JPH0438752B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ６−アミノ−９−置換ベンジルプリン類のコク
シジウム病治療における使用はよく知られてい
る。Lira等、米国特許3846426、1974年11月５日
発効を参照せよ。特に、化合物、６−アミノ−９
−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）プリン
は特に活性があり現在一般名アルプリノシド
（arprinocid）として市販されていることが記載
されている。さらに、ある種のN⁶−メチルアル
プリノシド誘導体が明らかにされている。英国特
許1534163を参照せよ。本発明のN⁶−アミジノ化
合物類は化合物自体が高活性抗コクシジウム病化
合物であり、またアルプリノシドからN⁶−メチ
ルアルプリノシド化合物を製造する際の中間体で
もある。

本発明は高活性な抗コクシジウム病薬剤である
６−アミジノ−９−置換ベンジルプリン類に関す
る。本発明の目的は該化合物類について記載する
ことである。また該化合物類の製造法について記
載することも目的である。さらに、コクシジウム
病の医療のために、家禽、特に鶏への投与に本発
明の化合物類を用いる治療法及び組成物について
記載することも目的である。本発明の他の目的は
下記の記載を読むことにより明らかになるだろ
う。

本発明は次構造式： 〔式中、R₁、R₂、R₃は独立に水素及び低級アル
キルであり、R₄、R₅は独立にハロゲンである〕
によりよく示される。

R₂またはR₃が水素の場合、上記６−アミジノ
誘導体はまた対応する互変異性体として存在する
ことが当業者により認められる。置換基の定義は
同一であるが、構造は次構造式： として示すことができる。

R₂が水素の場合上記２つの構造は交換可能で
あり実際化合物は同時に両方の形で存在する。

本発明において使用する“低級アルキル”とは
炭素１−６個を有するアルキル基を含み、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどで代表されることを意味
している。

本発明において使用する“ハロゲン”はハロゲ
ン原子、フツ素塩素、臭素、ヨウ素を含むことを
意味している。

本発明の好適は化合物類は上記構造式において
R₁が水素または低級アルキル、R₂およびR₃が低
級アルキル、R₄及びR₅が塩素またはフツ素であ
る式により示される。

さらに本発明の好適な化合物類はR₁が水素ま
たはメチル、R₂及びR₃が独立にメチルまたはエ
チルであり、R₄がフツ素、R₅が塩素である式に
より示される。

本発明の化合物類は以下の反応図式により概観
されるように６−アミノ−９−置換ベンジルプリ
ンと脂肪族アミドのアセタールから製造される。

〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅は前記定義に従
い、R′は低級アルキルである〕 前記の反応は純粋な２つの反応種を混合もしく
はそれらを同じ溶媒に溶解することにより行われ
る。反応はいずれの方法を用いても等しく良好に
行われるが、同一溶媒を用いるか否かの選択は期
待される反応の割合の差よりも脂肪族アミドのア
セタールの入手の難易による。脂肪族アミドが比
較的高価ならば、溶媒法の使用が選ばれる。溶媒
を溶いる場合、好適な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド（アセタール
交換が生じる場合は除く）、スルホラン、メチル
ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロアミド等である。好適な溶媒はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシド
である。反応は収率を最大に副成物の生成を最小
にするため好適には室温で行われる。しかし、も
し必要ならば、反応は反応混合物の沸点までで行
われる。反応は一般に１時間から48時間で完了す
るが、大抵の反応はおよそ24時間で完了する。目
的の生成物は反応混合物から当業者間において公
知の技術を用いて単離される。

前記の反応図式におけるアセタール反応種は文
献記載の方法により調製することができる。カル
ボニウムイオンを経由して中和によりアルコキシ
ドとする脂肪族三級アミドの０−アルキル化によ
る上記脂肪族アミドのアセタール類製造に関する
文献はメーヤワイン（Meerwein）等、Ann.、
641巻、１頁（1961年）及びブレデレツク
（Bredreck）等、Angew.Chem.、73巻、493頁
（1961年）である。

出発物質として使用する６−アミノ−９−置換
ベンジルプリン類もまたリラ（Lira）等の米国特
許第3846426号、1974年11月５日付与に記載され
ている既知化合物である。

他の方法もまた本発明の化合物類の製造に関し
て使用することができる。その他の方法として
は、上記化合物またはを使用し、構造式： 〔式中、R₁及びR₃は前記の定義に従い、R″は低
級アルキルまたはフエニルである〕のアルキルイ
ミデートまたはアルキルイミデート塩と反応させ
ることを含む。反応は溶媒中、好適にはメタノー
ルまたはエタノールのようなアルコール中で行わ
れ、１時間から48時間までで完了する。反応は好
適には反応混合物の還流温度で行われるが、室温
から還流温度までの温度で成功する。

イミデート反応種はよく知られたアルキルニト
リル類のピンナー反応（Pinner Peaction）のよ
うな既知の方法で調製することができる。反応種
はまたトリエチルオキソニウムフルオロボーレー
トまたはジアルキル硫酸を用いての一級及び二級
アミドの０−アルキル化によつても調製すること
ができる。エス．パタイ（S.Patai）編、
Chemistry of Amidines and Imidates（1975年）
中の385頁、デー．エー．ネルソン（D.A.
Nelson）が著した部分を参照せよ。

本発明の化合物の製造の別法は化合物のオル
トエステルとの反応、続いてアミンと反応させる
ことを含む。

〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R′は前記の定義
に従う〕。反応は２工程で行われ；最初の工程は
オルトエステルとの反応である。この工程は一般
に過剰のオルトエステルと純粋の状態で、あるい
は任意に不活性な溶媒中で行われる。反応は１か
ら24時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷
却し、過剰のオルトエステル及び溶媒を除き、ア
ミンを加える。この工程で溶媒を使用することは
任意であり、もし溶媒を使用するならば、ジオキ
サン、スルホラン、ジメチルスルホキシド等が好
適である。溶媒を使用するならば、反応は一般に
より遅くなり、一般に反応に１−48時間が必要で
ある。

コクシジウム病はアイメリア（Eimeria）属の
原虫の感染に起因し家禽の腸管及び盲腸に重大な
病状を与える広く行きわたつた家禽の病気であ
る。これらの原虫の最も重要ないくつかの種はE.
tenella、E.acervulina、E.necatrix、E.brunetti、
E.maximaである。この病気は一般に汚染したく
ずまたは地面上の糞の中の感染性生物を拾い上げ
る鳥類または食料または飲料水によつて広められ
る。この病気は出血、盲腸における血の蓄積、糞
中への出血、衰弱、消化不良により明らかにな
る。この病気はしばしば動物の死によつて終わる
が、重大な感染に生き残れた鳥類は感染の結果と
して実質的に市場価値を持たないものになつてし
まう。故に、コクシジウム病は重大な経済的重要
性を有する病気であり、家禽のコクシジウム感染
の制御に関する新規または改良された方法につい
て広範な研究が行われている。

本発明の新規化合物はコクシジウム病の制御及
び予防に関して家禽に経口投与する。多くの従来
の方法のいずれによつても本発明のコクシジウム
治療剤の家禽への投与は適当であり、例えば、該
剤の家禽の食餌中に与えられる。本発明に従つて
家禽へ投与されるコクシジウム治療剤の実際量は
含まれるコクシジウムの種及び感染の程度により
広範囲に変化し、個々の必要度に適合させる。限
定の基準は最小量がコクシジウム病の制御に充分
な量で、最大量はコクシジウム治療剤が望ましく
ない結果を与えないような量である。

食餌には本発明のコクシジウム治療剤の１つを
重量当り典型的にはおよそ0.0005からおよそ0.05
パーセント、好ましくはおよそ0.0025からおよそ
0.01パーセント含む。最適量は使用される特定の
化合物及び含まれるEimeriaの種により当然変化
するが、容易に当業者により決定される。本発明
の最も好適なコクシジウムの治療剤である６−ア
ミノ−９−（２，６−ジクロロベンジル）プリン
及びその対応するN¹−オキシドの食餌重量当り
およそ0.0035パーセントからおよそ0.0075パーセ
ントまでの家禽の食餌における量がE.temllaに関
連した病状の制御に特に有効であり、腸管に住む
種の制御のための好適な量は食餌重量当りおよそ
0.0025パーセントからおよそ0.0065パーセントで
ある。

使用する化合物により、0.001パーセントから
0.0035パーセントまでの量は感染した鶏の糞中に
現われてくるオーシスト数の減少、及び／もしく
は、感染の次段階及び成熟、科学的にスポア形成
過程と称されている段階の阻止という新しい効果
をもたらす。これらの生物の生殖産物であるオー
シストの阻止効果と結合した病状の予防の組合せ
は家禽のコクシジウム病の制御に独特の２倍の効
果を有する方法であることを示している。

家禽へ投与する場合のいずれの混合物において
も本発明の新規コクシジウム治療剤の濃度はもち
ろん使用する混合物の型に従つて変化する。

本発明のコクシジウム治療剤の家禽への種々の
投与方法のうち、食餌組成物の成分として投与す
ることが最も便利である。新規コクシジウムの治
療剤は家禽の食餌の細分したもの、あるいは家禽
に与える最終の食餌を調製するため他の成分と次
段階で混合する中間組成（前混合物）の細粉した
ものと該コクシジウム剤を機械的に混合すること
により容易に分散される。家禽の食餌の典型的な
成分は撥糖密、発酵残渣、ひきわりとうもろこ
し、ひいた及び延ばしたオート麦、小麦粉、アル
フアルフア、クローバー、肉の残り物で、骨をひ
いた粉、炭酸カルシウム、ビタミン類のような無
機質の補剤を同時に含む。

以下の実施例は本発明をさらに説明するための
ものであり限定するものではない。

実施例 １ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリジンアミ
ノ）−９−（２−クロロ−６−フルオロベンジ
ル）プリン ６−アミノ−９−（２−クロロ−６−フルオロ
ベンジル）プリン1.00ｇとジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール15mlの混合物を100℃に加熱
する。10分後、溶液は結晶性の沈電物を生じ始め
る。加熱を２時間続ける。濁つた反応混合物を水
浴中で冷却し過する。固体をエーテル８mlで２
回洗浄する。固体を真空乾燥すると６−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチリジンアミノ）−９−（２−
クロロ−６−フルオロベンジル）プリン、1.139
ｇ、融点172−173℃を得る。

実施例 ２ ６−アミノエチリデンイミノ−９−（２，６−
ジクロロベンジル）プリン塩酸塩 ９−（２，６−ジクロロベンジル）アデニン
（1.0ｇ）、エチルアセトイミデート塩酸塩（0.5
ｇ）、無水エタノール（200ml）の混合物を窒素雰
囲気下18時間加熱還流する。生成物は反応の途中
で結晶する。反応混合物を冷却、過し、生成物
を少量の水、次にエーテルで洗浄する。水性イソ
プロパノールからの再結晶は均一な６−アミノエ
チリデンイミノ−９−（２，６−ジクロロベンジ
ル）プリン塩酸塩、融点198℃を与える。

実施例 ３ ６−エチルアミノメチリデンイミノ−９−（２
−クロロ−６−フルオロベンジル）プリン ９−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ア
デニン１ｇをトリエチルオルソホルメート25mlで
被い、12時間加熱還流する。溶液を冷却し減圧濃
縮すると無定形の固体を得る。このエトキシメチ
リデン誘導体はさらに精製することなく次工程に
使用する。水性エチルアミン（40％、20ml）を加
え混合物を室温で18時間放置する。沈殿させた固
体を過し、真空乾燥、イソプロパノールから再
結晶させると６−エチルアミノメチリデンイミノ
−９−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）プ
リン、融点147−８℃を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： 〔式中、R₁、R₂、R₃は独立に水素まは低級アル
   キルであり、R₄、R₅は独立にハロゲンである〕
   を有する化合物。 ２ R₁が水素または低級アルキルであり、R₂と
   R₃が低級アルキルであり、R₄とR₅が塩素または
   フツ素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ R₁が水素、R₂とR₃が独立にメチルまたはエ
   チルであり、R₄が塩素、R₅がフツ素である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリジンア
   ミノ）−９−（２−クロロ−６−フルオロベンジ
   ル）プリンである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ５ 構造式： 〔式中、R₄とR₅は独立にハロゲンである〕を有
   する化合物を脂肪族アミドのアセタールと処理す
   ることを特徴とする構造式： 〔式中、R₁、R₂、R₃は独立に水素または低級ア
   ルキルであり、R₄、R₅は上記で定義した通りで
   ある〕の化合物の製造方法。 ６ 脂肪族アミドが次構造式： 〔式中、R₁、R₂、R₃は独立に水素または低級ア
   ルキルであり、R′は低級アルキルである〕を有
   する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 構造式： 〔式中、R₄、R₅は独立にハロゲンである〕を有
   する化合物を次の構造式： 〔式中、R₁、R₃は独立に水素または低級アルキ
   ルであり、R″は低級アルキルまたはフエニルで
   ある〕のアルキルイミデートまたはアルキルイミ
   デート塩と処理することからなる構造式： 〔式中、R₂は水素または低級アルキルであり、
   R₁、R₃、R₄、R₅は上記で定義した通りである〕
   の化合物の製造方法。 ８ 構造式： 〔式中、R₄、R₅は独立にハロゲンである〕を有
   する化合物を 構造式： R₁−Ｃ（OR′）₃ 〔式中、R₁は水素または低級アルキルであり、
   R′は低級アルキルである〕のオルトエステルと
   処理し、次に構造式： HNR₂R₃ 〔式中、R₂、R₃は水素または低級アルキルであ
   る〕を有するアミンと処理することからなる構造
   式： 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅は上記で定義した
   通りである〕の化合物の製造方法。