す
る。市販の各種動物腎アセトンパウダー（シグマ
社製、カタログNo.K7625：イヌ、K7750：マウ
ス、K7250：ブタ）も同様操作によりデヒドロペ
プチダーゼ活性を可溶化する。 Ｍ／10トリス・塩酸緩衝液（PH7.0）によつて
１mg／ml濃度に調製した被験薬剤溶液0.2mlと上
記酵素標品0.2mlを混和し、37℃に保温した光路
長1.0mmの石英キユベツト中で300nmにおけるUV
の減少を日立ダブルビーム分光光度計200−10型
により追跡する。反応開始時のODを100％とし、
各反応時間のODパーセントにより、薬剤の安定
性を比較する。さらに反応開始時と５分後のOD
の差をカルバペネム誘導体およびPS−５につい
てそれぞれもとめ誘導体でのOD差／PS−５での
ODの差×100を算出し得られた数値によつて誘
導体の安定性を比較する。 結果は添付第１図に示す。 以下実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳
細に説明する。 合成例 １ １−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメ
トキシカルボニル−５−ヒドロキシピロリジン
〔１〕の製造 （式中、Meは−CH₃基を、Ｚは

〔4b〕

ν^CHCl3 _nax 1735（エステル） ¹H−NMR（CDCl₃） 0.87（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz、CH₂ CH₃ ） 1.51（9H，ｓ，Ｃ（CH₃）₃） 1.63−2.62（6H、ｍ、CH₂×３） 2.80（1H、br、NH） 3.39（1H、ｓ、OH） 3.62（1H、ｍ、Ｃ−5H） 3.73（3H、ｓ、OMe） 3.76（3H、ｓ、OMe） High−MS（ｍ／ｚ） Calcd mass 346、1864（C₁₆H₂₈NO₇） Found mass 346、1890（Ｍ＋１） ¹³C−NMR 174.3 (s) 172.7 (s) 171.2 (s)１，９，12−CO 81.9 (s) 78.7 (s) 71.9 (s)２，６，13−Ｃ 64.6 (d) ５−CH 53.0 (q) 52.8 (q)10，11−CH₃ 33.2 (t) 28.4 (t)３，４−CH₂ 28.1 (q) 14，15，16−CH₃ 25.2 (t) ７−CH₂ 8.0 (q) ８−CH₃ 合成例 ６ ５−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロ
ピル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリジ
ン・塩酸塩〔５〕の製造 ５−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシ）プロピル−２，２−ジメトキシカルボ
ニルピロリジン439mg（1.27mmoles）〔4a〕を4N
塩酸−ジオキサン溶液10mlに溶解し室温にて16時
間反応させた。減圧乾固後クロロホルムを加えて
減圧乾固を２回行なつた。この残渣をメタノール
に溶解し、LH−20（フアルマシヤ製：１cm×130
cm）のカラムに付し、メタノールにて展開した。
この溶出部で酢酸エチル／メタノール（３／１）
展開のシリカゲルTLCにRf値0.38にヨード呈色
する区分を集めて減圧乾固すると表題化合物
〔5a〕が白色粉末として336mg（81％）得られた。 IR ν^KBr _naxcm^-1；2800−2300（カルボン酸）1750
（エステル） NMR（D₂₀）（内部標準DSS：２，２−ジメチ
ル−２−シラペンタン−５−スルホネート） δ：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH₂−ＣＨ ₃） 1.67〜3.00（6H，ｍ，CH₂×３） 3.90（6H，ｓ，OMe×２） 4.25（1H，dd，Ｊ＝8.0Hz、Ｊ＝9.5Hz、Ｃ−
5H） 実施例 １ (1) ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル
−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン〔6a〕の製造 ５−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロ
ピル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリジン
塩酸塩〔5a〕59mg（0.18mmole）をアセトニトリ
ル５mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド42mg（0.2mmole）を加え、さらにトリエチル
アミン37μ（0.27mmole）を加え、室温で10分
間反応させた後60℃にて４時間反応させた。反応
液を過後減圧濃縮した。残渣は塩化メチレンに
溶解しシリカゲル７ｇのカラムに吸着させ、ベン
ゼン／酢酸エチル（10／１）、（４／１）、（３／
１）、（２／１）、（１／１）の順で溶出し、同混合
溶媒（２／１）で溶出する区分でベンゼン／酢酸
エチル（１／１）展開のシリカゲルTLCにてRf
値0.48にヨード発色する区分を濃縮乾固すると白
色粉末として表題化合物〔6a〕が43mg（88％）
で得られた。融点109〜110.5℃ IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；1770（β−ラクタム）、1740（
エ
ステル） NMR（CDCl₃） δ1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz、CH₂−ＣH₃ ） 1.68〜2.18（6H，ｍ，CH₂×３） 2.62（2H，dd，Ｊ＝4.5Hz，Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−
3H₂） 3.64（1H，ｓ，OH） 3.80（6H，ｓ，OMe×２） 3.83（1H，ｍ，Ｃ−5H） MS；271（Ｍ），244（Ｍ−CO） (2) ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル
−６−ヒドロキシ７−oxo−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔6b〕の製造 ５−（１−tertブチルオキシカルボニル−１−
ヒドロキシ）プロピル−２，２−ジメトキシカル
ボニルピロリジン〔4b〕を実施例６と同様に処
理後(1)と同様の反応条件及び精製すると〔6a〕
のジアステレオマー〔6b〕が収率70％で得られ
た。〔6a〕のベンゼン／酢酸エチル（２／１）展
開のシリカゲルTLCにてRf値0.3にヨード呈色し
た。 ν^CHCl3 _naxcm^-1：1770（β−ラクタム）、1740（エス
テ
ル） NMR（CDCl₃）δ：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
CH₂CH₃ ）、 1.80−2.90（6H，ｍ，CH₂×３）、 3.20（1H，ｓ，OH）、 3.78（3H，ｓ，OMe） 3.80（3H，ｓ，OMe）、 3.70−3.90（1H，ｍ，Ｃ−5H） 合成例 ７ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
tert−ブトキシカルボニル−２−メトキシカル
ボニル−５−ヘキセノイツクアシドメチルエス
テルの製造 １−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメ
トキシカルボニル−５−ヒドロキシピロリジン
1.40ｇ（4.15mmoles）、トリフエニルホスフイン
−tert−ブトキシカルボニルメチレン2.03ｇ
（5.40mmoles）、をベンゼン60mlに溶解し、16時
間加熱還流させた。減圧濃縮後シリカゲル50ｇの
カラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（20／
１）、（10／１）にて溶出させ、ベンゼン／酢酸エ
チル（10／１）展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.37及びRf値0.33にUV吸収を有する区分をそれ
ぞれ集めて減圧濃縮すると表題化合物がRf値0.33
物質（シス体）50mgとRf値0.33物質（トランス
体）1.04ｇ（58％）得られた。 Rf値0.33物質（トランス体） IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；1735，1710（エステル、ウレタ
ン）1650（二重結合） NMR（CDCl₃） δ：1.45（9H，ｓ，Ｃ（CH₃）₃） 1.90−2.23（2H，ｍ，Ｃ−4H₂） 2.35−2.55（2H，ｍ，Ｃ−3H₂） 3.70（6H，ｓ，OCH₃×２） 5.09（2H，ｓ，ＣH₂ −Ar） 5.71（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz，Ｃ−6H） 6.18（1H，ｓ，NH） 6.75（1H，dt，Ｊ＝15Hz、Ｊ＝7.0Hz、Ｃ−
5H） 7.33（5H，ｓ，Ar） Rf値0.37物質（シス体） IRν^CHCl3 _naxcm^-1；1745，1718（エステル、ウレタ
ン）1645（二重結合） NMR（CDCl₃） δ：1.47（9H，ｓ，Ｃ（CH₃）₃） 2.50（4H，ｍ，CH₂×２） 3.76（6H，ｓ，OCH₃×２） 5.10（2H，ｓ，ＣH₂ −Ar） 3.62（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz、Ｃ−6H） 6.02（1H，ｍ，Ｃ−5H） 6.25（1H，ｓ，NH） 7.33（5H，ｓ，Ar・Ｈ） 合成例 ８ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
tert−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ
−２−メトキシカルボニルヘキサノイツクアシ
ドメチルエステルの製造 （５，６−トランス）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−６−tert−ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−５−ヘキセノイツク
アシドメチルエステル2.50ｇ（5.4mmoles）を四
塩化炭素70mlに懸濁させ、ｍ−クロロ過安息香酸
2.80ｇ（16.2mmoles）を加え、90℃で3.5時間還
流させた。反応液をクロロホルムで希釈しトリエ
チルアミン1.5ml（10.8mmoles）を加えた後氷冷
した炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲル60ｇのカラムに付し、ベ
ンゼン／酢酸エチル（20／１）にて溶出させベン
ゼン／酢酸エチル（10／１）のTLCにおいてRf
値0.44にヨウ素発色する区分を集めて減圧濃縮す
ると表題化合物2.14ｇ（収率82％）得られた IRν^CHCl3 _naxcm^-1；1740，1725（エステル、ウレタ
ン） NMR（CDCl₃） δ：1.40−1.70（11H，ｍ，Ｃ（CH₃）₃，Ｃ−
4H₂） 2.50（2H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz、Ｃ−3H₂） 3.06（2H，ｓ，Ｃ−5H，Ｃ−6H） 3.77（6H，ｓ，OCH₃×２） 5.12（2H，ｓ，ＣH₂ −Ar） 6.17（1H，ｓ，NH） 7.35（5H，ｓ，Ar） 合成例 ９ ５−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドロキシ）
メチル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリ
ジンの製造 ２−ベンジルオキカルボニルアミノ−６−tert
−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−
メトキシカルボニルヘキサノイツクアシドメチル
エステル1.22ｇ（2.55mmoles）をジオキサン25
mlに溶解し10％パラジウム−炭素267mgを加え、
常圧で５時間接触還元した。反応液を過後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲル25ｇのカラムに付
し、ベンゼン／酢酸エチル（３／１）にて溶出さ
せ、同混合溶媒展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.34にUV及びヨウ素呈色する区分を濃圧濃縮す
ると表題化合物が0.83ｇ（収率94％）得られた。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；1732（エステル） NMR（CDCl₃） δ；1.50（9H，ｓ，Ｃ（CH₃）₃） 1.70−2.67（4H，ｍ，CH₂×２） 3.15（2H，br，NH，OH） 3.53−3.73（1H，ｍ，Ｃ−5H） 3.73（3H，ｓ，OCH₃） 3.76（3H，ｓ，OCH₃） 4.08（1H，ｍ，Ｃ−6H） 合成例 10 ５−（カルボキシ−ヒドロキシ）メチル−２，
２−ジメトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の
製造 ５−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドロキシ）
メチル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリジ
ン737mgを4N−塩酸ジオキサン溶液10mlに溶解さ
せ、室温で15時間反応させた。反応液を減圧乾固
後残渣にクロロホルム、ベンゼンを加え再び減圧
乾固した。この操作を３〜４回行なつた後残渣を
メタノールに溶解させ減圧濃縮した。その濃縮液
にジエチルエーテルを加え冷蔵庫に３時間放置す
ると白色の沈殿物が析出する。この沈殿物を取
すると574mgの表題化合物が得られた（83％）。 IR ν^KBr _naxcm^-1；2950〜2400（カルボン酸、イミニ
ユウム）1745（エステル） NMR（D₂O，DSS） δ；1.90−2.40（2H，ｍ，Ｃ−4H₂） 2.45−2.90（2H，ｍ，Ｃ−3H₂） 3.90（6H，ｓ，OCH₃×２） 4.25−4.67（2H，ｍ，Ｃ−5H、Ｃ−6H） 実施例 ２ ２，２−ジメトキシカルボニル−６−ヒドロキ
シ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタンの製造 ５−（カルボキシ−ヒドロキシ）メチル−２，
２−ジメトキシカルボニルピロリジン塩酸塩250
mg（0.84mmole）を無水アセトニトリル25mlに懸
濁後70℃に加温し溶解させ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド190mg（0.924mmole）を加えた後ト
リエチルアミン117μ（0.84mmole）を加え同温
度にて４時間反応させた後室温で15時間反応させ
た。反応液を過後液を減圧乾固させた。残渣
を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル25ｇのカラ
ムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（５／１）、
（３／１）、（２／１）にて溶出させた。溶出区分
でベンゼン／酢酸エチル（１／１）展開のシリカ
ゲルTLCにてRf値0.27にヨウ素呈色する区分を
集めて減圧濃縮すると表題化合物が98mg（収率40
％）得られた。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；1760（β−ラクタム）、1740（
エ
ステル） NMR（CDCl₃） δ；1.70−2.40（2H，ｍ，Ｃ−4H₂） 2.65（2H，dd，Ｊ＝4.5Hz，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−
3H₂） 3.70（6H，ｓ，OCH₃×２） 3.93（1H，ｍ，Ｃ−5H） 4.65（2H，br，OH，Ｃ−6H） 実施例 ３ ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−メトキシ−７−オキソ１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔７〕の製造

【式】

【式】 ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−ヒドロキシ−７−オキソ１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔6a〕50mg（0.185mmole）、酸
化銀215mg（0.925mmole）、ヨウ化メチル230μ
（3.75mmoles）をジメチルホルムアミド５mlに懸
濁させ、4.5時間反応させた。反応液に酢酸エチ
ルを加えた後過した。液を減圧乾固後再び酢
酸エチルを加え過した。液を減圧乾固後残渣
を少量の塩化メチレンに溶解後シリカゲル６ｇの
カラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（10／
１）、（５／１）にて溶出させた。溶出部でベンゼ
ン／酢酸エチル（１／１）展開のシリカゲル
TLCにてRf値0.67にヨード発色する区分を集め
て減圧乾固すると表題化合物〔7a〕が油状物質
として47.5mg（90％）得られた。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；1765（β−ラクタム）、1740（
エ
ステル） NMR（CDCl₃） δ0.95（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH₂−ＣH₃ ） 1.50−2.15（4H，ｍ，CH₂×２） 2.60（2H，dd，Ｊ＝7.0Hz，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−
3H₂） 3.47（3H，ｓ，OCH₃） 3.80（6H，ｓ，COOCH₃×２） 3.91（1H，dd，Ｊ＝8.5Hz，Ｊ＝7.5Hz，Ｃ−
5H） EI−MS ｍ／Ｚ 285（Ｍ），270（Ｍ−CH₃） 合成例 11 ６−エチル−６−メトキシ−２−フエニルセレ
ノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの製
造 ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔７〕242mg（0.849mmole）、ヨ
ウ化ナトリウム253mg（1.698mmoles）、ジフエニ
ルジセレナイド265mg（0.849mmole）をヘキサメ
チルホスホリツクトリアミド２mlの混合物を80℃
にて２時間加熱した後反応液を氷水に注いだ。酢
酸エチルを加え、３回抽出後、その酢酸エチル層
を水浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後シリカゲル30mlのカラムに対し、ベンゼ
ン、ベンゼン／酢酸エチル（20／１）、（10／１）
の順で溶出させると同混合溶媒（５／１）展開の
シリカゲルTLCにてRf値0.42及び0.30にUV吸収
を有する表題化合物がそれぞれ95mg、55mg得られ
（全収率50％）、さらにRf値0.23の原料が75mg回収
された。 Rf0.42物質 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1760（β−ラクタム）1735（エステ
ル） NMR（CDCl₃） δ：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz、CH₂−ＣH₃ ） 1.65−1.97（4H，ｍ，ＣH₂ −CH₃，Ｃ−4H₂） 2.27−2.73（2H，ｍ，Ｃ−3H₂） 3.33（3H，ｓ，OCH₃） 3.42（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｃ−5H） 3.82（3H，ｓ，COOMe） 7.29−7.46（3H，ｍ，Ar・Ｈ） 7.64−7.79（2H，dd，Ｊ＝8.0Hz，Ｊ＝2.0Hz、
Ar・Ｈ） EI−MS（ｍ／ｚ） 384，382（Ｍ＋１），383，381（Ｍ） Rf0.30物質 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1755（β−ラクタム）1730（エステ
ル） NMR（CDCl₃） δ：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH₂−ＣH₃ ） 1.67−2.07（4H，ｍ，Ｃ−4H₂，ＣH₂ −CH₃） 2.43−2.83（2H，ｍ，Ｃ−3H₂） 3.49（3H，ｓ，OMe） 3.57（3H，ｓ，COOMe） 3.90（1H，dd，Ｊ＝10.0Hz，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−
5H） 7.31−7.44（3H，ｍ，Ar・Ｈ） 7.63−7.81（2H，ｍ，Ar・Ｈ） EI−MS（ｍ／ｚ） 384，382（Ｍ＋１），383，381（Ｍ） 合成例 12 ６−エチル−６−ヒドロキシ−２−フエニルセ
レノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの製
造 ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン200mg（0.738mmole）、ジフエニ
ルジセレナイド230mg（0.738mmole）、ヨウ化ナ
トリウム220mg（1.476mmole）を80℃、２時間反
応させた後前記と同様に処理後シリカゲル30mlの
カラムに付し、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル
（10／１）、（５／１）、（３／１）、（２／１）で溶
出させた。ベンゼン／酢酸エチル（２／１）展開
のシリカゲルTLCにてRf値0.48及び0.34にUV吸
収を有する区分をそれぞれ減圧濃縮し表題化合物
15.4mg及び14.8mgを得た。さらにRf値0.27の原料
109mgが回収された。 Rf0.48物質 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1760（β−ラクタム）1735（エステ
ル） NMR（CDCl₃） δ：0.98（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，−CH₂CH₃ ） 1.63−1.92（4H，ｍ，−ＣH₂ CH₃，Ｃ−4H₂） 2.23−2.74（2H，ｍ，Ｃ−3H₂） 3.12（1H，ｓ，OH） 3.33（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｊ＝8.5Hz，
Ｃ−5H） 3.78（3H，ｓ，COOMe） 7.26−7.42（3H，ｍ，Ar・Ｈ） 7.63−7.78（2H，ｍ，Ar・Ｈ） Rf0.34物質 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1752（β−ラクタム）1730（エステ
ル） NMR（CDCl₃） δ：1.07（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH₂CH₃ ） 1.55−2.10（4H，ｍ，ＣH₂ CH₃，Ｃ−4H₂） 2.40−2.80（2H，ｍ，Ｃ−3H₂） 3.57（3H，ｓ，OMe） 3.80（2H，ｍ，Ｃ−5H，OH） 7.32（3H，ｍ，Ar・Ｈ） 7.70（2H，ｍ，Ar・Ｈ） 実施例 ４ ６−エチル−６−メトキシ−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸メチルエステルの製造 ６−エチル−６−メトキシ−２−フエニルセレ
ノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボン酸メチルエステル45mg
（0.1178mmole）を塩化メチレン８mlに溶解させ、
−30℃に冷却後ｍ−クロロ過安息香酸20.3mg
（0.118mmole）を含む塩化メチレン溶液１mlを加
え、同温度で15分反応させた。反応液にトリエチ
ルアミン17μ（0.164mmole）を加えた後塩化メ
チレンを50ml加えた。その塩化メチレン層は飽和
炭酸水素ナトリウムにて２回洗浄後無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を濃縮後シリカゲル
TLCに付し、ベンゼン／酢酸エチル（５／１）
にて展開し、Rf値0.36にUV吸収を有する区分を
集め、ベンゼン／酢酸エチル（１／１）にて抽出
後減圧濃縮すると表題化合物が20mg（76％）得ら
れた。 λ^CH ₂ ^Cl2 _naxnm（ε）；282（5000） ν^CHCl3 _naxcm^-1；1775（β−ラクタム）1728（エステ
ル） NMR（CDCl₃） δ；1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH₂−ＣH₃ ） 1.65−2.06（2H，ｍ，CH₂CH₃） 2.81（2H，dd，Ｊ＝9.8Hz，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−
4H₂） 3.53（3H，ｓ，OMe） 3.83（3H，ｓ，COOMe） 4.45（1H，ｔ，Ｊ＝9.8Hz，Ｃ−5H） 6.37（1H，ｔ，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−3H） 実施例 ５ ６−エチル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸メチルエステルの製造 ６−エチル−６−ヒドロキシ−２−フエニルセ
レノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
36.8mgr（0.100mmole）を塩化メチレン４mlに溶
解させ、−30℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸
25.3mgr（0.11mmole）を含む塩化メチレン溶液
１mlを加え、同温度で15分反応させた。反応液に
トリエチルアミン30.4μ（0.22mmole）を加え
た後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウムにて２回洗浄後、塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルTLCに付し、ベンゼン／酢
酸エチル（２／１）にて展開し、Rf値0.26にUV
吸収を有する区分を集め、ベンゼン／アセトン
（１／１）にて抽出後、減圧濃縮すると、表題化
合物が5.6mgr（27％）得られた。 λ^CH2Cl2 _naxnm（ε）；280 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1772（β−ラクタム）1730（エステ
ル） NMR（CDCl₃） δ；1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH₂−ＣH₃ ） 1.44−2.06（3H，ｍ，OH，−ＣH₂ −CH₃） 2.82（2H，dd，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝9.5Hz，Ｃ−
4H₂） 3.84（3H，ｓ，COOMe） 4.30（1H，ｔ，Ｊ＝9.5Hz，Ｃ−5H） 6.36（1H，ｔ，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−3H） 参考例 １ ６−エチル−６−メトキシ−２−メトキシカル
ボニル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン

〔９〕の製造 2.2−ジメトキシカルボニル−６−エチル−６
−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔7a〕130mg（0.46mmol）をア
セトン10mlに溶解後０℃に冷却し0.1N水酸化ナ
トリウム溶液4.6mlを加えて１時間同温度で反応
させた。0.1N塩酸0.5ml加えた後減圧濃縮した。
酢酸エチルを加え0.1N塩酸4.2mlを加えPH2.0とし
た。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後有機層
は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、過後減圧乾
固した。モノカルボン酸体〔８〕123mg得られた。
このものは精製することなく次の反応を行つた。
すなわちピリジン10ml中溶解後100℃、７時間反
応させた。減圧乾固後その残渣を少量の塩化メチ
レンに溶解させ、シリカゲル８ｇのカラムに吸着
させた後ベンゼン／酢酸エチル（20／１）、（10／
１）、（７／１）、（５／１）、（１／１）及びメタノ
ールの順で溶出させた。溶出部でベンゼン／酢酸
エチル（２／１）展開のシリカゲルTLCにてRf
値0.519X）及びRf値0.45〔9Y〕を示す表題化合合
物をそれぞれ45.0mgと9.0mg得た（全収率52％）。
さらにモノカルボン酸40mgが回収された。 〔9X〕 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1750（エステル、β−ラクタム） NMR（CDCl₃）δ；0.98（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
CH₂CH₃ ）、1.40−2.35（6H、ｍ、CH₂×３）、
3.49（3H、ｓ、OMe）、3.73（3H、ｓ、
COOMe）、3.97（1H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−
5H）、4.44（1H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、Ｃ−2H）、 〔9Y〕 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1755（β−ラクタム）、1735（エス
テ
ル） NMR（CDCl₃）δ；0.98（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
CH₂CH₃ ）、1.60−2.03（4H、ｍ、CH₂×２）、
2.15−2.48（2H、ｍ、CH₂）、3.46（3H、ｓ、
OMe）、3.74（3H、ｓ、COOMe）、3.74−
4.00（2H、ｍ、Ｃ−2H、Ｃ−5H） FD−MS（ｍ／ｚ）：2.27（Ｍ）、312（Ｍ−CH₃） 参考例 ２ ６−エチル−６−メトキシ−２−フエニルセレ
ノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの製
造 無水テトラヒドロフラン30mlをチツソ雰囲気
下、−70℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミ
ン0.94ml（6.63mmole）とｎ−ブチルリチウム
（15％ヘキサン溶液）2.83ml（6.63mmole）を加
え、しばらく、同温度で撹拌した後、６−エチル
−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン285
mg（1.33mmol）の無水テトラヒドロフラン３ml
溶液をゆつくり滴下した。さらにフエニルセレニ
ールクロライド1.27ｇ（1.33mmole）の無水テト
ラヒドロフラン溶液３mlをゆつくり滴下した。原
料が消失したのをTLC（ベンゼン／酢酸エチル
（５／１）で確認した後、同温度で塩化アンモニ
ウム粉末を加え、室温に戻した。 反応液を酢酸エチル300ml中に注ぎ、水洗（150
ml×２）した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。 残渣を15ｇのシリカゲルカラムにて、溶媒系
（ベンゼン／酢酸エチル）の（50／１）、（20／１）
次いで（10／１）で溶出し、Rf値の大きい物質
70mgとRf値の小さい物質24mgとその混合物206mg
（合計300mg収率61％）を得た。このものは実施例
16で得られたものそれぞれ9X、9Yと一致した。 参考例 ３ ３−（Ｎ−アセチル）システアミニル−６−エ
チル−６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸メ
チルエステルの製造 ６−エチル−６−メトキシ−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸メチルエステル130mg（0.610mmole）
を無水ジメチルホルムアミド12mlに溶解し、−30
℃に冷却し、トリエチルアミン127μ
（0.915mmole）とアセチルシステアミン94.4mg
（0.793mmole）を含む無水ジメチルホルムアミド
溶液１mlを加え、−30℃で１時間反応させ、さら
に室温に戻して、１時間反応した。 反応液を酢酸エチル250mlで希釈し、飽和食塩
水（70ml×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。 残渣をベンゼンで充填したバイオビーズＳ−
X3バイオラツド社製（200−400mesh）のカラム
でアセチルシステアミンを除去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、精製し、
TLC（展開系：ベンゼン／アセトン（１／１）で
Rf0.52、0.49、0.45にUV吸収を示す表題化合物
（2α，3α）体38.7mg、（2α，3β）体96.7mg、（2β
，
3β）体58mgをそれぞれ得た（合計193.4mg、収率
95％）。 （2α，3α）体 ΓNMR（CDCl₃） δ：1.06（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.3−2.6（4H、ｍ） 2.00（3H、ｓ） 2.77（2H、ｍ） 3.1−3.6（3H、ｍ） 3.50（3H、ｍ） 3.79（3H、ｓ） 4.17（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、3.0Hz） 4.72（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 6.0−6.4（1H、br） ΓIR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1760、1670 ΓMass（IB） Ｍ／Ｚ：344（Ｍ） （2α，3β）体 ΓNMR（CDCl₃） δ：0.98（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.4−3.2（6H、ｍ） 2.01（3H、ｓ） 3.2−3.6（2H、ｍ） 3.50（3H、ｓ） 3.6−4.1（2H、ｍ） 3.81（3H、ｓ） 4.33（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz） 6.0−5.5（1H、br） ΓIR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1760、1670 ΓMass（IB） Ｍ／Ｚ：344（Ｍ） （2β，3β）体 ΓNMR（CDCl₃） δ：0.97（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 1.5−2.4（4H、ｍ） 2.00（3H、ｓ） 2.5−3.0（2H、ｍ） 3.2−3.5（2H、ｍ） 3.47（3H、ｓ） 3.6−4.0（2H、ｍ） 3.80（3H、ｓ） 4.19（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 5.9−6.4（1H、br） ΓIR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1760、1740、1670 ΓMass（IB） Ｍ／Ｚ：344（Ｍ） 参考例 ４ ３−（Ｎ−アセチル）システアミニル−６−エ
チル６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボンｐ−ニ
トロベンジルエステルの製造 ３−（Ｎ−アセチル）システアミニル−６−エ
チル−６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸メチル
エステル15.8mg（0.0476mmole〕をアセトン３ml
に溶解し、氷冷下で0.1N水酸化ナトリウム水溶
液476μをゆつくり加え、1.5時間、同温度で反
応した後、氷冷したままで、0.1N塩酸水溶液
480μ加え、低温で減圧濃縮し、ベンゼンで水
を充分に共沸し、ポンプで乾燥した。 残渣を無水ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解
し、氷冷下で、トリエチルアミン16.6μ及びｐ
−ニトロベンジルブロマイド15.4mgを含む無水ジ
メチルホルムアミド溶液をゆつくり加え、室温に
戻し、12時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル50mlで希釈し、飽和食塩水
（20ml×２）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。 残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフイ
ーにて、分離精製し、（展開系：ベンゼン／アセ
トン（１／１）、Rf値0.56にUV吸収を示す表題
化合物15.3mg（メチルエステルより収率72％）を
得た。 （2α，3β，pNBester） ΓNMR（CDCl₃） δ：0.95（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 1.4−3.1（6H、ｍ） 2.00（3H、ｓ） 3.2−3.6（2H、ｍ） 3.50（3H、ｓ） 3.6−4.1（2H、ｍ） 4.38（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz） 5.30（2H、ｓ） 5.8−6.2（1H、br）、 7.55（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 8.27（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） ΓIR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1760、1670 ΓEI Mass 466（Ｍ＋１） CI Mass 466（Ｍ＋１） 参考例 ５ ３−アセタミドエチルスルフイニル−６−エチ
ル−６−メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造 ３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル異性体混合物264.4mg（0.5686mmole）を
塩化メチレン30mlに溶解後０℃に冷却し、ピリジ
ン276μ（3.412mmole）を加えた。さらにヨー
ドベンゼンジクロリド469mg（1.7058mmole）を
含む塩化メチレン10mlを加え、同温度で１時間反
応させた。トリエチルアミン633μ
（3.98mmole）を加え室温で30分反応させた。反
応液を塩化メチレン100ml中注ぎPH6.86の0.1Mリ
ン酸緩衝液70mlにて２回洗浄した。有機層は無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮しシリカゲル
30mlのカラムに吸着させた後ベンゼン／アセトン
（３／１）、（１／１）、（１／３）、（１／５）にて
溶出させた。ベンゼン／アセトン（１／３）にて
溶出した区分で同混合溶媒（１／１）展開のシリ
カゲルTLCにてRf値0.23及び0.20にUV吸収を有
する区分を減圧濃縮すると目的の表題化合物が96
mg（35％）得られた。 ν^CHCl3 _naxcm^-1；1780（β−ラクタム）、1712（エス
テ
ル）、1668（アミド） NMR（CDCl₃） δ；1.05（3H、ｔ×２、Ｊ＝7.5Hz、CH₂CH₃ ） 1.60−2.00（2H、ｍ、ＣＨ ₂CH₃） 3.00−3.85（6H、ｍ、Ｃ−４Hz、

【式】 3.50（3H、ｓ、OCH₃） 4.20−4.70（1H、ｍ、Ｃ−5H） 5.18−5.65（2H、ｍ、ＣＨ ₂−Ar） 6.32（1H、br、NH） 7.65（2H、ｄ×２、Ｊ＝9.0Hz、ArＨ） 8.25（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArＨ） 参考例 ６ ３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 ３−アセタミドエチルスルフイニル−６−エチ
ル−６−メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル96mg（0.2mmole）を塩化メチレ
ン20mlに溶解後トリブチルホスフイン59.2μ
（0.24mmole）を加え、室温で30分間反応させた。
減圧濃縮後シリカゲルTLC（0.5mm×20cm×６枚）
に吸着させた後ベンゼン／アセトン（１／１）に
て展開し、Rf値0.53にUV吸収を示す区分を削り
取り、同溶媒にて抽出後過し、減圧乾固すると
表題化合物が78mg（84％）得られた。 λ^CH ₂ ^Cl2 _naxnm（ε）；324（11400）、271（10200） ν^CHCl3 _naxcm^-1；1772（β−ラクタム）、1700（エス
テ
ル）、1675（アミド） NMR（CDCl₃） δ；1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH₂CH₃ ） 1.70−2.03（2H、ｍ、ＣＨ ₂CH₃） 1.98（3H、ｓ、COCH₃） 2.80−3.55（6H、ｍ、Ｃ−４HzＳ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂
−NH） 3.50（3H、ｓ、OCH₃） 4.40（1H、ｔ、Ｊ＝10.0Hz、Ｃ−5H） 5.22（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、ＣＨＨ−Ar） 5.51（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、ＣＨＨ−Ar） 6.17（1H、br、NH） 7.67（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArΓＨ） 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArΓＨ） EI−MS 463（Ｍ） CI−MS 464（Ｍ＋１） 参考例 ７ ３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムの製造 ３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル94.6mg（0.204mole）をTHF12ml、0.1M燐
酸緩衝液（PH7.6）６mlに溶解し、酸化白金100mg
を加え、４気圧で３時間パールの装置で接触還元
した。反応液を過し、0.01M燐酸緩衝液（PH
7.4）にて洗浄後液は予め0.01M燐酸緩衝液
（PH7.4）にて平衡化したセフアデツクスQAE Ａ
−25G（フアルマシア製）に吸着させ、０〜６％
塩化ナトリウムを含む0.01M燐酸緩衝液（100ml、
100ml）の直線濃度勾配傾斜法にて溶出させた。
溶出部で305nmに極大吸収を有する区分を集め最
終塩濃度を５％なるように塩化ナトリウムを加
え、CHp−20 20mlのカラムに吸着させ水洗後、
水−80％イソプロパノールの直線濃度勾配傾斜法
にて溶出させ、溶出部で305nmに極大吸収を示す
区分を集め凍結乾燥すると白色粉末が49.8ｇ
（69.6％）得られた。 λ^H ₂ ^O _naxnm（ε）；305.5（8000） ν^KBr _naxcm^-1；1752（β−ラクタム）、1665（アミ
ド）、1608（カルボキシレート） NMR（D₂O、DSS） δ；（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH₂−ＣH₃ ） 1.87（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ ₂CH₃） 1.97（3H、ｓ、COCH₃） 2.70−3.50（6H、ｍ、Ｃ−4H₂、Ｓ−CH₂−
CH₂−NH） 3.50（3H、ｓ、OCH₃） 4.43（3H、ｔ、Ｊ＝10.0Hz、Ｃ−5H）

【図面の簡単な説明】

第１図は、式(A)で示される化合物の腎デヒドロ
ペプチダーゼに対する安定性試験の結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、 R₁及びR₂は各々水素原子又は低級アルキル基
   を表わし； R₃は水素原子を表わし且つR₄は基−COOR₅を
   表わすか、或いはR₃とR₄とは一緒になつて単結
   合を形成し； R₅は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物。