JPH0436233A - 生理活性物質含有生体内分解吸収性の徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔工業上の利用分野〕 本発明は、ｌＩ：、ｊｌ！活性物質を含有する生体内分
だ吸収性の徐放性製剤Ｉ：関する。

〔従来の技術〕

従来の一般的な注射や経［１投与による薬剤の投与法に
対して、医薬と高分子との複合材料を直接麿、部に挿入
オろ場合、あるいはマイクロカプセルやマイクロスフェ
アなどの注射による局所投与法は、その薬剤の徐放によ
って薬効性を高めるとともに、副作用を抑制しようとす
る。このような医薬の徐放性、あるいは接続性に関する
研究、すなわちドラッグ・デリバリ−・システｔ、（Ｄ
ＤＳ）に関する研究が近年活発に進められている。その
ＤＤＳにおける薬剤保持マトリックスとして、ゼラチン
やポリ乳酸などの生体内分解吸収性高分子あるいは、マ
イクロカプセル化のマトリックスとしてよく用いられて
いる。このゼラチンの製剤化にはグルタルアルデヒド等
の架橋剤により化学的に架橋されている。一方、ポリ乳
酸や乳Ｗａ／グリコール酸共重合体は疎水性高分子であ
るため、疎水性の薬物であるステロイドホルモン等とは
親和性がよく、徐放性製剤のマトリックスとしてよ〈用
いられている。しがし、ゼラチンの場合は架橋剤である
グルタルアルデヒドなどの毒性の問題が明らかにされて
おらず、また、ゼラチン・マトリックスを用いた場合の
徐放期間が１′Ａ間程度と比較的短期間である。これに
対してポリ乳酸系マトリックスは、その分子尿や共重合
体組成比を変えることによって、分解性と徐放性を比較
的よくコントロールすることができるが、上述したよう
に疎水性であるため水溶性薬物との親和性がわるく、マ
イクロスフェア化よって得られた製剤は初期バーストが
激しくて徐放性に劣るものしが得られていない。

このような観、直がら４水溶性薬物の１ケ月程度の徐放
化を目的とした試みとして次のような製剤化が知られて
いる。特開昭６０−１００５１６号には、水溶性薬物お
よび薬物保持物質を含む液を内水層とし、高分子物質を
含む溶液を油層とするＷ１０型乳化物をつくり、この場
合内水層を粘度約５ＯＯＯｃＰ以上に増粘ないし固化し
、ついで−ｔ３られた乳化物を水中乾燥法に付すことを
特徴とする水溶性薬物の徐放型マイクロカプセルの製造
法が述べられる、この方法は、ゼラチン等の薬物保持物
質とポリ乳酸系のカプセル壁から楕成さ九でいるため、
放出初期のバースト現象が改良され約１ケ月間の徐放性
が得られていて興味深いものである６ところが、この明
ａＳの内容にも記載されているごとく、マイ、クロカプ
セル中への薬物の取り込み率が低く、ｔｔｈ高でも７１
．５％程度である。生理活性物質は高価であるのみでな
く、生体にとって毒にもなるものであるため、薬物の取
り込み率が低いと不経済であるのみでなく、未取り込み
物の回収にも労力が必要となる。また、抗悪性腫瘍剤で
あるシ）スブラチンの如く水にも有機溶媒にも電溶であ
る薬物ではローディング率を高めることが国難である。

〔発明が解決しようとするｒｕＪＭ点〕これらの既知の
方法は、を述したように一定の結果も奏するＤＤＳシス
テムを提供するものであるが、製剤中への薬物の取り込
み率を高めることが出来ない等のｒ′ｊＪＭ点を有する
。

そこで１本発明者は、調製方法が比較的ｆｆ甲でかつ製
剤中の薬物の取り込み率を８０％以上と高めることがで
き、また、１！１ｍから１ケ年の高範戸にわたって安定
な薬剤の徐放性が得られる製剤法を鋭意検討したところ
、生理活性物質と水溶性の高分子物質とからなるマイク
ロスフェアを調製した後、このマイクロスフェアをさら
に疎水性の生体内分解吸収性高分子でカプセル化させる
ことにより、薬物の取り込み率とローディング率を高め
ることが出来たうえに、放出初期のバーストを抑えて長
期間の徐放性をもたせた徐放性製剤が得られることを見
い出し本発明を完成した。

で被覆したマイクロカプセルからなり、使用した生理活
性物質のマイクロカプセル中への取り込み率が８０％以
上と高く、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶出試験（ｐ　Ｈ７４、リ
ン酸緩衝溶液中、３７℃）において、２４時間後の生理
活性物質の溶出量がその含有量に対して４０％以下に制
御された、長期間にわたって一定の放出量で徐放が可能
な平均粒子径０．０１〜３００μｍの生体内分解吸収性
徐放性製剤を提供するものである。

本発明にいう生Ｊ２１！活性物質とは、親水性が晶く、
油水分配率の小さい薬物を好適なものとして挙げること
ができるが、油−水に相溶性であってもよい。また、水
にも有機溶媒にも難？８性の薬物であってもよい、かか
る薬物としては、親水性あるいは難溶性の抗がん剤、抗
生物質、生理活性を冶するペプチドやタンパク質、解熱
剤、鎮静剤、免玲賦活剤、杭抜症剤、ｆｆｌ咳剤、抗て
んかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧利尿剤−ｒ尿病治療剤
、筋弛緩剤、抗ｇｆＨ剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤１
強心ｉ７−不整脈治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、ｌ拮
抗剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤などが挙げられる
。

本発明で使用される生理活性物質保持体としての水溶性
高分子物質としては、合成のものとしてポリアクリル酸
ソーダ、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール、
ポリビニルメチルエーテル。

ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドンなどが
挙げられる。また、半合成物としてカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸
フタル酸セルロースなどが挙げら九る。さらに、天然水
溶性高分子としてはゼラチン、コラーゲン、カゼイン、
アルギン酸ソーダ、アルギン酸プロピルグリコールエス
テル、カラギーナン、フ７−セレラン、ペクチン。

アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、トラガン
トガム、デキストラン、アルブミン、寒天。

紹介、および数分誘導体などが挙げられる。これらの水
溶性高分子物質は一種でもよく、また２種チン、アルブ
ミン、デキストラン、あるいは澱粉などが好ましい、ま
た、経口投与や生理等の直腸投与に用いる場合には、非
分解吸収性でよく、４Ｒえばポリビニルアルコールやヒ
ドロキシプロピルセルロースなどが好ましい。

また２本発明で用いられる、生理活性物質を含む上記の
水溶性高分子物質による微粒子をさらに被覆するための
生体内分解吸収性の高分子物質としては、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体、ポリ−
ミーカプロラクトン。

乳酸／カプロラクトン共重合体、ポリデプシペプチド、
ポリアミノ酸、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ
酸然水物、ポリオルソエステル、ポリオルガノフォスフ
アゼン、ポリオルソカーボネート、ポリリン酸エステル
、キチン、ポリ−β−ヒドロキシブチレート、ヒドロキ
シブチレート／バリレート共重合体、あるいは、ポリエ
チレングリコール／乳酸共重合体などが好ましい、これ
らの生体内分解吸収性高分子は一種でもよく、ある体内
安全性などの見地からポリ乳酸系の高分子物質が好まし
い。

本発明に用いられるこれらの高分子物質の分子量は特に
限定されるものではないが、！ｌ量平均分子ｉ　２，０
００以上　１００万までの範囲が好ましいが。

より好ましい分子量は　３，０００〜２０万の領域であ
る。

本発明の製剤は、薬物保持物質としての水溶性高分子物
質マトリックスと上述の生理活性物質の他に医薬製剤に
通常使用される他の物質、例えば固形希釈剤、担体、結
合剤、賦形剤および補助剤を含有させることができる。

本発明の徐放性製剤中の生理活性物質のローディング率
（含有量）は、薬物の種類、目的とする薬理効果、およ
び徐放期間によって異なるが、約０．１％〜約８０％（
Ｗ／Ｗ）　、好ましくは１％〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲
が適している。また、徐放性製剤のサイズは数ナノメー
ターから数百ミクロンまでの範囲が適当であるが、静脈
注射を可能にし。

リンパ指向性、訪中投与、あるいは肝臓、肺、膵臓など
の刷内皮系組織への集積等、ｔＪ的に応じてＷ４製でき
、また使用できる６本発明の生理活性物質含有生体内分
解吸収性の徐放性製剤の製造法としては、二段階の過程
を経て製造される。それは、先ず、第一段階として生理
活性物質含有水溶性高分子物質の微小球を製造するので
あるが、この微小球は公知の方法、例えばスプレードラ
イ法、コアセルベーシン法、フルイドベッド法、液中乾
燥法、凍結乾燥法などによって製造される。これらの製
造法は徐放性製剤の用途に応して選択できるが、スプレ
ードライ法が最も前便で好ましい、スプレードライ法に
て薬物含有水溶性高分子微小球を製造する場合、薬物と
水溶性高分子を任意の濃度で溶解させた溶液を市販のス
プレードライヤーにて噴ｔｔｉ乾燥することにより得ら
れるが、微小球のサイズは、用いた水溶性高分子溶液の
濃度と噴霧乾燥条件により任意に調製することができる
。

また、油中乾燥法により薬物含有水溶性高分子微小球を
製造する場合、薬物と水溶性高分子とを水に溶解させた
溶液をシリコーンオイル等のオイル中にてＷ１０型乳化
物を形成させた後、低温に検子微小球を化学的架橋、例
えばグルタルアルデヒドや無水コハク酸等を用いて橋か
けしてもよい。

さらに、アルブミン等の水溶性高分子を用いる場合は、
１００℃程度に加熱し、熱変性することにより微小球を
得ることもできる０次に、第二段階として、このように
して得られた医薬含有水溶性高分子微小球をさらに生体
分解吸収性高分子で被覆するのであるが、この場合もス
プレードライ法とか液中乾燥法によって製造することが
出来る。具体的には、上述の医薬含有水溶性高分子微小
球を溶解しなくて、生体分解吸収性高分子を溶解する有
機溶媒、例えば、ポリ乳酸系高分子を使用する場合はク
ロロホルム、アセトニトリルあるいは塩化メチレン等の
有機溶媒に医薬含有水溶性高分子微小球を分散させた溶
液をスプレードライヤ一番こてカプセル化、あるいは、
Ｏ１０エマルジョンを形成させ液中乾燥法にてカプセル
化することにより得られる。ここで、液中乾燥法により
カプセル化する際に使用される分散媒としては、ポリ乳
酸系高分子の溶媒である塩化メチレンやアセトニトリル
の有機溶媒と実質的に相溶性がなく、製剤後の除去が容
易なものが好ましく、例えばシリコーンオイル、流動パ
ラフィン、あるいは締実油、ゴマ油、ヒマシ油、コーン
油等の植物油や油脂、またはトルエン、キシレン、ヘキ
サン等の有機溶媒が使用できる。また、こ九らのオイル
のかわりに水が使用できるが、水溶性高分子微小球に含
有する水溶性生理活性物質が液中乾燥途中で分散媒中の
水に溶けだしてしまうので好ましくない、このようにカ
プセル化に際して１分散媒として水を使用しないため、
本発明の徐放性製剤の製法は生理活性物質の取り込み率
が極めて高くなるのである。

本発明により得られる生理活性物質含有徐放性要理は医
科用あるいは獣医科用の注射剤、ＩＹ：０剤。

経度吸収剤、歯科用製剤、坐剤、経鼻投与剤、口腔投与
剤、あるいは眼内投与剤等に適用される。

〔発明の効果〕

本発明により↑５らＩＬる生理活性物質含有の生体内分
解吸収性徐放剤は、徐放剤中への薬物の取り込み率を８
０％以上に向上させることができるのみでなく、製剤か
らの溶出初期バーストを制御するとともに１週間以上か
ら１ケ年までの長期間にわたる徐放性を付与できる。

以下に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。

実施例１ １ｇのテトラサイクリンを、加温によりｖｓ製した５％
ゼラチン水溶液１００ｍ１に溶解させた後、ヤマト科学
■製パルビスミニスプレー〇Ａ−３２型を用いて噴震乾
燥させることによりテトラサイクリン含有ゼラチン微小
球（平均粒子サイズ約５　メＬ　ｍ　）を調製した。こ
の微小球を、あらかじめ作製した乳＃／グリコールは共
重合体（組成比８０／２０ｍ０１％１重黛平均分子ｉ　
１２，０００）の１０％アセトニトリル溶液１０ｍ１に
スター５−にて撹拌することにより分散させた。この溶
液をあらかじめ作製しておいた１％スパン８０（ソルビ
タンモノオレエート）含有流動パラフィン３００ｍＬ中
に撹拌下で摘下することによりエマルジョンを形成させ
、１昼夜連続撹拌状態でアセトニトリルを蒸発させた。

その後、遠沈、ロ過分踵、ヘキサン洗滌し乾燥すること
により平均粒子サイズ約１０μｍのテトラサイクリン含
有生体内分解吸収性のマイクロカプセルを製造した。

これらのマイクロカプセル２０１１ｇを２０ｍ１塩化メ
チレン溶液に溶解した後、２ｈｌの蒸留水で２０分ｉｔ
＋振盪することによりテトラサイクリンを抽出し紫外吸
収スペクトル（ＵＶ）にて定量し、マイクロカプセル中
に取り込まれている薬物の仕込み量に対する割合を取り
込み率として求めたところ約９８％であった。　ｉｎ　
ＶｉｔｒＯ溶出実験は、所定量のマイクロカプセルをｐ
Ｈ７，４のリン酸緩衝溶液中で３７℃の振どう器付恒温
槽にて行い薬物の潤度ｐ　Ｕ　Ｖ測定により評価した。

ＩＨ目の溶出量は約２０％で１４日間一定量の徐放性を
示した。

比較例１ ０．１ｇのテトラサイクリンを加温により調製した２０
％ゼラチン水溶液１０ｍ１に溶解させた溶液を。

あらかじめ調製した乳酸／グリコール酸共重合体（Ｍ酸
比８０／　２０＋ｎｏ１％１重量平均分子ｍ　１２，０
００＞の２０％塩化メチレン溶液２０ｎ＋１に加え、超
音波処理（３０ＫＨｚ　、　１００　Ｗ、　１分間）し
てＷ１０エマルジョンを形成させた後、ただちに水冷し
てゼラチン層を固化させる。このものを、あらかじめ氷
冷′しておいた２００ｍ１の０．２％ポリビニルアルコ
ール水溶液中に適下させ、ホモジナイザーにて約１０秒
間分散させＷ１０／Ｗエマルジョンを調製した。

これを、速やかにロータリーエバポレーターに移し、氷
冷下塩化メチレンを脱離させる。その後加温することに
より有機溶媒の脱離を行いガラスフィルターで口過分取
、洗滌することによりマイクロカプセルを！２造した。

実施例１と同じ方法により取り込み牢シ求めたところ、
約６０％であった。

また、実施例１と同じ方法にて１ｎｖｉｔｒｏ溶畠実験
をしたところ、１日目で約５０％の溶出がみられ。

その後ｌＯ日日間徐放性がみられた。

実施例２ テトラサイクリン含有ゼラチン微／７％球の被覆物質と
して！Ｓｋ平均分子［２６，０００の乳酸／グリコール
酸共重合体（組成比８０／２０ｍｏ１％）を用いた他は
実施例１と全く同じ条件下でテトラサイクリン含有徐放
性マイクロカプセルをｍ造した。実施例１と同じ方法に
より取り込み率を求めたところ約９９％であった。また
、実施例１と同じ方法にて１ｎｖｉｔｒｏ溶出実験をし
た。１日目の溶出量は約１６％で、その後約】ケ月間一
定量の徐放性を示した。

実施例３ ２００■のシスプラチンを加温により１ｇ１Ｉ製した１
％ゼラチン水溶液２００ｍ１に溶解させた後、スプレー
ドライ法にてシスプラチン含有ゼラチン微小球（平均粒
子サイズ約２μｆｆ＋）を１４製した。この微小球をポ
リーＤ、Ｌ−乳酸（重量平均分子量的９，６００　）を
用いた他は実施例１と同じ方法によりポリ乳酸マイクロ
カプセルを製造した。実施例１と同じ方法にて取り込み
率（定量は原子吸光）を求めたところ、約９７％であっ
た。また、実施例１と同じ方法にてｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶
出実験を行い原子吸光法にて定量したところ、１日で２
５％、その後約２週間一定量の徐法性を示した。

比較例２ ２００ｍｇのシスプラチンを比較例１と同じ方法でマイ
クロカプセルをｔｌＪ造した。″ＸＸ施工１同じ方法に
て取り込み率を求めたところ約３８％であった。

また、実施例３と同じ方法にてｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶出実
験、を行い原子吸光法にて定量したところ、１日目で７
８０％、２日目で９０％であり、約４日後には　１００
％の放出が認められた。

実施例４ ２００ｍｇの黄体形成ホルモン放出ホルモンＬＨＲＨア
ゴニストである酢酸リュープロライドを加温により調製
した４％ゼラチン水溶液５０＋ｎｌに溶解させた後、ス
プレードライ法にて酢酸リュープロライド含有ゼラチン
微小球（平均粒子サイズ約ＩＯμｍ）を′ｐ４製した。

この微小球を実施例１と同じ方法によりマイクロカプセ
ルを製造した。実施例１と同じ方法にて取り込み率（但
し、定量はＨＰ　Ｉ。

Ｃにて）を求めたところ約９３％であった。

このマイクロカプセルを生理食塩水中に分散させ体重約
３００ｇの成熟雌ラットの皮下に江射（ＬＨＲＨ投与量
として１２ｍｇ／ｋｇ）　Ｌ−ｒ、）ｆ　ＲＨの生体に
及ぼす効果（下垂体−性腺系の脱感受性にもとずく内生
殖系Ｑ器の萎縮）を観察したところ約５０日間にわたっ
て、その効果が持続した。

比較例３ ２００ｍｇの酢酸リュープロライドを比較例１と同じ方
法によりマイクロカプセルを製造した。実施例４と同じ
方法にて取り込み率を求めたところ約６２％であった。

実施例５ ２００ｍｇのヒト−インシュリンをあらかじめ５Ｉ製し
た３％ゼラチン０．１ＮＨＣ１水溶液２００ｍ１に溶解
させた後、スプレードライ法にて什ンシュリン”含有ゼ
ラチン微小球を２１ｉ１１２した。この微小球を実施例
１と同じ方法によりマイクロカプセルをＩＩ２造した。

実施例１と同じ方法により取り込み率（定量は酵素法）
を求めたところ約９４％であった。また、実施例１と同
じ方法にてｉｎ　ｖｉｌｒｏ溶出実験を行ったところ、
１日Ｌ１で２９％、その後、約４週間一定量の徐放性を
小した。

比較例４ ２００ｍｇのヒト−インシュリンを比較例］と同じ方法
によりマイクロカプセルを製造した。実施例５と同じ方
法にて取り込み率を求めたところ約５５％であった。

実施例６ １０、０００単位のカルシトニンをあらかじめ調製した
４％ゼラチン水溶液　１００ｎｌに溶解させた後、ス１
、、′ｊシレードライ法てカルシトユッ含有ゼラチア微
小球を＠！製した。この微小球を実施例１と同じ方法に
よりマイクロカプセルをｍｎした。カルシトニン活性は
、血清カルシウムの低下作用による測定結果により、そ
の活性の低下は認められなかった。実施例１と同じ方法
による取り込み率は約９６％であった。（定量は）Ｉ　
Ｐ　Ｌ　Ｃ）また、実施例１と同じ方法にてｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ溶出実験を行ったところ。

１日目で約１８％、その後約４週間の一定量の徐放性を
示した。

比較例５ １０．０００単位のカルシトニンを比較例１と同じ方法
によりマイクロカプセル＆ｉ造した。実施例６と同じ方
法にて取り込み率を求めたところ約４７％であった。

実施例７ １　Ｘ　１０”単位のヒト−インターフェロンαをあら
かじめ調製した２％ゼラチン水溶液　１００ｍ１に溶解
させた後、スプレードライ法にてインターフェロン含有
ゼラチン微小球をｇ製した。この微小球を実施例］と同
じ方法によりマイクロカプセルを製造した。取り込み率
を酵素抗体法により求めたところ約９３％であった。ま
た、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶出実験を実施例１と同じ方法に
て行ったところ活性が約４週間持続した。

比較例６ ＩＸＩＯ’単位のヒト−インターフェロンαを比較例１
と同じ方法によりマイクロカプセルを製造した。実施例
７と同じ方法にて取り込み牢を求めたところ約５０％で
あった。

実施例８ ２ＸＩＯ″弔位のインターロイキンＩＪ　（ＩＬ−Ｉｆ
）をあらかじめａｍした５％ゼラチン水溶＃ｔ２００ｍ
ｌに溶解させた後、スプレードライ法にてＩＬ−Ｕ含有
ゼラチン微小球を調製した。この微小球を実施例１と同
じ方法によりマイクロカプセルをＨＭした。得られたマ
イクロカプセルをマウスの血中に投与しＩＬ−ＩＩの血
中′ａｒＬを丁Ｌ−ＩＩ依存性のｃｅｌｌ　１ｉｎｅで
あるＣ　Ｔ　ｒ、　Ｌ　−２をＪｌいて測定したところ
約２週間にわたってｌＸ１０’単位／ｍ１以上の高濃度
が検出された。また、このマイクロカプセルへの取り込
み率は約９０％であった。

比較例７ ２Ｘ１０’単位のＴＬ−［を比較例１と同じ方法により
マイクロカプセルを製造した。実施例８と同じ方法にて
取り込み率を求めたところ約５３％であった。

実施例９ ５　Ｘ　１０’単位の血栓溶解剤（ＴＰＡ）をあらかじ
め３ｇ製した３％ゼラチン水溶液　１００ｍ１に溶解さ
せた後、スプレードライ法にて”１”　Ｐ　Ａ含有ゼラ
チン微小球を調製した。この微小球を実施例１と同じ方
法によりマイクロカプセルを製造した。このマイクロカ
プセルへの’１’　ＰΔの取り込み牢は約９２％であっ
た。　ｉｎ　ｖｉｔｒｏの溶出試験を行い、フィブリン
プレート法により酵素活性を測定したところ。

約４週間活性が持続した。

比較例８ ５　Ｘ　１０’単位のＴＰＡを比較例１と同じ方法によ
りマイクロカプセルを製造した。実施例９と同じ方法に
て取り込み率を求めたところ約３２％であった。

実施例１０ １００＋ｍｇのウシ−ソマトトロピンをあらかじめ調製
した２％ゼラチン水溶液１００ｍ１に溶解させた後。

スプレードライ法にてソマトトロピン含有ゼラチン微小
球をａｌｌＷした。この微小球を実施例１と同じ方法に
よりマイクロカプセルを製造した。得られたマイクロカ
プセルをウシの圧下に注射し、プラズマ中のソマトトロ
ピンを放射線免疫分析によって測定したところ約４０日
にわたってソマトトロピンが検出さ九た。また、取り込
み率は約９３％であった。

比較例９ １００ｍＨのウシ−ツマ１−トロピンを比較例１と同じ
方法によりマイクロカプセルを製造した。実施例ＩＯと
同し方法にて取り込み率を求めたところ約４０％であっ
た。

実施例１１ ２ｇのジクロフェナックナトリウム（ボルタレン）をあ
らかじめ調製した２％ポリビニルアルコ−／Ｌ７（１）
ＶＡ）（重合度５００．ケン化度９９．５モ／ｌ／％）
水溶ｌ１ｌｋ　　１００ｍ１に溶解させた後、スプレー
ドライ法にてボルタレン含有ＰＶＡ微小球を調製した。

この微小球への被覆物質として乳酸／グリコール酸共重
合体（ｆｆｌ成比７０／　：１０　＋ｎｏ１％１重量平
均分子量約３，５００）を用いた他は実施例１と全く同
じ条件下でボルタシン含有徐放性マイクロカプセルを製
造した。このマイクロカプセルへのボルタレンの取り込
み率をＵｖにて測定したところ約９９％であった。また
、このマイクロカプセルをカカオ油脂を用いて生理に製
剤し、溶出試験をしたところ４８時間のゼロ放出が詔め
られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）生理活性物質を含有した水溶性高分子物質の水溶液
   から微小球を作成した後、この微 小球を、更に、疎水性でしかも生体内分解 吸収性の高分子物質を用いることによりカ プセル化した徐放性製剤。 ２）生理活性物質が抗生物質、抗菌性薬物、抗癌剤、解
   熱鎮痛剤、鎮咳去たん剤、抗うつ 剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、抗アレルギー剤、降圧利尿剤
   、糖尿病治療剤、強心剤、血管 拡張剤、不整脈治療剤、抗凝血剤、止血剤、麻薬拮抗剤
   、抗結核剤、ホルモン剤、免疫 賦活剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、 またはペプチド及び蛋白質系薬物である特 許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。 ３）水溶性の高分子物質がポリアクリル酸ソーダ、ポリ
   エチレンイミン、ポリビニルアル コール、ポリエチレンオキサイド、ポリビ ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ ース、メチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロース、キトサン、ヒドロキシプロ ピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ゼラチン、
   コラーゲン、カゼイン、アルギ ン酸ソーダ、アルギン酸プロピレングリコ ール、エステル、カラギーナン、ファーセ レラン、ペクチン、アラビアガム、グァー ガム、キサンタンガム、トラガンドガム、 デキストラン、アルブミン、寒天、澱分お よび澱分誘導体である特許請求の範囲第１ 項記載の徐放性製剤。 ４）生体内分解吸収性の高分子物質がポリグリコール酸
   、ポリ乳酸、乳酸／グリコール酸 共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、乳 酸／ε−カプロラクトン共重合体、ポリデ プシペプチド、ポリアミノ酸、ポリアルキ ルシアノアクリレート、ポリ酸無水物、ポ リオルソエステル、ポリオルガノポスファ ゼン、ポリオルソカーボネート、ポリリン 酸塩エステル、キチン、ポリ−β−ヒドロ キシブチレート、ヒドロキシブチレート／ バリレート共重合体、およびポリエチレン グリコール／乳酸共重合体などである特許 請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。 ５）生理活性物質含有水溶性高分子物質の微小球をスプ
   レードライ法、コアセルベーショ ン法、フルイドベッド法、液中乾燥法、凍 結乾燥法などにより作製することを特徴と する特許請求の範囲第１項記載の徐放性製 剤。 ６）特許請求の範囲第５項にて製造された生理活性物質
   含有水溶性高分子物質の微小球サ イズが０．０１〜２００μｍの範囲であることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の徐 放性製剤。 ７）特許請求の範囲第５項にて製造された生理活性物質
   含有水溶性高分子の微小球を生体 内分解吸収性高分子を用い、液中乾燥法、 あるいはスプレードライ法にてカプセル化 することを特徴とする特許請求の範囲第１ 項記載の徐放性製剤。 ８）特許請求の範囲第７項により製造された徐放性製剤
   のサイズが０．０１〜３００μｍの範囲であることを特
   徴とする特許請求の範囲第 １項記載の徐放性製剤。 ９）特許請求の範囲第７項において生理活性物質含有水
   溶性高分子微小球への生体内分解 吸収性高分子のカプセル化を液中乾燥法に より行う際、水を使用しないことを特徴と する特許請求の範囲第１項記載の徐放性製 剤。 １０）特許請求の範囲第７項において製造された徐放性
   製剤中への生理活性物質の取り込み 率が８０％以上で、またローディング率が０．１〜８０
   ｗｔ％であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の徐放性製剤。