JPH04352727A - 耐熱性の改善された血清アルブミン組成物 - Google Patents
耐熱性の改善された血清アルブミン組成物Info
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- JPH04352727A JPH04352727A JP3153877A JP15387791A JPH04352727A JP H04352727 A JPH04352727 A JP H04352727A JP 3153877 A JP3153877 A JP 3153877A JP 15387791 A JP15387791 A JP 15387791A JP H04352727 A JPH04352727 A JP H04352727A
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- Japan
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- albumin
- fatty acid
- heat resistance
- serum albumin
- improved heat
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品または医薬品添
加物として汎用されているアルブミンを取り扱い、アル
ブミンの安定性、特に熱に対する安定性を向上させる方
法を提供し、更には、該方法によって安定化されたアル
ブミンを含有する組成物をも提供する。
加物として汎用されているアルブミンを取り扱い、アル
ブミンの安定性、特に熱に対する安定性を向上させる方
法を提供し、更には、該方法によって安定化されたアル
ブミンを含有する組成物をも提供する。
【０００２】
【先行技術】血しょう分画成分から得られた血清アルブ
ミンは、肝炎ウィルス等のきょう雑ウィルスや免疫抑制
能を有するα酸糖たんぱく質等の副作用発現物質の混在
を否定することはできない。従って、血清アルブミンの
使用前には、通常加熱処理を行なう必要がある。一般に
、ヒト血清アルブミン含有水溶液を加熱処理する際には
、変性に対する安定化剤として、厚生省の生物学的製剤
基準で認定されているものが使用されている。即ち、ヒ
ト血清アルブミン１ｇに対し、０．１６ｍｍｏｌｅのＮ
−アセチルトリプトファンナトリウム、またはそれぞれ
０．０８ｍｍｏｌｅのＮ−アセチルトリプトファンナト
リウムおよびカプリル酸ナトリウムを添加して、６０．
０±０．５℃で１０時間以上行なっている。
ミンは、肝炎ウィルス等のきょう雑ウィルスや免疫抑制
能を有するα酸糖たんぱく質等の副作用発現物質の混在
を否定することはできない。従って、血清アルブミンの
使用前には、通常加熱処理を行なう必要がある。一般に
、ヒト血清アルブミン含有水溶液を加熱処理する際には
、変性に対する安定化剤として、厚生省の生物学的製剤
基準で認定されているものが使用されている。即ち、ヒ
ト血清アルブミン１ｇに対し、０．１６ｍｍｏｌｅのＮ
−アセチルトリプトファンナトリウム、またはそれぞれ
０．０８ｍｍｏｌｅのＮ−アセチルトリプトファンナト
リウムおよびカプリル酸ナトリウムを添加して、６０．
０±０．５℃で１０時間以上行なっている。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】上記の安定化剤は、上記条件
下での加熱処理に対しては血清アルブミン、特にヒト血
清アルブミンの変性を阻止出来るが、それ以上の過酷な
条件下での加熱処理に対しては、変性を阻止するのが困
難である。またこれらの安定化剤では、たとえ添加量を
上記の規定量以上にしたとしても、ヒト血清アルブミン
の耐熱性をこれ以上改善することは、ほとんど不可能で
ある。
下での加熱処理に対しては血清アルブミン、特にヒト血
清アルブミンの変性を阻止出来るが、それ以上の過酷な
条件下での加熱処理に対しては、変性を阻止するのが困
難である。またこれらの安定化剤では、たとえ添加量を
上記の規定量以上にしたとしても、ヒト血清アルブミン
の耐熱性をこれ以上改善することは、ほとんど不可能で
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】以上の点に鑑み、本発明
者らは、長鎖脂肪酸を血清アルブミンに含有させれば血
清アルブミンの耐熱性を改善できることを見出し、本発
明を完成した。
者らは、長鎖脂肪酸を血清アルブミンに含有させれば血
清アルブミンの耐熱性を改善できることを見出し、本発
明を完成した。
【０００５】さらに詳しくは、血清アルブミンを変性さ
せることなく、きょう雑ウィルスやα酸糖たんぱく質等
の副作用発現物質をより完全に不活性化させるために、
より過酷な加熱条件下での処理を可能とする方法につい
て種々検討を重ねた結果、アルブミンを含む水溶液に、
アルブミンに対するモル比で少なくとも０．１の長鎖脂
肪酸を添加すればアルブミンの耐熱性を改善出来ること
を見出した。よって、本発明は、アルブミンに対して、
モル比で少なくとも０．１の長鎖脂肪酸を含有すること
を特徴とする耐熱性の改善されたアルブミン組成物を提
供する。
せることなく、きょう雑ウィルスやα酸糖たんぱく質等
の副作用発現物質をより完全に不活性化させるために、
より過酷な加熱条件下での処理を可能とする方法につい
て種々検討を重ねた結果、アルブミンを含む水溶液に、
アルブミンに対するモル比で少なくとも０．１の長鎖脂
肪酸を添加すればアルブミンの耐熱性を改善出来ること
を見出した。よって、本発明は、アルブミンに対して、
モル比で少なくとも０．１の長鎖脂肪酸を含有すること
を特徴とする耐熱性の改善されたアルブミン組成物を提
供する。
【０００６】本発明で取り扱うアルブミンとは、特に血
清アルブミンを意味し、分子量約７万の血清由来タンパ
ク質である。本発明は、ヒト、ブタ、ウシ等の血清アル
ブミン全般に適用可能であり、天然由来であっても遺伝
子組換えであっても良い。
清アルブミンを意味し、分子量約７万の血清由来タンパ
ク質である。本発明は、ヒト、ブタ、ウシ等の血清アル
ブミン全般に適用可能であり、天然由来であっても遺伝
子組換えであっても良い。
【０００７】長鎖脂肪酸としては、特に限定されないが
、炭素数１６〜１８のものが好ましく、パルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が例示される
。 とりわけ炭化水素残基が完全に飽和されているもの（以
下、飽和脂肪酸という）が好ましい。即ち、本発明にお
いては炭素数１６〜１８の飽和脂肪酸であるパルミチン
酸、ステアリン酸が好適である。更に、長鎖脂肪酸の好
ましい使用形態は、その塩として使用することである。 塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定
されないが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩やカルシウム塩等アルカリ土類金属塩が
挙げられ、とりわけナトリウム塩、カリウム塩が好まし
い。 長鎖脂肪酸の使用量は、通常アルブミンに対しモル比で
０．１〜１０であるが、好ましくは１〜６である。
、炭素数１６〜１８のものが好ましく、パルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が例示される
。 とりわけ炭化水素残基が完全に飽和されているもの（以
下、飽和脂肪酸という）が好ましい。即ち、本発明にお
いては炭素数１６〜１８の飽和脂肪酸であるパルミチン
酸、ステアリン酸が好適である。更に、長鎖脂肪酸の好
ましい使用形態は、その塩として使用することである。 塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定
されないが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩やカルシウム塩等アルカリ土類金属塩が
挙げられ、とりわけナトリウム塩、カリウム塩が好まし
い。 長鎖脂肪酸の使用量は、通常アルブミンに対しモル比で
０．１〜１０であるが、好ましくは１〜６である。
【０００８】これらの長鎖脂肪酸は、一般に生体内で存
在が認められ、通常アルブミン１分子につき数個結合し
て、あるいは遊離して存在している。よって、生体に対
する毒性の心配がない。長鎖脂肪酸の添加は、単独でも
アルブミンの耐熱性を改善できるが、従来の安定化剤と
併用すれば、より一層効果的である。以下に実施例を示
し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは何ら本
発明を限定するものではない。
在が認められ、通常アルブミン１分子につき数個結合し
て、あるいは遊離して存在している。よって、生体に対
する毒性の心配がない。長鎖脂肪酸の添加は、単独でも
アルブミンの耐熱性を改善できるが、従来の安定化剤と
併用すれば、より一層効果的である。以下に実施例を示
し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは何ら本
発明を限定するものではない。
【０００９】実施例１
市販の人血清アルブミン（以下ＨＳＡと略す）水溶液に
、ステアリン酸／オレイン酸／リノール酸：１／１／１
の混合物のナトリウム塩を、アルブミン１ｍｏｌｅに対
し０ｍｏｌｅ、０．１５ｍｏｌｅ、０．７５ｍｏｌｅ、
１．４０ｍｏｌｅ、２．００ｍｏｌｅ、２．７５ｍｏｌ
ｅ、５．５０ｍｏｌｅ、６．００ｍｏｌｅ添加し、５０
℃で１時間振盪した８種類の検体を使用して、７０℃、
７１℃、７３℃、７５℃、７７℃、８０℃の６水準でそ
れぞれ２分間加熱した場合のＨＳＡの変性度を、クリニ
カルケミカルアクタの第２６巻、第５０５頁（Ｄ．Ａ．
Ａｒｖａｎ ａｎｄ Ａ．Ｒｉｔｚ， Ｃｌｉｎ．
ｃｈｉｍ． ａｃｔａ， ２６， ５０５（１９６９）
）に記載のアルバンらの方法に従い、アゾ色素である２
−（４’−フェニルアゾ）−安息香酸を用いた色素吸着
法により評価した。尚ＨＳＡの分子量は、６６，４５８
である。結果を表１に示す。
、ステアリン酸／オレイン酸／リノール酸：１／１／１
の混合物のナトリウム塩を、アルブミン１ｍｏｌｅに対
し０ｍｏｌｅ、０．１５ｍｏｌｅ、０．７５ｍｏｌｅ、
１．４０ｍｏｌｅ、２．００ｍｏｌｅ、２．７５ｍｏｌ
ｅ、５．５０ｍｏｌｅ、６．００ｍｏｌｅ添加し、５０
℃で１時間振盪した８種類の検体を使用して、７０℃、
７１℃、７３℃、７５℃、７７℃、８０℃の６水準でそ
れぞれ２分間加熱した場合のＨＳＡの変性度を、クリニ
カルケミカルアクタの第２６巻、第５０５頁（Ｄ．Ａ．
Ａｒｖａｎ ａｎｄ Ａ．Ｒｉｔｚ， Ｃｌｉｎ．
ｃｈｉｍ． ａｃｔａ， ２６， ５０５（１９６９）
）に記載のアルバンらの方法に従い、アゾ色素である２
−（４’−フェニルアゾ）−安息香酸を用いた色素吸着
法により評価した。尚ＨＳＡの分子量は、６６，４５８
である。結果を表１に示す。
【表１】
長鎖脂肪酸添加量の増大に伴い、ＨＳＡの変性度は減少
し耐熱性は改善された。
し耐熱性は改善された。
【００１０】実施例２
Ｎ−アセチルトリプトファンナトリウム、カプリル酸ナ
トリウムをそれぞれ４ｍＭ濃度で添加したＨＳＡ水溶液
に、炭素数はいずれも１８で等しいが、不飽和度が異な
るステアリン酸、オレイン酸、リノール酸の各ナトリウ
ム塩を、アルブミン１ｍｏｌｅに対しそれぞれ単独で２
．０ｍｏｌｅ添加し、５０℃で１時間振盪した３種類の
検体を、７０℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃の５
水準で２分間加熱したときのＨＳＡの変性度を、前記色
素吸着法により測定した。結果を表２に示す。
トリウムをそれぞれ４ｍＭ濃度で添加したＨＳＡ水溶液
に、炭素数はいずれも１８で等しいが、不飽和度が異な
るステアリン酸、オレイン酸、リノール酸の各ナトリウ
ム塩を、アルブミン１ｍｏｌｅに対しそれぞれ単独で２
．０ｍｏｌｅ添加し、５０℃で１時間振盪した３種類の
検体を、７０℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃の５
水準で２分間加熱したときのＨＳＡの変性度を、前記色
素吸着法により測定した。結果を表２に示す。
【表２】
７５℃以上における変性度の大きさは、ステアリン酸〈
オレイン酸〈リノール酸の順であった。即ち、不飽和度
の低い長鎖脂肪酸ほど変性度が小さく耐熱性改善の効果
が大きいことが分かった。
オレイン酸〈リノール酸の順であった。即ち、不飽和度
の低い長鎖脂肪酸ほど変性度が小さく耐熱性改善の効果
が大きいことが分かった。
【００１１】実施例３
ＨＳＡ水溶液に、完全飽和型で炭素数の異なるミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の各ナトリウム塩を
、アルブミン１ｍｏｌｅに対しそれぞれ単独で２．００
ｍｏｌｅ添加し、５０℃で１時間振盪した３種類の検体
を、７０℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃の５水準
で２分間加熱したときのＨＳＡの変性度を、色素吸着法
で測定した。結果を表３に示す。
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の各ナトリウム塩を
、アルブミン１ｍｏｌｅに対しそれぞれ単独で２．００
ｍｏｌｅ添加し、５０℃で１時間振盪した３種類の検体
を、７０℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃の５水準
で２分間加熱したときのＨＳＡの変性度を、色素吸着法
で測定した。結果を表３に示す。
【表３】
炭素数の差による耐熱性改善の効果の差は、ほとんど認
められなかったが、いずれの長鎖脂肪酸もよい耐熱性を
与えた。
められなかったが、いずれの長鎖脂肪酸もよい耐熱性を
与えた。
【００１２】実施例４
ＨＳＡ水溶液に、アルブミン１ｍｏｌｅに対し、Ｎ−ア
セチルトリプトファンナトリウムまたはカプリル酸ナト
リウムを、０．０５ｍｏｌｅ、１．０ｍｏｌｅ、５．０
ｍｏｌｅ、１０．０ｍｏｌｅ、あるいはパルミチン酸ナ
トリウムを０．５ｍｏｌｅ、１．０ｍｏｌｅ、それぞれ
単独で添加し、５０℃で１時間振盪した１０種類の検体
を、７０℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃の５水準
で、２分間加熱したときのＨＳＡの変性度を、色素吸着
法で測定した。結果を表４に示す。
セチルトリプトファンナトリウムまたはカプリル酸ナト
リウムを、０．０５ｍｏｌｅ、１．０ｍｏｌｅ、５．０
ｍｏｌｅ、１０．０ｍｏｌｅ、あるいはパルミチン酸ナ
トリウムを０．５ｍｏｌｅ、１．０ｍｏｌｅ、それぞれ
単独で添加し、５０℃で１時間振盪した１０種類の検体
を、７０℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃の５水準
で、２分間加熱したときのＨＳＡの変性度を、色素吸着
法で測定した。結果を表４に示す。
【表４】
従来の安定化剤であるＮ−アセチルトリプトファンナト
リウムまたはカプリル酸ナトリウムを規定量（５．３ｍ
ｏｌｅ／ｍｏｌｅＨＳＡ）以上に多量に加えても、ＨＳ
Ａの耐熱性はほとんど改善されないのに比べ、パルミチ
ン酸ナトリウムは少量でＨＳＡの耐熱性を著しく改善し
た。
リウムまたはカプリル酸ナトリウムを規定量（５．３ｍ
ｏｌｅ／ｍｏｌｅＨＳＡ）以上に多量に加えても、ＨＳ
Ａの耐熱性はほとんど改善されないのに比べ、パルミチ
ン酸ナトリウムは少量でＨＳＡの耐熱性を著しく改善し
た。
【００１３】実施例５
ＨＳＡ水溶液に、パルミチン酸ナトリウムを、アルブミ
ン１ｍｏｌｅに対し３．０ｍｏｌｅ／ｍｏｌｅＨＳＡ添
加し、５０℃で１時間振盪した後６８℃で２０時間加熱
したところ、ＨＳＡの変性はほとんど認められなかった
。
ン１ｍｏｌｅに対し３．０ｍｏｌｅ／ｍｏｌｅＨＳＡ添
加し、５０℃で１時間振盪した後６８℃で２０時間加熱
したところ、ＨＳＡの変性はほとんど認められなかった
。
【００１４】
【発明の効果】本発明によれば、血清アルブミンの耐熱
性が改善され、従来より過酷な条件下での加熱処理が可
能となる。即ち、従来の安定化剤では実施不可能である
６０℃以上の加熱処理も可能となる。また、本発明にお
ける安定化剤は、生体内に常在する物質であり、また添
加量も常在量内であるため安全面において優れている。 よって、本発明により加熱処理された血清アルブミンを
使用すれば、医療上極めて安全性が高くまた有効性に優
れた血液製剤を提供することが可能である。
性が改善され、従来より過酷な条件下での加熱処理が可
能となる。即ち、従来の安定化剤では実施不可能である
６０℃以上の加熱処理も可能となる。また、本発明にお
ける安定化剤は、生体内に常在する物質であり、また添
加量も常在量内であるため安全面において優れている。 よって、本発明により加熱処理された血清アルブミンを
使用すれば、医療上極めて安全性が高くまた有効性に優
れた血液製剤を提供することが可能である。
Claims (6)
- 【請求項１】 アルブミンに対して、モル比で少なく
とも０．１の長鎖脂肪酸を含有することを特徴とする耐
熱性の改善されたアルブミン組成物。 - 【請求項２】 該アルブミンが天然由来または遺伝子
組換えヒト血清アルブミンである請求項１記載のアルブ
ミン組成物。 - 【請求項３】 該長鎖脂肪酸が炭素数１６〜１８の飽
和脂肪酸である請求項１または２記載のアルブミン組成
物。 - 【請求項４】 アルブミンを含む水溶液に、アルブミ
ンに対するモル比で少なくとも０．１の長鎖脂肪酸を添
加することを特徴とするアルブミンの耐熱性改善方法。 - 【請求項５】 該アルブミンが天然由来または遺伝子
組換えヒト血清アルブミンである請求項４記載のアルブ
ミンの耐熱性改善方法。 - 【請求項６】 該長鎖脂肪酸が炭素数１６〜１８の飽
和脂肪酸である請求項４または５記載のアルブミンの耐
熱性改善方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3153877A JPH04352727A (ja) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | 耐熱性の改善された血清アルブミン組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3153877A JPH04352727A (ja) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | 耐熱性の改善された血清アルブミン組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04352727A true JPH04352727A (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=15572067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3153877A Pending JPH04352727A (ja) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | 耐熱性の改善された血清アルブミン組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04352727A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10251161A (ja) * | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Green Cross Corp:The | 浮腫治療効果増強剤 |
| US20150165000A1 (en) * | 2012-12-18 | 2015-06-18 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | Composition for thermostabilization of human serum albumin and method of preparing thermally stabilized human serum albumin using the same |
| WO2019240255A1 (ja) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | 扶桑薬品工業株式会社 | 生殖補助医療用培地 |
-
1991
- 1991-05-28 JP JP3153877A patent/JPH04352727A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10251161A (ja) * | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Green Cross Corp:The | 浮腫治療効果増強剤 |
| US20150165000A1 (en) * | 2012-12-18 | 2015-06-18 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | Composition for thermostabilization of human serum albumin and method of preparing thermally stabilized human serum albumin using the same |
| WO2019240255A1 (ja) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | 扶桑薬品工業株式会社 | 生殖補助医療用培地 |
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