JPH04368327A - キヌクリジン化合物またはその塩を含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キヌクリジン化合物ま
たはその塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤に関する
。

【０００２】

【従来の技術】消化性潰瘍の治療は、攻撃因子の抑制と
防御因子の増強という両面から行なうのが好ましいとさ
れており、攻撃因子の抑制としてヒスタミンＨ２　受容
体を遮断することによる胃酸分泌抑制剤が幾つか知られ
ており、例えばシメチジン等が挙げられる。しかしなが
らヒスタミンＨ２　受容体拮抗剤は、高い治療効果を示
す反面、その後の再発頻度が高いことが問題視されてい
る。 シメチジン及び他のヒスタミンＭ２　遮断剤の欠点は特
に「禁断症候群」であって、胃酸の分泌が薬剤のサスペ
ンジョンの後の最初のレベルを超えるレベルに増強され
、これにより、疾患の悪化が起こり、そのため、胃粘膜
防御作用を併せ持つ薬剤の開発が強く望まれていた。

【０００３】本発明におけるキヌクリジン化合物は英国
特許第　１４９０６５９号に記載の公知化合物であるが
、抗潰瘍剤としての記載は無い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は胃酸分
泌抑制作用と胃粘膜防御作用を併せ持つ、より有用な抗
潰瘍剤を提供することにある。本発明の目的は、抗潰瘍
活性を有しそして患者によく耐えられる新規な広範囲に
有効な製剤を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は次の式：

【００
０６】

【化２】

【０００７】で示されるキヌクリジン化合物またはその
塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤に係る。本発明の
キヌクリジン化合物の塩としてはその薬学的に許容され
る塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機塩、マレイン
酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、フマル酸等の有機
酸等の塩が挙げられる。

【０００８】本発明に係る化合物及びその製造法は上記
英国特許Ｎｏ．１４９０６５９に開示されている。本発
明化合物は次の通り有用な薬理学的性質を示す。本発明
化合物は動物実験モデルにおいて、胃酸分泌抑制作用を
示し、さらに胃粘膜壊死物質、非ステロイド性抗炎症剤
、あるいはストレスによる胃粘膜病変形成に対し抑制作
用を示した。

【０００９】従って、本発明化合物は胃酸分泌抑制作用
と胃粘膜防御作用の両作用を有することで顕著な抗潰瘍
作用を示し、消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）、アルコ
ール、薬物等による胃炎の治療あるいは予防に有用な抗
潰瘍剤である。本発明に係る抗潰瘍剤としての投与量は
式（Ｉ）のキヌクリジン化合物またはその塩を有効成分
として通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ、好ましくは
１０〜５００　ｍｇであり、これを１〜５回に分けて投
与するのが好ましい。投与量は患者の状態や年齢等を考
慮し、個々の場合に応じて適宜増減される。

【００１０】投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤
等種々の形態で行なわれる。本発明に係る抗潰瘍剤は任
意慣用の製剤用担体或いは賦形剤を通常用いられる方法
により配合された組成物として調製され、使用に併せら
れる。更に具体的に述べれば経口投与用の錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤等は当業界において一般的に用いら
れている賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、デンプン、ショ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラ
ビアゴム、ソルビット、カルボキシメチルセルロース、
シリカ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロ
キシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピルスター
チ、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、シエ
ラック等を含有してもよい。錠剤は当業者において周知
の方法でコーティングしても良い。

【００１１】又経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であっ
てよく、通常用いられる方法により調製される。注射剤
は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは用時溶解する粉
末充填剤、凍結乾燥剤等であってよく、通常用いられる
方法により調製される。直腸投与のためには坐剤用組成
物として提供され、当業界において周知の製剤用担体、
例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、
脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。

【００１２】

【実施例】

実施例１．キヌクリジン塩酸塩の合成（合成例）滴加漏
斗、温度計及び機械的攪拌機を備えた、火炎乾燥した２
ｌの３口丸底フラスコに、アルゴン雰囲気中で、　１０
０ｍｌの乾燥エーテル及び１８．９ｇ（２．６７ｇ原子
）のリチウム片を入れ、そしてわずかに沸騰させながら
の　１０６．３ｇ（１．１５ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＣｌと
　４４５ｍｌのエーテルとの混合物の添加を開始する。 ｎ−ＢｕＬｉエーテル溶液中ＬｉＣｌの懸濁液を得る（
６６５ｍｌの１．２〜１．３Ｎ　ＢｕＬｉ　、収率７２
〜７８％）　。

【００１３】上記１．２Ｎ溶液　６６５ｍｌに０℃にて
、３０％のチオフェン（１．２７ｍｏｌ）　を含有する
チオフェン−ベンゼン画分　３３５ｇ、又は等量の純チ
オフェンを加える（ＢｕＬｉ−チオフェンのモル比１：
１．６）。添加の終了後冷却を除去し、そして反応混合
物を室温にて１５分間放置する。２−チエニルリチウム
の収率はおよそ当量であり、溶液の体積は１０５０ｍｌ
である。

【００１４】上記２−ＴｈＬｉの溶液に−１０℃〜（−
５℃）にて激しく攪拌しながら、　１００ｍｌの乾燥エ
ーテル中５０ｇの８０％３−エトキシカルボニルキヌク
リジン（Ｉ）の溶液を約２時間にわたって加える。添加
の終了後、混合物を同じ温度にて３０分間維持し、そし
て　４００ｍｌの水を加えて反応を停止させる。固体沈
澱物を濾取し、３×５０ｍｌの５０％水−アセトン混合
物で洗浄し、そして次に４×５０ｍｌの水で洗浄する。 ６０℃〜８０℃にて乾燥後、６２．５ｇの９５％（３−
キヌクリジニル）−ジ（２−チエニル）メタノールを得
る（９３．７％）　。

【００１５】６２ｇの上記生成物を、１５５０ｍｌの９
９％エタノール、　６７２ｇの木炭及び３．１ｇのシリ
カと共に３０分間還流する。熱溶液を濾過した後、それ
を１５℃〜２０℃に冷却し、３６％ＨＣｌ　にてｐＨ６
〜６．５に酸性化し、そして０℃〜５℃にて３〜４時間
放置する。沈澱を濾取し、３×１７ｍｌの冷エタノール
で洗浄し、そして８０℃にて乾燥する〔５７．７ｇの工
業名柄のキヌクリジン塩酸塩、（Ｉ）に対する収率７７
．３％〕。

【００１６】５７．２ｇの工業名柄の生成物を　５７０
ｍｌの５０％水−エタノール混液及び５．７ｇの中性活
性炭と共に３０分間還流し、熱濾過し、そして０℃〜５
℃にて５〜６時間放置する。濾過した後、３×１７ｍｌ
の冷エタノールで洗浄し、そして８０℃にて乾燥して４
７．９ｇの純粋なキヌクリジン塩酸塩〔（Ｉ）に対して
６４．１％〕を得る。融点　２５０℃〜２５５　℃（分
解）は特徴的でない。

【００１７】 Ｃ１６Ｈ１９ＮＯＳ２　ＨＣｌ　　計算値：Ｃ　５６．
２０，　Ｈ　５．８９，　Ｎ　４．１０測定値：　　５
６．０３，　　　５．９４，　　　４．１８５６．２３
，　　　５．９８，　　　４．０６ＵＶ　（５０％Ｅｔ
ＯＨ）　：λｍａｘ　＝　２３４＋２ｎｍ，　δ＝１３
６００（２個の非共役チオフェン環） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　：３２４０，　２６７０−２５０
０ｃｍ−１（ｓａｌｔ−ｌｉｋｅ　Ｎ−Ｈ）ＰＭＲ（Ｃ
２Ｄ５ＯＤ−Ｄ２Ｏ　２：１）：７．３３，７．１４，
７．０３　（ｍ，チオフェン環）　；３．４０（Ｈα，
ｍ），２．５６，１．９７，２．０６（Ｈβ，ｍ）　；
３．０２（ｔ，Ｈγ）　−キヌクリジン環。

【００１８】実施例２．（製剤例） 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３５ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２４ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　１ｍｇ上記配合割合で通常の方法に
より１錠当り　１００ｍｇの錠剤を調製した。

【００１９】実施例３．（製剤例） 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇバレイショデンプン　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇ微結晶セルロース　　　　　　　
　　　　　　　９９ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　１ｍｇ上記配合割合で通常の方法により１カ
プセル当り　３００ｍｇのカプセル剤を調製した。

【００２０】実施例４．（製剤例） 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
０ｍｇ脂肪酸トリグリセライド　　　　　　　７５０ｍ
ｇ上記配合割合で通常の方法により１個当り１０００ｍ
ｇの坐剤を調製した。 実施例５．（製剤例） 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　
　１８ｍｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　適量上記配合割合で通常の方法により注射剤を
調製した。

【００２１】実験例１．胃酸分泌抑制作用試験雄性Ｗｉ
ｓｔａｒ系ラット（体重　１８０−２００　ｇ）を１群
１０匹とし、１８時間絶食後エーテル麻酔下に開腹し、
Ｓｈａｙらの方法（文献名Ｈ．Ｓｈａｙ　ｅｔ　ａｌ．
，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５　，　４３
　（１９４５））に従い幽門を結紮した。閉腹後４時間
放置し、屠殺後胃を摘出し胃液を採取した。採取した胃
液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）　した後、胃
液量と酸度を測定した。被験化合物は１．５％　ｔｗｅ
ｅｎ−８０に懸濁し、種々の用量で、幽門結紮前６０分
に経口投与した。

【００２２】胃液分泌および胃酸分泌に対する抑制率は
次式にて求め、抑制率より５０％抑制用量（ＥＤ５０）
　を算出した。

【００２３】

【数１】

【００２４】Ａ：対照群の胃液分泌量あるいは胃酸分泌
量 Ｂ：被験化合物投与群の胃液分泌量あるいは胃酸分泌量
結果を第１表に示したが、本発明化合物は胃液分泌およ
び胃酸分泌を強く抑制した。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　第　　１　　表　　　　　　　　───────
────────────────────　　　　　
　　　　　　　化合物　　　　　　　　胃液分泌抑制　
　　　　　胃酸分泌抑制　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）　
　　　　　ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　　　　
─────────────────────────
──　　　　　　　　　　　　本化合物　　　　　　　
　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　　　　３５
　　　　　　　　　　　　シメチジン　　　　　　　　
　　９６　　　　　　　　　　　　　　　　７０　　　
　　　　　────────────────────
───────実験例２．エタノール潰瘍に対する作用
試験雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重　１８０−２００
　ｇ）を使用し、Ｄｅｒｅｌａｎｋｏ　らの方法（Ｐｒ
ｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，　１９８１，　１６
６，　３　ｐ３９４−３９７「カルベノキソロンナトリ
ウム生成物がエタノール誘導壊死に対して胃粘膜を保護
する」）　に従い１８時間絶食後　１００％エタノール
を１匹当り１ｍｌ経口投与した。１時間後に屠殺し、胃
を摘出後１％ホルマリンを注入し、同液中で固定した。 胃を大弯に沿って切開し、病変の長さを測定した。１匹
当りの病変の長さの総和を病変係数とした。

【００２５】被験化合物は１．５％　ｔｗｅｅｎ−８０
に懸濁し、種々の用量で、エタノール投与の１時間３０
分前に経口投与した。病変形成に対する抑制率は次式に
て求め、抑制率より５０％抑制用量　（ＥＤ５０）　を
算出した。

【００２６】

【数２】

【００２７】Ａ：対照群の病変係数 Ｂ：被験化合物投与群の病変係数 結果を第２表に示したが、本発明化合物はエタノールに
よる胃病変形成を抑制した。 実験例３．インドメタシン潰瘍に対する作用試験雄性Ｉ
ＣＲ系マウス（体重２０−２２ｇ）を１群１０匹とし、
Ｂａｔｅｓ　らの方法（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ　１
９７９，　６６，ｐ１５４−１５６　「マウスにおける
インドメタシン誘導胃潰瘍に対するサケカルシトニンの
作用」）に従い２４時間絶食後、インドメタシン２０ｍ
ｇ／ｋｇを皮下投与した。６時間後に屠殺し、胃を摘出
後１％ホルマリンを注入し、同液中で固定した。胃を大
弯に沿って切開し、病変の個数を測定した。

【００２８】被験化合物は１．５％　ｔｗｅｅｎ−８０
に懸濁し、種々の用量で、インドメタシン投与の６０分
前に経口投与した。病変形成に対する抑制率は次式にて
求め、抑制率より５０％抑制用量（ＥＤ５０）　を算出
した。

【００２９】

【数３】

【００３０】Ａ：対照群の病変個数 Ｂ：被験化合物投与群の病変個数 結果を第３表に示したが、本発明化合物はインドメタシ
ンによる胃病変形成を抑制した。 実験例４．ボルタレン潰瘍に対する作用の試験１群に１
０匹（体重　１４０〜１８０　ｇ）のラットを使用した
。 ２４時間の絶食の後、５０ｍｇ／ｋｇのボルタレン（ｖ
ｏｌｔａｒｅｎ）　を経口投与した。４時間後、動物を
殺しそしてそれらの胃の粘膜を試験した。１群中の病変
の平均数を決定した。

【００３１】使用した化合物を、ボルタレンの投与の１
時間前に幾つかの投与量で投与した。病変形成の抑制率
を次式により求め、そして５０％抑制量　（ＥＤ５０）
　として表わした。

【００３２】

【数４】

【００３３】Ａ：対照群の病変個数 Ｂ：被験化合物投与群の病変個数 結果を第４表に示す。本発明の化合物はボルタレンによ
る病変の形成をシメチジンよりも抑制する。 実験例５．拘束ストレス潰瘍に対する作用試験雄性Ｗｉ
ｓｔａｒ系ラット（体重　１８０−２００　ｇ）を１群
５匹とし、１８時間絶食後、拘束によるストレスを負荷
した。４時間後に屠殺し、胃出血の有無を観察した。

【００３４】被験化合物は１．５％　ｔｗｅｅｎ−８０
に懸濁し、種々の用量で、ストレス負荷１時間前に経口
投与した。 胃出血の出現率より５０％抑制用量（ＥＤ５０）　を算
出した。 結果を第５表に示したが、本発明化合物は拘束ストレス
による胃出血の発生を抑制した。

【００３５】 実験例６．急性毒性試験 本発明化合物を１．５％　ｔｗｅｅｎ−８０に懸濁し、
　１２０匹のラット（体重　１１０−１２０ｇ）に経口
あるいは腹腔内に投与した。投与後、２週間の累積死亡
率から　Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に
より５０％致死率　（ＬＤ５０）　を算出した。結果を
第６表に示した。

【００３６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第
　　６　　表　　　　　　　　───────────
───────────　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　───
─────────────　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　経口投与　　　　　　腹腔内
投与　　　　　　　　───────────────
───────　　　　　　　　　　　　雄　　　　　
　　　　　　　４２７．０　　　　　　　　　　２５７
．３　　　　　　　　　　　　雌　　　　　　　　　　
　　４５０．６　　　　　　　　　　　−　　　　　　
　　──────────────────────

【
００３７】

【発明の効果】以上のことより本発明化合物は、胃酸分
泌抑制作用と胃粘膜防御作用を有し、顕著な抗潰瘍作用
を示すことから、エタノール誘発出血性胃びらん、外傷
又はストレスにより誘発される胃損傷、薬物により誘発
される胃損傷等の種々の原因による胃潰瘍、及び十二指
腸潰瘍等の予防又は治療に用いることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の式： 【化１】 で示されるキヌクリジン化合物またはその塩を有効成分
   として含有する抗潰瘍剤。