JPH0437071B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC₄（LTC₄）、ロイコトリエン
D₄（LTD₄）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ジ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC₄，LTD₄）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４
−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキ
シ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４
−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメ
トキシ基を表わす。Ｘは水素原子または水酸基を
表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数をわ
し、１または２である〕で示されるアミド誘導体
である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４
−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキ
シ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４
−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメ
トキシ基を表わす。Ｘは水素原子または水酸基を
表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わ
し、１または２である〕で示されるアミド誘導体
を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤であ
る。 尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制す
る作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、下記式（）で示される酸クロライド 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３，
４−ジベンジルオキシ基、３，４−ジアセトキシ
基、３−メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−メト
キシ−４−ベンジルオキシ基、３−メトキシ−４
−アセトキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロキシ
基、３−エトキシ−４−ベンジルオキシ基、３−
エトキシ−４−アセトキシ基、３−プロポキシ−
４−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ベンジ
ルオキシ基、３−プロポキシ−４−アセトキシ
基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ基−４
−ベンジルオキシ基、３，５−ジメトキシ−４−
アセトキシ基、３，４，５−トリメトキシ基を表
わす。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わ
し、１または２である〕と下記式（）で表わさ
れるアミン誘導体 〔式中Ｘは水素原子、水酸基またはテトラヒド
ロピラニルオキシ基を表わす。〕 との縮合反応及び必要に応じ脱保護基反応を行う
ことにより得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投力量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体である
いは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、
カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に
製剤化された種々の形態で適用できる。担体ある
いは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキス
トリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ ３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフエ
ニル）−２−プロペン酸200mg（0.703mmol）の乾
燥クロロホルム（６ml）懸濁液に、アルゴン雰囲
気下、室温にてオキザリルクロライド178.5mg
（1.406mmo）を加え１時間撹拌する。反応液を
減圧下濃縮し、得られた残渣に乾燥クロロホルム
（４ml）を加え室温にてブロモヘキシン264mg
（0.703mmol）の乾燥クロロホルム（２ml）溶液
を加え３時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出す
る。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（10：１）溶出画分よりＮ−シク
ロヘキシル−Ｎ−メチル−（２−（３−（３−メト
キシ−４−ベンジルオキシフエニル）−２−プロ
ペノイルアミノ）−３，５−ジブロモベンジル）
アミン275.8mg（0.429mmol）を得た。 該アミン化合物275mg（0.428mmol）の酢酸
（３ml）溶液に濃塩酸（1.5ml）を加え100℃にて
２時間、次いで室温にて14時間撹拌する。反応液
に氷水、1N水酸化ナトリウムを加えPH８とした
後酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しベンゼン−酢酸エチル（５：１）
溶出画分よりＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−
（２−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−プロペノイルアミノ）−３，５−ジブ
ロモベンジル）アミノ134.5mg（0.243mmol）を
得た。このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 ¹H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 0.93−2.40（11H，ｍ）、2.11（3H，ｓ）、3.54
（2H，bs）、3.88（3H，ｓ）、6.36（1H，dJ＝15.5
Hz））、6.73−7.45（5H，ｍ）、7.62（1H，ｄ（Ｊ
＝15.5Hz））、7.68（1H，ｄ（Ｊ＝2.0Hz）） IR（KBr）νcm^-1 _nax： 3250，2930，2850，1680，1620，1595 実施例 ２ ５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノン酸103.5mg
（0.47mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）
溶液にアルゴン雰囲気下、室温にてオキザリルク
ロライド119.3mg（0.94mmol）を加え1.5時間撹拌
する。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に乾燥
テトラヒドロフラン（２ml）を加え、室温にてブ
ロモヘキシン135mg（0.36mmol）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２ml）溶液を加え２時間加熱還流、
次いで室温で14時間撹拌する。反応液に飽和炭酸
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しベンゼン
−酢酸エチル（10：１）溶出画分よりＮ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−メチル−（２−（５−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタ
ジエノイルアミノ）−３，５−ジブロモベンジル）
アミン140.8mg（0.24mmol）を得た。このものの
分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 ¹H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.06−2.36（11H，ｍ）、2.10（3H，ｓ）、3.51
（2H，bs）、3.83（3H，ｓ）、6.00（1H，ｄ（Ｊ＝
15.0Hz）、6.50−7.75（8H，ｍ）、7.66（1H，ｄ
（Ｊ＝2.0Hz）） IR（KBr）νcm^-1 _nax： 3210，2910，2840，1650，1605，1580 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×10⁴個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
10⁷個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酸素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10^-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、8mMCaCl₂（塩化カルシウム）溶液0.1ml
を加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後1N−
HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル８
mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液
をシリカゲル薄層プレート（Merck 60F₂₅₄）に
スポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ
薄層クロマトスキヤナー〔Ｄｕ‥nnschicht−
ScannerLB2723、ベルスオルド（Be thold）
社製〕で検出される５−リポキシゲナーゼ生成物
である５−HETE（５−(s)−ヒドロキシ−６，
８，11，14−エイコサテトラエン酸）、LTB₄（ロ
イコリエンB₄）に相当する部分を集め、液体シ
ンチレーシヨンカウンターで放射能を測定するこ
とによつて行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成
物の産生量の減少により５−ポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。試験の結果、下記の表
に示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ作用阻
害活性を見い出した。また、表に示さない本発
明に係るアミド誘導体についても同様な５−ポキ
シゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認され
た。

【表】 尚、表中50％阻害濃度とはアミド誘導体を導入
しない場合の５−HETE及びLTB₄の産生量を
100％とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも300mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
作用阻害活性を有することが明らかにされた。即
ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を
阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの作
用によつて生成されるアレルギー発症因子である
LTC₄，LTD₄と云つたロイコトリエン類の産生
を抑制することができる。従つて、該アミド誘導
体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてアレ
ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有効
に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
   メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４
   −ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキ
   シ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキ
   シ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４
   −トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメ
   トキシ基を表わす。Ｘは水素原子または水酸基を
   表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わ
   し、１または２である〕で示されるアミド誘導
   体。 ２ 一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
   メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４
   −ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキ
   シ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキ
   シ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４
   −トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメ
   トキシ基を表わす。Ｘは水素原子または水酸基を
   表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わ
   し、１または２である〕で示されるアミド誘導体
   を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。