JPH04368381A - ピぺリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシン変換
酵素阻害作用と利尿作用とを併せ持ち、医薬として有用
なピぺリジン化合物、その異性体または薬理学的に許容
される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシン変換酵素の阻害を作用
機序とする降圧剤は数多く報告されている〔ドラッグス
・オブ・ザ・フューチュア（　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）、第８巻、１０５１頁（１９８３年
）〕。その代表的なものとしてはカプトプリル、エナラ
プリル、リシノプリルなどの小ぺプチド性化合物があげ
られ、またベナゼプリルなどのベンゾラクタム誘導体に
も同様の作用のあることが報告されている（特開昭５８
−３８２６０号、特開昭６０−２３１６６８号、特開昭
６１−１４８１７１号、特開平１−１９９９６２号の各
公報）。また、利尿作用を併せ持つアンジオテンシン変
換酵素阻害薬が、特開昭５５−４９３５２号公報、特開
昭５８−１１３１８３号公報、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（　Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
）、第３３巻、１６００頁（１９９０年）および同書第
３３巻、１６０６頁（１９９０年）などに報告されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記降
圧薬の単剤は、効果の確実性や持続性の面で、また、空
咳などの副作用や腎機能に対する悪影響などの安全性の
面で必ずしも満足できるものではない。そこで、上記の
降圧薬は、血圧を有効にかつ安全に下げるために、通常
、利尿剤、β−ブロッカーまたはカルシウム拮抗薬など
他の降圧剤と併用して用いられており、とりわけ、利尿
剤との併用例が多い。しかしながら、このような多剤併
用は、併用剤の新たな副作用を引き起こすことになり、
また、患者にとっても使用上少なからず負担になってい
る。一方、これまでに報告されている利尿作用を併せ持
つアンジオテンシン変換酵素阻害剤にしても、その分子
の中に、既存のサイアザイド系利尿剤の化学構造を付加
したものであり、サイアザイド系利尿剤の副作用を回避
できない点で、前述と同じ問題点を抱えている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく鋭意研究を行なった結果、一般式

【化
２】 （式中、Ａはメチレン基または酸素原子を、Ｒ１　，Ｒ
２　はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アル
キル基またはアラルキル基を、Ｒ３　は水素原子または
アミノ基の保護基を、ｍは０〜３の整数を、ｎは１また
は２の整数を示す。）により表わされる新規ピぺリジン
化合物（以下、化合物（Ｉ）という）または薬理学的に
許容される塩がアンジオテンシン変換酵素を阻害して降
圧作用を示すのみならず、意外にも、既存の利尿剤とは
まったく異なる作用機序の利尿作用を併せ持つことを見
出し、本発明を完成するに至った。本発明の化合物（Ｉ
）における各記号の定義をさらに詳しく説明すると、Ｒ
１　，Ｒ２　における低級アルキル基としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
などの炭素数１〜６個のアルキル基が、アラルキル基と
してはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメチルなどが
あげられ、さらにハロゲン（塩素、臭素、フッ素など）
、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ（メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、第３級ブトキシなど）などから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよい。Ｒ３　におけるアミノ保護
基とは有機合成化学上よく知られた保護基（エトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチ
ル、ジフェニルメチル、ベンジルなど）を意味する。

【０００５】本発明の化合物（Ｉ）は、その分子内に不
斉原子を有しているので、光学的に純粋な対掌体、ジア
ステレオ異性体あるいはこれらの混合物のいずれの形態
も包含する。また、分子内に酸性基（Ｒ１　，Ｒ２　が
水素の場合）および塩基性基を有するため、通常の有機
酸、有機塩基、無機酸、無機塩基と薬理学的に許容され
る塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩
としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸との塩、メチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン、リジン、オルニチ
ン、アルギニン、グアニジン、キニン、シンコニンなど
の有機塩基との塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝
酸などの無機酸との塩、アンモニア、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などの無機塩基
との塩があげられる。さらに、水和物やその他の溶媒和
物も包含される。

【０００６】本発明の化合物（Ｉ）は以下のようにして
製造される。 方法１：一般式

【化３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物（以下、化合物（ＩＩ）という）を酸化反応に
付す。化合物（ＩＩ）の酸化反応は、本反応を阻害しな
いような溶媒中、冷却下ないし加温下において酸化剤を
作用させることにより行なわれる。溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、蟻酸、トリフル
オロ酢酸などの有機溶媒を用いることができる。酸化剤
としては、過酸化水素、酸素、オゾン、過酢酸、過トリ
フルオロ酢酸、メタクロロ過安息香酸などの有機過酸、
第３級ブチルヒドロパーオキシド、クミルパーオキシド
、過酸化ジベンゾイルなどの有機過酸化物、過マンガン
酸カリウム、過ほう酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム
、次亜塩素酸ナトリウムなどの過酸塩、クロム酸を用い
ることができる。

【０００７】方法２：一般式

【化４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）という）と一般式Ｘ
−ＣＨ２　ＣＯ２　Ｒ１　 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ１　は前記と同義であ
る。）により表わされる化合物（以下、化合物（ＩＶ）
という）とを縮合反応に付す。化合物（ＩＩＩ）と化合
物（ＩＶ）との縮合反応は脱酸剤の存在下、不活性溶媒
中、冷却下から加温下に行なわれる。ここで用いられる
脱酸剤としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ炭酸金属塩、炭酸水素ナトリウムな
どのアルカリ炭酸水素金属塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン
、ピリジンなどの有機塩基があげられる。また、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムヨーダイドなどの相間移動触媒を用い
、水とその他の有機溶媒との混合溶媒中で反応を行なう
場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ金属を用いることもできる。

【０００８】方法３：一般式

【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物（以下、化合物（Ｖ）という）と一般式

【化６
】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物（以下、化合物（ＶＩ）という）とを還元的縮
合反応に付す。化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の還元的
縮合反応は、本反応を阻害しない適当な溶媒中、還元剤
の存在下に行なわれるか、または、触媒量の脱水剤の存
在下あらかじめ相当するイミン（シッフ塩基）に誘導し
た後、続いて還元剤を添加することにより行なわれる。 溶媒としては前述した溶媒を用いることができる。還元
的条件としては、白金、パラジウム、ラネーニッケル、
ロジウムなどの金属やそれらの担体との混合物を触媒と
する接触的水素還元、または水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素カリウムなどの水素化金属類によ
る還元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとメタ
ノール、エタノールなどのアルコールによる還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元などの
反応条件をあげることができる。特に、水素化シアノホ
ウ素ナトリウムなどの水素化金属類による還元剤の場合
、好ましくは塩酸、または酢酸などの酸の存在下に実施
するのが望ましい。必要に応じて用いられる脱水縮合剤
としては、特に限定はなく、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸
など）、有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、四塩化錫
、塩化鉄、トリフルオロボランエテラート、ジブチル錫
ジクロリドなど）、モレキュラーシーブなどがあげられ
る。還元的縮合反応の温度は用いられる溶媒により異な
るが、一般には−２０〜１００℃が好ましい。また、本
反応は常圧で十分目的を達成できるが、場合によっては
加圧、あるいは減圧下に行なってもよい。

【０００９】方法４：化合物（Ｖ）と一般式

【化７】 （式中、Ｌは反応活性な脱離基を示す。）により表わさ
れる化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）という）とを縮合
反応に付す。化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩＩ）の縮合反
応は塩基の存在下または非存在下に、本反応を阻害しな
い溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド）中、または無溶媒
で行なわれる。必要に応じて用いられる塩基としては特
に限定はなく、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ炭酸金属塩、炭酸水素ナトリウムな
どのアルカリ炭酸水素金属塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン
、ピリジンなどの有機塩基があげられる。また、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムヨーダイドなどの相間移動触媒を用い
、水とその他の有機溶媒との混合溶媒中で反応を行なう
場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ金属を用いることもできる。反応活性な脱
離基としては有機合成化学上よく知られる脱離基を示し
、たとえば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、メタンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシなどのスルホン酸エステル基などがあげられる
。反応温度は通常０℃〜１５０℃で行なわれる。

【００１０】方法５：本発明の化合物（Ｉ）中、Ｒ１　
，Ｒ２，Ｒ３　のうち少なくとも一つが水素原子の場合
、有機化学的に用いられる加水分解または還元などの脱
保護反応に付す。化合物（Ｉ）中、Ｒ１　，Ｒ２　がと
もにまたはどちらか一方が水素原子または塩であるカル
ボン酸化合物は、前述したいずれかの方法により製造さ
れたエステル体を常法に従って、酸または塩基によって
加水分解するか、またはエステル基の還元的除去法によ
り得ることができる。さらに、化合物（Ｉ）のうちＲ３
　が水素原子以外の化合物の脱アミノ保護反応は、保護
基Ｒ３　の種類に応じて、通常よく用いられる脱保護基
剤（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸類、アンモ
ニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基類
）を添加することにより、または還元的除去法（パラジ
ウム−黒触媒による水素添加、ナトリウム金属−液体ア
ンモニア法など）により行なわれる。これらの方法によ
り保護基を選択的に、または段階的に切断することがで
きる。

【００１１】以上のようにして得られる反応生成物は、
通常の単離精製法により、または必要ならば再結晶法、
カラムクロマトグラフィーなどにより精製される。化合
物（ＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の原料化合物は
、公知の方法およびそれに類似した方法により製造され
る。また、化合物（ＩＩＩ）および（Ｖ）の原料化合物
は、それぞれに対応する公知のスルフィド体を前記と同
様にして酸化することにより製造される。

【００１２】

【作用】本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物、そ
の異性体および薬理学的に許容し得る塩は、アンジオテ
ンシン変換酵素を阻害することに加え、自然発症高血圧
ラットや腎性高血圧ラットのみならず、ＤＯＣＡ高血圧
ラットでも降圧効果を示し、また利尿作用を有すること
を特徴とするので、たとえば、高血圧症さらにまた高血
圧と関連するうっ血性心不全や脳卒中などの循環器系疾
患の診断、予防または治療剤として有用である。本発明
の化合物（Ｉ）を前述の医薬として用いる場合、それ自
体あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
、注射剤などの形態で経口的にまたは非経口的に投与す
ることができる。投与量は対象疾患、症状、あるいは用
いる化合物により異なるが、経口投与の場合、通常、成
人１日あたり１〜１００ｍｇ程度である。

【００１３】

【実施例】以下に、実施例をあげて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１４】実施例１ 公知の方法にて得られる（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−カ
ルボキシ−２−（４−ピぺリジニルエチルチオ）エチル
｝アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸２５．４７ｇを
蟻酸２５０ｍｌに溶解させ、氷冷下３０％過酸化水素水
溶液１４．１ｍｌを加えた。室温にて４時間攪拌し、反
応液を濃縮して水−アセトンから結晶化させ、得られた
粗結晶を水性エタノールから再結晶すると、（Ｓ）−３
−｛（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−ピペリジニル
エチルスルホニル）エチル｝アミノ−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸１４．９ｇを得た。融点２１９〜２２２℃（
分解） 〔α〕Ｄ　＝−１１８°（ｃ＝１、Ｈ２　Ｏ）ＦＡＢマ
ススペクトル　　４８２（Ｍ＋　＋１）ＮＭＲ（　４０
０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ，　ＤＳＳ，　ｐｐｍ　）：　１．
４５（２Ｈ，ｍ），　１．７５−１．８９（３Ｈ），　
１．９１−２．３０（２Ｈ），　２．４２（１Ｈ，ｍ）
，　２．７３−２．８３（２Ｈ），　２．９６−３．０
７（２Ｈ），　３．１４（１Ｈ，ｍ），　３．３６−３
．４８（４Ｈ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，
１５．６Ｈｚ），　３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５
，１５．６Ｈｚ），　４．０７（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝
７．７，１１．５Ｈｚ），　４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．５，８．５Ｈｚ），　４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１７．３Ｈｚ），　４．５９（　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．
３Ｈｚ），　７．３０−７．４４（４Ｈ）

【００１５】実施例２ （Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−ピ
ペリジニルエチルチオ）エチル｝アミノ−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸２．３ｇを水３０ｍｌに溶解し、３０％
過酸化水素水０．６ｍｌを加え、３時間反応温度を９０
℃に保つ。減圧濃縮により溶媒を留去し、エタノールか
ら結晶化させると、（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−カルボ
キシ−２−（４−ピペリジニルエチルスルフィニル）エ
チル｝アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸２．１ｇを
得た。融点１９０℃（分解） ＦＡＢマススペクトル　　４６６（Ｍ＋　＋１）

【００
１６】実施例３ （Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニルエチルチオ）−１−エトキシ
カルボニルエチル｝アミノ−２−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸エチルエステル３．０９ｇを実施例１と同様の反応に
付すことにより、（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルエチルスル
ホニル）−１−エトキシカルボニルエチル｝アミノ−２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエステル２．２９ｇを
淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（　４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３，　ＴＭＳ，　
ｐｐｍ）：１．１４−１．２３（６Ｈ），　１．２５（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．５８（１Ｈ，ｍ）
，　１．７０−１．８１（４Ｈ），　２．００（１Ｈ，
ｍ），　２．３４（１Ｈ，ｍ），　２．５９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１３．７Ｈ　），２．７７（２Ｈ，ｂ
ｓ），　３．１９−３．４６（５Ｈ），　３．６８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．１Ｈｚ），　４．０８−４
．２３（６Ｈ），　４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１
Ｈｚ），　４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），
　５．１３（１Ｈ，ｓ），　７．０６−７．７３（９Ｈ
）

【００１７】実施例４ （Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニルエチルチオ）−１−カルボキ
シエチル｝アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチル
エステル１．０ｇを実施例１と同様の反応に付すことに
より、（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジニルエチルスルホニル）−
１−カルボキシエチル｝アミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸エチルエステル０．７ｇを得た。 ＮＭＲ（　４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４，ＴＭＳ，ｐ
ｐｍ）：１．１５（２Ｈ，ｍ），　１．６５（１Ｈ，ｍ
），　１．７２−１．７７（４Ｈ），　２．１９（１Ｈ
，ｍ），　２．５９（１Ｈ，ｍ），　２．６９（１Ｈ，
ｍ），　２．８２（２Ｈ，ｂｓ），　３．２８−３．４
５（４Ｈ），　３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１
５．１Ｈｚ），　３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，
１１．２Ｈｚ），　３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９
，８．８Ｈｚ），　４．１２−４．１９（２Ｈ），　４
．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），　４．６１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），　５．１０（２Ｈ，ｓ
），　７．２１−７．３５（９Ｈ）

【００１８】製剤例 本発明化合物を高血圧治療薬として使用する場合、たと
えば次のような組成に処方することができる。 （１）錠剤 　　　　　　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　　　　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇ　　　　　　カルボキシメチルセル
ロースカルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７ｍｇ　　　　　　ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２０
ｍｇ　　本錠剤は通常行なわれているフィルムコーティ
ングを行なっても差支えなく、さらに糖衣を行なうこと
もできる。 （２）顆粒剤 　　　　　　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ　　　　　　乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４０５ｍｇ　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０ｍｇ　　　　　　タルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　
　　　　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５００ｍｇ（３）散剤 　　　　　　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６００ｍｇ
　　　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３６０ｍｇ　　　　　　コロイダルシリカ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ　　　　　　
　　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０００ｍｇ（４）カプセル剤 　　　　　　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２２ｍｇ
　　　　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５６ｍｇ　　　　　　コロイダルシリカ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　　　
　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１９０ｍｇ（５）注射薬 　　本化合物を水溶液（ｐＨ６．５〜７．０）１ｍｌ中
、１〜３０ｍｇを含む。調製工程は無菌下に行なわれる
。

【００１９】

【発明の効果】実験例１　　アンジオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）阻害効果 国府らの方法〔ＡＣＥの測定法と単位、国府達郎、山本
研二郎編、レニンと高血圧、メディカルトリビューン社
、ｐ．４６４（１９８０年）〕を使用した。エーテル麻
酔下にラットの腹部大動脈よりヘパリンを含む注射筒で
採血した後、遠心器（久保田、ＫＲ−７０２）で遠心し
て血漿を分離した。血漿のＡＣＥ活性は合成基質のＨｉ
ｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ（ベンジルオキシカルボニルグリシ
ル−ヒスチジル−ロイシン）からＡＣＥによって遊離さ
れるＨｉｓ−Ｌｅｕ　を蛍光法で測定した。ＡＣＥ阻害
率は対照群の作用を１００％として被検薬の各濃度での
阻害率を求め、それより５０％阻害濃度値（ＩＣ５０）
を算出した。実施例１の化合物のＩＣ５０値は１．２×
１０−９Ｍであった。 実験例２　　自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）での降圧
効果 エーテル麻酔下にＳＨＲの頸動脈および静脈にカニュー
レを挿入し、無麻酔無拘束下での血圧を測定した。血圧
は頸動脈に挿入したカニューレを圧トランスジューサー
に接続し、プリアンプ（自社製）に導いて測定し、また
薬物は頸動脈に挿入したカニューレを介して投与した。 投与３時間後の降圧効果を初期値からの低下値で求めた
ところ、実施例１の化合物は−３９ｍｍＨｇを示した。 実験例３　　利尿効果 自然発症高血圧ラットに実施例１の化合物３ｍｇ／ｋｇ
を経口投与した後、一匹ずつ代謝ケージに入れ、自由に
水および餌採取できる状態で薬物投与後、２４時間内に
排泄される尿を採取した。尿排泄率について対照群の尿
量を１００％として増加率を求めたところ、１６３％を
示した。 毒性試験 実施例１の化合物１００ｍｇ／ｋｇをそれぞれマウスに
腹腔内およびラットに経口投与したところ、死亡例は観
察されなかった。以上の実験から明らかなように、本発
明の化合物はすぐれたアンジオテンシン変換酵素阻害作
用、降圧作用を示すのみならず、有意の利尿作用を示し
、たとえば、高血圧症、さらにまた高血圧と関連するう
っ血性心不全や脳卒中などの循環器系疾患の診断、予防
または治療剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ａはメチレン基または酸素原子を、Ｒ１　，Ｒ
   ２　はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アル
   キル基またはアラルキル基を、Ｒ３　は水素原子または
   アミノ基の保護基を、ｍは０〜３の整数を、ｎは１また
   は２の整数を示す。）により表わされるピぺリジン化合
   物または薬理学的に許容される塩。