JPH04352722A - 外因性カルシウム及びニカルジピンを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、外因性カルシウム及び
カルシウムチャンネルブロッカーであるニカルジピンか
らなる併用治療に用いる医薬組成物に関するものである
。

【０００２】

【従来の技術】Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ等が報告して
いるように〔Ｚ．Ｋｒｅｉｓｌｅｕｆｆｏｒｓｃｈ，　
５６　７１６　（１９６７）〕カルシウムチャンネルブ
ロッカーは、高血圧を制御する一つの手段とされており
、高血圧の制御に日常的に使われる。アメリカでは現在
カルシウムチャンネルブロッカーとしてベラパミル、ニ
フェジピン等が臨床的に重要視されている。これらはす
べて血管平滑筋へのカルシウム流入を阻害することによ
って抗高血圧作用を発現する。最終的な作用は血管拡張
である。レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）、ビタ
ミンＤ系及び副甲状腺由来高血圧因子（ＰＨＦ）のよう
な高血圧因子はすべて、血管平滑筋におけるカルシウム
イオンの増加を刺激する原因因子である。ＰＨＦは係属
中のアメリカ特許出願（Ｎｏ．３２７，４５０）に開示
されている。食物形体でのカルシウムの補給はＲＡＳ、
ＰＨＦ及びビタミンＤ系を阻害し〔Ｐａｒｋ　ｅｔ　ａ
ｌ．，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，　２３５，
　Ｆ２２　（１９７８）；　Ｐａｒｋ　ｅｔ　ａｌ．，
　Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，　２４０，　Ｆ７
０　（１９８１）；　Ｈｏｔｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，
　Ａｍ．　Ｊ．　　Ｃａｒｄｉｏｌ．，　６２，　４１
Ｇ　（１９８８）；Ｂｕｋｏｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｂ．Ｂ．Ｒ．Ｃ．，　１４７，　１３３０　（１９８７
）；　Ｉｎｏｕｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂ．Ｂ．Ｒ．Ｃ．
，１５２，１３８８　（１９８８）；　Ｂａｒａｎ　ｅ
ｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．，　
７７，　１６２２　（１９８６）；　Ｌｅｗａｎｃｚｕ
ｋｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
．（投稿中）〕、それゆえに血管平滑筋でのカルシウム
取り込み減少に有益であることが見出されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、カルシウム補
給での都合の悪い影響は、亢進したカルシウムの生体利
用能が、内分泌系における抑制効果を部分的に打ち消し
てしまうことである。カルシウムチャンネルブロッカー
は血管平滑筋の細胞内へのカルシウムの取り込みを制御
することにより有用だが、レニン・アンギオテンシン系
のような内分泌系を刺激することが知られている〔Ｋｏ
ｔｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｃａｒｄ
ｉｏｌ．，　６２　４１Ｇ　（１９８８）；　Ｍａｔｓ
ｕｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２４１，　１０００　
（１９７８）；　Ｒｅｓｎｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆ
ｅｄ．　Ｐｒｏｃ．，　４５，　２７３９　（１９８６
）〕。過剰な血管拡張、陰性変力作用、洞結節拍数の過
剰低下、房室結節伝導の妨害や非血管平滑筋の収縮障害
によってカルシウムチャンネルブロッカーの使用は制限
されるであろう。望ましい抗高血圧作用を得るためにカ
ルシウムチャンネルブロッカーの使用量を最小限にとど
める併用療法が望まれる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は（ａ）血圧を降
下させ得る量のニカルジピン、（ｂ）哺乳動物の腸管吸
収型カルシウム化合物、（ｃ）薬学的に許容され得る賦
形剤、から成る医薬組成物に係るものである。

【０００５】併用におけるカルシウムとニカルジピンの
使用は高血圧治療の効果的方法であり、この２つの薬剤
を使った併用療法はどちらか一方を使った療法より効果
的であることがさらに発見された。その効果は２つの薬
剤の単独使用の合計より優れている。すなわち相乗的効
果である。

【０００６】

【作用】３０〜４０％の人間の高血圧〔Ｒｅｓｎｉｃｋ
　ｅｔ　ａｌ．，　１３ｔｈ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ｉｎｔ
’ｌ．　Ｓｏｃ．　ｏｆ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，　Ｊ
．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．　（投稿中）〕を含む有意な
数の高血圧哺乳動物が血管組織におけるカルシウムイオ
ン取り込みを増加させる副甲状腺由来ホルモンを測定可
能なレベルで保有していることを我々は発見した。我々
が副甲状腺由来高血圧因子すなわちＰＨＦと名付けたこ
の因子は、高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）から単離さ
れており、人間の高血圧患者においても同様の物質が確
認されている。本願に文献として組入れられているアメ
リカ特許出願（Ｎｏ．３２７，４５０）はＰＨＦの特徴
を述べ、その同定法を開示している。

【０００７】ＰＨＦの生成はレニン同様にカルシウム補
給によって抑制され、カルシウム補給量の増加は降圧に
効果的であることが発見されている。カルシウムの血中
レベルが高ければ血管平滑筋へのカルシウムの利用率も
高まり、降圧に抵抗する作用を示すという考えからすれ
ば、カルシウム補給が血圧を下げるという効果は予測で
きない。加えて、非常に多量のカルシウム補給は関節に
おいて望ましくなく、そして痛みを伴うカルシウムの沈
着や腎結石を誘発するかもしれない。

【０００８】ニカルジピンとカルシウム化合物からなる
併用治療は少量のニカルジピン投与で、血圧を相当降下
させることができる。併用においては、いかなる種類の
カルシウム化合物も使用可能であるが、特に鉱物やかき
殻由来の炭酸カルシウムが好ましい。

【０００９】結果として治療法の改善や副作用の減少だ
けでなく治療費も著しく安くなる。なぜならば、カルシ
ウム化合物の価格は市販されているニカルジピンの価格
よりも相当安いからである。

【００１０】カルシウムとニカルジピンとを組み合わせ
て投与する時、活性成分のそれぞれ適当量を１種類のカ
プセル中又は錠剤中に含有させることが望ましい。１種
類の薬剤のみが要求される時、患者のコンプライアンス
は改善する。ニカルジピンとカルシウムを併用するとニ
カルジピンの１日投与量を通常必要とされる量の半分以
下に減少させ、時にはニカルジピン単独投与で必要とさ
れる量の１／５以下となる。この併用治療はアンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン拮
抗剤、硝酸塩や利尿剤のような高血圧や狭心症の調節に
用いられる他の薬剤との併用もできる。

【００１１】ニカルジピンとカルシウムの併用の主な利
点は治療効果が予測可能なことである（図４）。ニカル
ジピンの用量−反応曲線は患者ごとに異なって予測不可
能であり、適切な投与量の確認にかなりの時間が必要で
ある。体外からのカルシウム補給の作用はそのカルシウ
ムの吸収率、排泄率、副甲状腺ホルモンやＰＨＦレベル
を含む多くの因子により予測が不可能である。驚くべき
ことにニカルジピンとカルシウムの併用は相乗効果だけ
でなく、その反応曲線が予測できることも発見された。 患者の血中濃度測定時間は短くなり、また治療係数が効
果的に上がるので副作用の可能性は減少する。

【００１２】本発明で使用する薬剤の各投与量はそれぞ
れの患者の必要性に依存する。例えばニカルジピンの従
来の投与量はそれぞれ１回１０〜２０ｍｇを１日２〜３
回投与するが、本発明による投与量は、ニカルジピンで
１回２〜１０ｍｇを１日２〜３回投与する。本発明によ
るカルシウムの投与量は、上記ニカルジピンの投与量に
より変化するが、炭酸カルシウムとして１回２５０〜５
００ｍｇが好ましい。

【００１３】本発明の併用薬剤におけるニカルジピンと
カルシウムとの配合量は例えば重量比でニカルジピン：
炭酸カルシウムが１：４００〜１：１７が好ましい。

【００１４】本発明の併用薬剤の代表的剤形はカプセル
又は錠剤であり、具体的には、本発明の１回投与量とし
て５００ｍｇの炭酸カルシウムと従来の投与量の１／５
〜１／２、好ましくは５ｍｇのニカルジピンを含むカプ
セル又は錠剤が挙げられる。

【００１５】本発明の医薬組成物で用いられる賦形剤と
しては、薬学的に許容され、従来より使用されてきた結
合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、
例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セル
ロース、カオリン、タルク、パラオキシ安息香酸エチル
、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、またこの医
薬組成物は従来の製剤技術で調整できる。

【００１６】

【実施例】以下の実施例は、本発明を明らかにするもの
であるが、発明はそれに限定されるものではない。本発
明の範囲から逸脱しないで、α及びβアドレナリン拮抗
剤、利尿剤、他の作用機序による高血圧やアンギナの治
療にふさわしい他の薬剤などを加えるような変更・修正
は当業者にとって自明なことである。

【００１７】実施例１ Ｈａｒｌａｎ　ＳＤラットから得られた雄性ＳＨＲ（１
２週令、２５０〜３００ｇ）を１２又は２４匹のグルー
プに分け、炭酸カルシウムを用いてカルシウム量（元素
換算）を０．２％、０．４％、０．８％に調整した飼料
を、それぞれのグループに与えた。またニカルジピンを
０、５０、１５０、３００ｍｇ／ｋｇの割合で飼料に混
合した。一日一匹当りの摂餌量は約１８ｇとし、蒸留水
は自由に摂取させた。給餌は８週間続け、終了時に各々
のラットの平均血圧を測定した。その結果を第１表に示
す。

【００１８】第１表より、標準飼料（０．２％のカルシ
ウムを含む）を与え、ニカルジピンを与えないラットは
、１６４ｍｍＨｇの平均血圧を示した。標準飼料とニカ
ルジピン最大投与量３００ｍｇ／ｋｇを与えたラットで
は、約１５ｍｍＨｇの血圧低下がみられた。標準飼料に
比べて４倍量のカルシウムを含む飼料を与え、ニカルジ
ピンを与えないラットでは、血圧の変化はほとんどみら
れなかった。飼料中のカルシウムとニカルジピンを共に
最大量与えた群では、血圧は約１３０ｍｍＨｇ（正常血
圧ラットに近似したレベル）まで低下し、ニカルジピン
を含まない標準飼料を与えた群と比べて３３ｍｍＨｇの
低下となり、低下率は２０％であった。

【００１９】飼料中のカルシウムとニカルジピンを併用
すると、夫々を単独で使用した場合に比べ、統計分析上
有意な相互作用を示した。その結果を第１表に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】実施例２ （製剤例１）ニカルジピンとカルシウム化合物を含むソ
フトカプセルは、次に示す組成により、従来技術で調製
できる。

【００２２】１回投与量のニカルジピン５ｍｇ及び炭酸
カルシウム５００ｍｇに、適宜賦形剤を添加して、ソフ
トカプセル２個とする。

【００２３】実施例３ （製剤例２）ニカルジピンとカルシウム化合物を含むカ
プセル剤は、次に示す組成により、従来技術で調製でき
る。

【００２４】１回投与量のニカルジピン５ｍｇ及び炭酸
カルシウム５００ｍｇに、適宜賦形剤を添加して、１号
カプセル１個に充填する。

【００２５】実施例４ （製剤例３）ニカルジピンとカルシウム化合物を含む錠
剤は、次に示す組成により、従来技術で調製できる。

【００２６】１回投与量のニカルジピン５ｍｇ及び炭酸
カルシウム５００ｍｇに、適宜賦形剤を添加した後、打
錠して直径９ｍｍの錠剤２錠とする。

【図面の簡単な説明】

【図１】カルシウムの取り込みを上昇させるシステムに
より生ずる血管平滑筋収縮を刺激する方法を示す図であ
る。

【図２】カルシウムを外因性に単独で補給するときに生
ずる利点と欠点を示す図である。

【図３】カルシウムチャンネルブロッカーの利点と欠点
を示す図である。

【図４】併用治療の利点を示す図である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）血圧を降下させ得る量のニカル
   ジピン （ｂ）哺乳動物の腸管吸収型カルシウム化合物（ｃ）薬
   学的に許容され得る賦形剤 から成る医薬組成物。
2. 【請求項２】　　カルシウム化合物が炭酸カルシウムで
   ある請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】　　（ａ）血圧を１０〜５０％降下させ得
   る量のニカルジピン （ｂ）哺乳動物の腸管吸収型カルシウム化合物（ｃ）薬
   学的に許容され得る賦形剤 から成る医薬組成物。