JPH0441145B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、新規な５−ピリミジン−カルボキサ
ミドおよびチオカルボキサミド、ならびにその薬
学的に許容され得る付加塩およびヌクレオシドに
関するものである。本発明は特に、新規な５−ピ
リミジンカルボキサミドの誘導体に関する。この
新規化合物は、白血病および腫瘍の治療薬として
使用できるものである。また本発明は、前記誘導
体を治療用有効成分として含有する薬用組成物に
も関する。 背景技術 ５−ピリミジンカルボキサミド類、特にバルビ
ツール酸の５−カルボキサミドが潜在的な制癌作
用を有することは公知である。たとえば、特公昭
39−1445号公報〔武田薬品株式会社；昭和39年２
月14日公告）には、次式 の化合物、たとえば５−フエニルカルバモイルバ
ルビツール酸（Ｒ＝Ｈ）、および１−置換−フエ
ニルカルバモイルバルビツール酸（Ｒ＝アルキル
基またはフエニル基）をこの目的に使用すること
が開示されている。エールリツヒの癌腫性腹水症
のマウスを用いて生体実験を行つたときには、上
記の非置換化合物、その１−メチル誘導体および
１−フエニル誘導体は全く制癌作用を示さなかつ
たのである〔■Chem.＆Pharm.Bull.（Tokyo），
８，1021−1028（1960）〕。 上記の公知化合物に類似のバルビツール酸誘導
体もまた文献に記載されている。たとえば、次式 （ここに、R¹はアルキル基、アルケニル基、
種種の置換アルキル基、置換アルケニル基、カル
ボニル基、非置換または置換アリール基またはア
ルアルキル基である。 R²およびR³の各々はアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキ
ル基または水素であり、ただし、 R²およびR³の両者共同時に水素を表わすこと
はなく、 Ｘは酸素または硫黄である）を有するＮ−置換
−２−アミドカルボニルチオバルビツール酸が、
独国公開特許第2405732号公報（Bayer AG）お
よび米国特許第3961061号明細書（Kramer等；
1976年６月１日発行）に記載されている。これら
のチオバルビツール酸誘導体は、殺虫性、殺ダニ
性、殺菌性、殺バクテリア性を有するものである
ことが上記刊行物に記載されている。 別の５−カルボキサミド置換−チオバルビツー
ル酸、たとえば次式 （ここにＸは酸素または硫黄であり、 R₁およびR₂の各々はアルキル基、アルケニル
基、ベンジル基、もしくは非置換または置換フエ
ニル基であり、R³はハロゲン、ニトロ基または
トリハロメチル基であり、R₄は水素、メチル基
またはトリハロメチル基であり、R₅は水素、ハ
ロゲン、メチル基またはメトキシ基である）を有
する化合物もまた公知である。これらの化合物は
欧州特許第74335号公報（Ciba−Geigy）および
米国特許第4283444号明細書（De Sousa等；1981
年８月11日発行）に記載されており、そしてこれ
らはケラチン系物質、たとえば羊毛のための防虫
剤として有用であることが開示されている。 本発明の目的は、白血病および腫瘍の治療剤と
して有用な新規な５−ピリミジンカルボキサミド
およびチオカルボキサミド、特に、５−カルボキ
サミド誘導体、およびその薬用組成物を提供する
ことである。本発明における別の目的および効果
は、本発明の好ましい具体例に関する以下の記載
から一層明らかになるであろう。 発明の構成 本発明は、次式 （ここに、R₁およびR₂の各々はそれぞれ独立
的に水素、アルキル基、アリール基、アラールキ
ル基、アリル基、アラールケニル基、アラールキ
ニル基であり、しかしてこれらの基の中のアルキ
ル基、アルケニル基またはアルキニル基の部分は
１−６個の炭素原子を有するものであり； R₃は水素、C₁−C₄アルキル基またはアリール
基であり； R₄はフエニル基、ナフチル基、ベンジン基、
ナフチルメチル基、チエニル基、チエニルメチル
基またはピリジル基であり；あるいは、置換され
たフエニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチ
ルメチル基、チエニル基、チエニルメチル基また
はピリジル基であり、しかしてこれらの基は、下
記の１またはそれ以上の基で置換されたものであ
り、すなわち、ヒドロキシル基；ハロゲン；１−
４個の炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、ハロアルキル基またはハロ
アルコキシ基；カルボキシル基；２−５個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル基；ニトロ
基；シアノ基；アリール基；アリールオキシ基；
アリールチオ基；ベンジル基；ベンジルオキシ
基；ナフチルメチル基；ナフチルメチルオキシ
基；チエニル基；またはチエニルメチル基で置換
されたものであり； Ｗは酸素または硫黄であり； Ｘは硫黄またはセレンであり； ＹおよびＺの各々はそれぞれ独立的に酸素、硫黄
またはセレンである） を有する２−チオ−または２−セレノバルビツー
ル酸の５−カルボキサミド−または５−チオカル
ボキサミド誘導体、およびその薬学的に許容され
得る付加塩に関するものである。本発明は、特
に、次式 （ここにR₄はフエニル基あるいは置換された
フエニル基であり、かかる置換されたフエニル基
は、下記の１またはそれ以上の基で置換されたも
のであり、すなわち、ハロゲン、または１−４個
の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルコキ
シ基であり；R₅およびR₆の各々はそれぞれ独立
的に水素、またはフラノシル基、ピラノシル基、
そのデオキシ誘導基およびその脂肪族類似基から
なる群より選ばれる炭水化物残基である） を有する５−ピリミジンカルボキサミド、ならび
にその薬学的に許容され得る付加塩に関するもの
である。これらは有用な化合物である。 前記化合物の付加塩は、薬学的に許容され得る
種々の有機や塩形成剤を用いて形成できる。たと
えば、有機酸である前記化合物を１当量の塩基と
混合することによつて、有用な付加塩が形成でき
る。この塩基の例にはトリエチルアミンまたはＮ
−メチルグルカミンの如き有機アミン、およびナ
トリウムやカリウムイオン等の無機カチオンがあ
げられる。本発明の有機酸の付加塩は一般的に結
晶質固体であつて、これは水、メタノールおよび
エタノールの如き極性溶媒、およびジエチルエー
テル、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の両者
に比較的難溶である。これは、ジメチルホルムア
ミドやジメチルスルホキシドの如き中性溶媒
（aprotic solvents）には多少可溶である。 R₁またはR₂が炭水化物残基である場合には、
これはフラノシル基（たとえばアラビノフラノシ
ール基またはリボフラノシル基）、ピラノシル基
（たとえばグルコフラノシル基）、そのデオキシ誘
導基またはその脂肪族類似基〔たとえば、ヒドロ
キシアルコキシアルキル基またはポリヒドロキシ
アルキル基（これらの基の中のアルコキシ基およ
びアルキル基は炭素原子２−12個のものである）、
その具体例は２−ヒドロキシエトキシメチル基や
２，３−ジヒドロキシプロピル基〕であつてよ
い。本明細書において使用された用語“炭水化物
残基”は、ピリミジンヌクレオシドまたはプソノ
ドヌクレオシドを構成する環式基および非環式基
を意味し、しかしてこれらヌクレオシド物質の例
には、既述の特定の環式基や非環式基を含む種々
の物質があげられる。 前記の５−カルボキサミドまたチオカルボキサ
ミド２−チオ−バルビツール酸誘導体は、式
（）の形またはその互変異性体の形で存在し得
る。記載の簡略化のために、本発明の化合物は、
式（）に示された形のものとして本明細書に記
載されているが、これはその互変異性体または互
変異性体混合物をも包含して記載されたものであ
ることが理解されるべきである。 既述の化合物のうちで、R₁およびR₂の各々が
水素であり、あるいはR₁およびR₂のうち１つが
水素であり、他の１つが炭水化物残基である５−
ピリミジンカルボキサミド（すなわち式（）の
５−ピリミジンカルボキサミド）およびチオカル
ボキサミド化合物は、新規化合物である。さらに
また、２−セレノバルビツール酸の５−ピリミジ
ンカルボキサミドおよびチオカルボキサミドもま
た新規化合物である。 この５−カルボキサミド−２−チオバルビツー
ル酸誘導体は、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラ
ヒドロチオフエンオキサイドまたはアセトアミド
の如き溶媒または分散媒（質）の存在下に２−チ
オバルビツール酸とフエニルイソシアネートまた
は適当な有機イソシアネートとを反応させること
によつて容易に製造できる。イソシアネートまた
はイソチオシアネートを包含する反応を促進する
ために、トリエチルアミンの如き第三アミン、ま
たはピリジンの如き有機塩基を添加することは公
知である。２−チオバルビツール酸とフエニルイ
ソシアネート反応体とのモル比は約２：１ないし
１：２、好ましくは約1.1：１ないし１：1.1であ
つてよい。一般に、化学量論的比率で充分であ
る。この反応は約０−200℃、一般に24−160℃の
温度において実施できる。大抵の場合には、反応
は約80−100℃の温度において非常に具合よく進
行する。約1/2ないし６時間、一般に約２−４時
間の反応時間で５−カルボキサミド誘導体の生成
反応は実質的に完了する。 あるいは、別の製法によつて前記のカルボキサ
ミドおよびチオカルボキサミドを製造することも
可能である。たとえば、チオ尿素と適当なアリー
ルアミノカルボニルマロン酸ジエステル（マロン
酸ジエステルと適当な非置換または置換アリール
イソシアネートとを公知方法に従つて反応させる
ことによつて製造されたもの）とを反応され、得
られた生成物を分離、回収することからなる製法
によつて製造できる。もし所望ならば、チオ尿素
の代りに、次式 を有する適当なＳ置換−プソイドチオ尿素を用い
て反応を行い、得られた２−置換チオピリジニル
化合物を硫化水素またはそのアルカリ金属塩（た
とえばNaSH）またはアンモニウム塩と反応させ
ることによつて、２−チオキソ−ピリミジンカル
ボキサミドまたはチオカルボキサミドを製造する
こともできる。 本発明の化合物はまた次の製法によつても製造
でき、すなわち、非置換ピリミジンと硫酸ジアル
キルまたは他のアルキル化剤とを反応させ、得ら
れた２−（アルキルチオ）ピリミジンジオンと適
当な非置換または置換有機イソシアネートとを反
応させることによつて、所望の５−カルボキサミ
ドまたはチオカルボキサミド基を有する生成物を
生成させ、この生成物を硫化水素またはそのアル
カリ金属塩またはアンモニウム塩と反応させて所
望生成物を得ることができる。 また、所望生成物に対応する２−アミノ−ピリ
ミジンカルボキサミドまたはチオカルボキサミド
もしくはそのアルカリ金属塩またはアンモニウム
塩上の前記アミノ基を単純に離脱させることによ
つて、本発明の所望生成物であるカルボキサミド
またはチオカルボキサミド化合物を製造すること
も可能である。 前記の２−セレノバルビツール酸のカルボキサ
ミドおよびチオカルボキサミドは、セレノ尿素と
適当なアリールアミノカルボニルプロパンジオイ
ツク酸ジエステルとを既述の方法に従つて反応さ
せることによつて製造できる。 本発明の化合物は、白血病の如き血液悪性症の
症状の縮退を誘発し、かつ充実性腫瘍や非充実性
腫瘍の生長を阻止する作用をなす有用な細胞毒素
系薬剤である。これは上記の目的のために単独で
使用でき、あるいは他の化学的治療剤と組合わせ
て使用できる。ここで使用された用語“縮退”
（regression）および“阻止”（inhibition）は、
前記の病気における悪性腫瘍の生長または他の症
候の発現を、阻止または遅延させることを意味す
る（すなわち、上記の病気にときに無処置のまま
放置した場合の腫瘍の生長や他の症候の発現が、
薬剤投薬等により阻止または遅延せしめられたこ
とを意味する）。 本発明の５−ピリミジンカルボキサミドおよび
チオカルボキサミドをマウスに投与する場合に
は、約12−200mg／Kg（体重）、好ましくは約25−
100mg／Kg（体重）の投与量が、白血病の縮退を
誘導するために、かつ腫瘍の生長を阻止するため
に有効な投与量であることが見出された。投与量
と動物の種類や大きさ（または体重）との関係に
ついては、Freireich，E.J.の論文“マウス、ラツ
ト、ハムスター、犬、猿および人における抗癌剤
の毒性の定量的な比較”〔“Cancer
Chemotherapy”，Reg・50，No.４，pp.219−244，
1966年５月発行〕に記載されている。 この投与量は、最適の治療効果が得られるよう
に適宜調節できる。たとえば、毎月数回に分けて
投与でき、あるいは、治療中に危険な状態が生じ
た場合には、その状態に応じて投与量や投与回数
を適宜減らすこともできる。 この活性化合物は、非経口的に投与し、たとえ
ば腹腔内や静脈内に注射し、あるいは経口投与を
行うのが好ましい。この活性化合物を水と混合し
て、溶液または分散が調製できる。この場合に
は、ヒドロキシ−プロピル−セルロースの如き表
面活性剤を混合するのが有利である。またグリセ
ロール、液状ポリエチレングリコール、その混合
物、または油の中に入れて分散液を調製すること
もできる。通常の条件下で貯蔵・使用する場合に
は、これらの製剤に防腐剤を添加して微生物の生
長を防止するのが好ましい。 注射薬として適当な製剤の例には、滅菌された
水溶液や分散液があげられる。また注射用滅菌溶
液または分散液の即時調製の際に使用できる滅菌
粉末製剤も、便利な製剤である。注射薬として使
用される製剤は滅菌されたものでなければなら
ず、かつ、注射できる程度の流動性を有するもの
でなければならない。これは、その製造・貯蔵条
件下に安定でなければならず、かつ、バクテリア
やカビの如き微生物の汚染作用に抗し得る防腐性
を有するものでなければならない。 製剤中の担体（carrier）は溶媒または分散媒
であつてよく、その例には水、エタノール、ポリ
オール（たとえばグリセロール、プロピレングリ
コール、液状ポリエチレングリコール等）、その
適当な混合物、および植物性の油があげられる。
適当な流動性を保つために次の操作が実施でき、
すなわち、レシチン等で被覆を施すことができ、
あるいは、分散液の場合には粒子径を所定の寸法
に維持する操作が実施でき、あるいは表面活性剤
が添加できる。微生物の繁殖を防ぐために、種々
の種類の殺菌剤が使用でき、その例にはパラベ
ン、クロロブタノール、フエノール、ソルビン
酸、チメロサル等があげられる。多くの場合に
は、等張性付与剤を配合するのが好ましく、その
例には、投与用製剤の形にしたシヨ糖や食塩があ
げられる。注射用製剤にモノステアリン酸アルミ
ニウムやゼラチンの如き吸収遅延剤を配合するこ
とによつて、該注射用製剤を長期吸収性のものに
することができる。 滅菌注射液の製法について説明する。活性化合
物を適当な溶媒と混合し、必要に応じて、既述の
種々の他種成分も混合し、次いで濾過、滅菌を行
う。分散液を調製する場合には、一般に、分散媒
および必要な他種成分を含有する滅菌ベヒクル中
に滅菌活性成分を添加するのがよい。一方、滅菌
粉末剤を用いて滅菌注射液を作る場合には、所定
の成分の溶液を滅菌、濾過し、次いでこの溶液に
真空乾燥または凍結乾燥を行つて、活性成分と所
望の助剤成分とを含む粉末剤を調製し、この粉末
剤を用いて注射剤を作るのがよい。 本明細書中に記載された用語“薬学的に許容さ
れ得る実質的に無毒性の担体または補形剤”は、
溶媒、分散媒、被覆剤、殺菌剤、等張性付与剤、
吸収遅延剤等を包含する用語である。薬学的活性
物質の製剤化のために上記の如き担体または補形
剤を使用することは当業界で公知である。この活
性成分と融和しない媒質や補形剤、もしくは毒性
を有する媒質や補形剤を除いて、本発明では治療
用薬剤の調製のために任意の常用媒質や補形剤が
使用できる。また、この治療用薬剤中に補助的な
活性成分を混合することも可能である。 所定の投与量の薬剤を正確かつ簡単に投与でき
るようにするために、本発明の組成物を単位投与
量含有製剤に調製するのが有利である。ここで使
用された用語“単位投与量含有製剤”は、治療試
験を行うべき哺乳類の動物に単位投与量（たとえ
ば１回分の投与量）の薬剤を投与するのに適した
物理的に独立した製剤を意味する。ここに、１単
位分の製剤は、所望治療効果が出るように算出さ
れた所定量の活性成分を、薬学的に許容され得る
所定の担体と共に含有してなるものである。この
単位投与量含有製剤の処方や調製法は、次の条件
(a)および(b)に直接左右されて種々変わるであろ
う。 (a) 活性物質の独特な特性、および達成されるべ
き治療効果の種類； (b) 過大な細胞毒性の副作用を伴うことなく病気
の生物を治療するための治療用活性物質を製剤
化する際に当該技術分野に課せられた制限要
件。 この製剤を毎日投与し、この投与をたとえば５
日間以内、もしくは10日間以内、もしくはそれ以
上続けることによつて、白血病の症状を縮退させ
ることができ、かつまた、腫瘍の生長が阻止でき
ることが見出された。反覆投与、または所定の期
間にわたる投与を行うことも可能である。かよう
に、この治療用活性成分は、白血病の症状の縮退
および腫瘍の生長阻止という効果を表わすのに充
分な量投与でき、しかもこの場合には、細胞毒性
に基く過大な副作用は全くみられない。 発明の最良の実施態様の記載 本発明の５−ピリミジンカルボキサミドおよび
チオカルボキサミドのうちで好ましいものは式
（）中のR₄がフエニル基、２−または３−ハロ
フエニル基、２−メチルフエニル基、２，４−ジ
フルオロフエニル基、４−フルオロフエニル基、
２−メトキシ−５−メチルフエニル基、４−（C₁
−C₆）アルコキシフエニル基、２−または４−
トリフルオロメチルフエニル基である化合物であ
る。 特に好ましい化合物は、R₄がフエニル基（後
記の例１）、２−クロロフエニル基（例２）、２−
メチルフエニル基（例３）、３−フルオロフエニ
ル基（例４）、４−フルオロフエニル基（例５）、
４−メトキシフエニル基（例６）、または４−エ
トキシフエニル基（例７）、２−フルオロフエニ
ル基（例８）、２，４−ジフルオロフエニル基
（例９）、２−メトキシ−５−メチルフエニル基
（例10）である化合物である。例１の化合物、す
なわち１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキ
ソ−５−ピリミジンカルボキサイドを用いたとき
に、今迄の最良の結果が得られた。 本発明の化合物の製法および薬理学的試験の結
果を具体的に例示するために、すなわち本発明を
具体例に例示するために、次の実施例を示す。こ
れらの実施例に記載の温度値はセツ氏温度（℃）
であり“部”は“重量部”である。 以下の実施例のNMRデータにおける略号は以
下の意味を有する。 multi.：マルチプレツト、integ.：ピークの面
積、sing.：シングレツト、br.diff.p.：幅広く分
散したピーク、 overlap.br.sing.：重複した幅広いシングレツ
ト、 comb.integ.：一緒にしたピークの面積、 dovbl.：ダブレツト、tripl.：トリプレツト quart.：クアルテツト br.diff.multi.：幅広く分散したマルチプレツ
ト、 br.singl.：幅広いシングレツト、 br.diff.absorp.：幅広く分散した吸収、 diff.br.p.：幅広く分散したピーク、 overlap.：重複、diff.p.：分散したピーク、 compl.multi.：複雑なマルチプレツト。 （Ｉ） 本発明の化合物の製造 例 １ １，２，３，４−テトライドロ−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキソ−５
−ピリミジンカルボキサミドの製造 (A) チオバルビツール酸とフエニルイソシアネー
トとの反応 ２−チオバルビツール酸〔別名はジヒドロ−２
−チオキソ−４，６−（1H，5H）−ピリミジン−
ジオンまたは４，６−ジヒドロキシ−２−メルカ
プトピリミジン〕14.4gとフエニルイソシアネー
ト11.9gとを乾燥ピリジン100mlに溶解した。この
溶液を攪拌下に加熱し、75−85℃において約４時
間保つた。冷却後に、オレンジ色の固体が沈殿
し、この沈殿を単離し、ジメチルホルムアミド約
25mlで洗浄し、乾燥した。 収量：16.8g（64％）。 NMR（DMSO）：7.1−8.0δ（multi；integ.5）；
11.4δ（sing.，１）；12.0−13.7δ（br.diff.p.，３
） 元素分析の結果は次の通りであつた（C₁₁H₉N₃
O₃Ｓとして）。 計算値 測定値 Ｃ 50.19(%) 50.30(%) Ｈ 3.45 4.02 Ｎ 15.96 15.75 質量スペクトル分析の結果は次の通りであつ
た。 計算値 測定値 Ｍ／ｅ＝263 263 この化合物は310℃以上の温度で分解した。こ
の化合物の構造は、さらにそのトリエチルアンモ
ニウム塩に対するＸ線結晶学的研究によつても確
認された。 (B) チオ尿素とカルボキシアニリドマロネートと
の反応 チオ尿素1.5gと、次式 のカルボキシアニリドマロネート3.6gとを混合
し、小形フラスコ中に入れて油浴上で非常にゆる
やかに加熱した。約115℃において反応混合物は
半液体状になり、固体残留物はフラスコの底部に
沈んだ。約150℃において反応混合物は濃縮化し
始め、揮発性物質は脱失した。反応混合物を180
℃に加熱し、この温度に1/2時間保ち、次いで冷
却した。カーキ色ないしオーカー色の粉末生成物
が得られた。 この生成物をエタノールで洗浄し、乾燥した
（1.8g）。分子量263；ピリミジンカルボニルの部
分の分子量171；アニリンの部分の分子量93。 例 ２ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ２−チオバルビツール酸14.4gを注意深く乾燥
し、細かく粉砕し、乾燥トルエン100ml中に懸濁
させた。この懸濁液を攪拌下に約50℃に加熱し、
２−クロロフエニルイソシアネート15.35gを添加
した。この懸濁液の大部分は溶液状態になつた。
この混合物を75−85℃おいて４時間攪拌し、室温
において一晩中放置した。 ピリミジンカルボキサミドは紫色の粉末として
得られた。これを少量のピリジンで洗浄したが、
このとき、色の大部分が消失した。100％エタノ
ール中に再懸濁し、すりつぶし操作を行い、その
生成物を集め、乾燥した。 収量23g（77％）。生成物は灰色がかつた白色の
粉末であつた。はつきりした融点を示さず、250
℃より上の温度で分解した。NMR（DMSO）7.1
−8.3δ（multi.，integ.4）；11.8δ（sing.1）；11.7
−
13.0δ（br.diff.p.3） 質量スペクトル：299−297（分子イオン、塩素
アイソトープ）；171（ピリミジンカルボニルの部
分）；129−127（ｏ−クロロアニリンの部分；塩素
アイソトープ）。 例 ３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−メチルフエニル）−４−オキソ−２−
チオキソ−５−ピリミジン−カルボキサミドの製
造 例２に記載の操作方法に従つて２−チオバルビ
ツール酸と２−メチルフエニルイソシアネートと
を反応させた。所望のピリミジンカルボキサミド
が黄褐色粉末の形で得られた。融点＞250℃（分
解）；NMR（DMSO），2.3δ（sing.，integ.3）；
7.15−8.00δ（multi.，４）；11.4δ（sing.，１）；1
2.0
−13.7δ（br.diff.p.，３）。質量スペクトル：277；
171；107。 例 ４ Ｎ−（３−フルオロフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製
造 例２記載の操作方法に従つて、３−フルオロフ
エニルイソシアネートを用いて反応操作を行つ
た。所望のピリミジンカルボキサミドが赤色粉末
の形で得られた。融点＞250℃（分解）。NMR
（DMSO）：6.7−7.7δ（multi；integ.4）；11.4δ
（sing.1）；12−13δ（br.diff.p.3）。質量スペクト
ル：281；171；111。 例 ５ Ｎ−（４−フルオロフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製
造 ２−チオバルビツール酸14.4gをピリジン中に
懸濁させ、これに４−フルオロフエニルイソシア
ネート13.7gを添加した。反応混合物を90℃にお
いて１時間保ち、次いで室温において一晩中放置
した。生じた固体を集め、ピリジンで洗浄し、エ
タノール中に再懸濁し、再び集めて乾燥した。こ
れによつて、青白色を帯びた粉末状生成物が得ら
れた。融点＞250℃（分解）。NMR（DMSO）：
7.0−7.7δ（multi，integ.4）；10.7−11.4δ（overla
p.
br.sing.；comb.integ.4）。MS（“質量スペクトル”
の略語）：Ｍ／ｅ＝281（計算値281）。 例 ６ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製
造 例２に記載の操作方法に従つて、４−メトキシ
フエニルイソシアネートを用いて反応操作を行つ
た。所望生成物が黄色粉末として得られた。融点
＞330℃（分解）。MNR（DMSO）：3.81δ（singl，
integ.3）；6.9−7.6δ〔２本の対称的なdoubl.（相互
間の距離は短い）〕；11.4δ（singl.1）；11.7−12.3
δ
（br.diff.p.3）。MS：293；171；123。 例 ７ Ｎ−（４−エトキシフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製
造 例２に記載の操作方法に従つて、４−エトキシ
フエニルイソシアネートを用いて反応操作を行つ
た。所望のピリミジンが黄赤色の粉末として得ら
れた。融点＞250℃（分解）。NMR（DMSO）：
1.35δ（tripl.，integ.3）；4.1δ（quart.，２）；6.
9−
7.6δ（相互間隔の狭い２本の対称的doubl.，４）；
11.4δ（singl.1）；12−13δ（br.diff.p.）。MS：307
；
171；137。 例 ８ Ｎ−（２−フルオロフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ピリミジン−カルボキサミドの
製造 例２の場合と同様な操作を行つたが、今回は２
−フルオロフエニルイソシアネートを用いて反応
を行つた。所望のピリミジン化合物が青白色を帯
びた赤紫色の粉末として得られた。融点＞250℃
（分解）。NMR（DMSO）：7.2−8.4δ（複雑な
multi.）；11.8δ（singl.）。MS：281；171；111。 例 ９ Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
ミドの製造 例２の場合と同様な操作を行つたが、今回は
２，４−ジフルオロフエニルイソシアネートを用
いて反応を行つた。所望のピリミジン化合物が青
白色を帯びた赤紫色の粉末として得られた。融点
＞250℃（分解）。NMR（DMSO）7.0−8.3δ（複雑
なmulti.）；11.8δ（singl.）；約10.7−11.8δ（br.d
iff.
multi.）。MS：299；171；129。 例 10 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）−４
−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボ
キサミドの製造 例２の場合と同様な操作を行つたが、今回は２
−メトキシ−５−メチルフエニルイソシアネート
を用いて反応を行つた。所望のピリミジン化合物
が赤色粉末として得られた。融点＞280℃（分
解）。NMR（DMSO）：2.3δ（singl.，integ.3）；
3.9δ（singl.，integ.，３）；7.0δ（br.singl.，
integral2）；7.9δ（br.singl.，integ.1）；11.6δ（
br.
singl.，integ.1）。MS：307；171；137。 例 11 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−１，３−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−フエニル
−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
の製造 (A)Ｎ，Ｎ−ジメチルチオバルビツール酸とフエニ
ルイソシアネートとの反応（トリエチルアミンの
存在下の反応） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオバルビツール酸
10gをトルエン250ml中に懸濁させ、トリエチル
アミン7.1gを添加し、次いでフエニルイソシアネ
ート8.26ｇを添加した。これらの固体は溶液中に
移行した。反応混合物を還流下に12時間加熱し、
其後に溶媒を真空中で除去した。残留物を希HCl
中に入れてすりつぶし操作を行い、氷酢酸から再
結晶させた。所望のピリミジンカルボキサミドが
赤黄色の針晶として得られた。融点194−196℃。
収量13.6g。NMR（CICl₃）：3.78δ（singl，
integ.6）；7.25−7.55δ（multi.integ.4）；11.8−
18.3δ（br.singl.）。 (B)トリエチルアミンを使用しない反応 前項(A)に記載の操作方法と同様な方法に従つて
Ｎ，N′−ジメチル−２−チオバルビツール酸10g
とフエニルイソシアネート8.26gとをピリジン中
で反応させた。しかし今回はトリエチルアミンを
使用しなかつた。反応混合物を穏和に２時間加熱
し、冷却し、希HClで酸性化した。これによつて
得られた赤色の固体を集め、水で洗浄し、エタノ
ール中に懸濁させ、加熱し、温時に濾過した。フ
イルターケーキを氷酢酸から再結晶させた。前項
(A)に記載の生成物と実質的に同一の黄色固体生成
物が得られた。融点193℃。 例 12 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−Ｎ−１，３−トリフエニル−２−
チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 １，３−ジフエニル−２−チオバルビツール酸
10gを最低所要量のジメチルスルホキシド
（DMSO）に溶解し、トリエチルアミン3.5gを添
加した。この溶液に攪拌下にフエニルイソシアネ
ート4.5gを添加し、この混合物を穏和に２時間加
熱し、次いで水中に投入した。生じた固体を分離
し、乾燥し、氷酢酸から再結晶した。灰色がかつ
た白色の小針晶が得られた。融点291.5−293℃。
NMR（DMSO）：7.2−7.5δ（multi.）；他の数本の
ピーク（diff.著しく、正確な同定が不可能）。 例 13 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−
チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 Ｎ−メチル−２−チオバルビツール酸10gを
DMSOに溶解し、トリエチルアミン9.7gを添加し
次いでフエニルイソシアネート8.26gを添加した。
この混合物を数時間加熱した。冷却後に、一群の
白色針晶が生じた。これを集め、熱いHCl中に懸
濁させ、固体分を集め、乾燥した。融点252−254
℃の灰色がかつた白色の粉末が得られた。NMR
（DMSO）：3.53δ（singl.integr.3）；7.2−7.6δ
（multi.integr.4）；11.4δ（br.singl.integr.1）；
約5.2
−6.7δ（br.diff.absorp.）。 例 14 ２−〔〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−１，３−ジフエニル−２
−チオキソ−５−ピリミジニル）カルボニル〕ア
ミノ〕−安息香酸メチルエステル Ｎ，N′−ジフエニル−２−チオバルビツール
酸8gを最低所定量のDMSOに溶解し、トリエチ
ルアミン4gを添加し、次いで２−カルボメトキ
シフエニルイソシアネート5.1gの溶液（溶媒は少
量のDMSO）を添加した。この混合物を加熱し、
次いで一晩中放置した。生じた一群の黄色結晶を
集め、希HCl中ですりつぶし操作を行つた。生成
物を集め、水で洗浄し、乾燥した。黄色の粉末生
成物が得られたが、これは明瞭な融点を示さなか
つた（230℃において分解し始めた）。NMR
（DMSO）：3.8δ（singl.integ.3）；7.2−8.3δ（複雑
な
multi.；integ.14）；12.5δ（br.singl.；imteg.1）。 例 15 Ｎ−（４−クロロフエニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 例14の場合と同様な操作方法に従つて、Ｎ−フ
エニル−２−チオバルビツール酸と４−クロロフ
エニルイソシアネートとを反応させた。明瞭な融
点を示さない赤色粉末生成物が得られた。これは
170−185℃において分解した。MNR（DMSO）：
4.7−5.6δ（diff.br.p.）；7.2−7.7δ（multi）；8.8
δ（br.
singl.）。 例 16 Ｎ−（３，４−ジクロロフエニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
の製造 ２−チオバルビツール酸7.2gを乾燥DMF中に
懸濁させ、トリエチルアミン6.9gを添加した。こ
れに、３，４−ジクロロフエニルイソシアネート
のDMF中溶液を添加した。反応混合物を穏和に
数時間加熱し、冷却し、希塩酸中に入れた。多量
の帯赤白色の固体が生じた。この生成物を集め、
これをエタノール中に再び懸濁させ、再び集め、
乾燥した。赤色固体の形の生成物が得られた。融
点＞275℃（分解）。NMR（DMSO）：7.5−7.75δ
（クロロフエニル化合物に特有な２本のbr.p.）；
他のピークは極端にdiff.していて同定が不可能で
あつた。 例 17 Ｎ−（４−ブチルフエニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−４−
オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキ
サミドの製造 例11の場合と同様な方法に従つて、Ｎ−メチル
−２−チオバルビツール酸7.7gと４−ブチルフエ
ニルイソシアネートとを反応させた。青白色を帯
びた赤色の固体の形の生成物が得られた。融点
190℃（分解）。NMR（DMSO）：0.6−1.7δ（tripl.
とmuti.とのoverlap.，integ.7）；2.5δ（DMSOの
D5−信号と重なり、すなわち該信号により隠ぺ
いされたピーク）；3.5δ（singl.，integ.3）；6.9−
7.5δ（multi.，integ.，４）；8.4δおよび11.4δ（di
ff.
p.）。 例 18 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−
チオキソ−５−ピリミジンカルボチオアミドの製
造 Ｎ−メチル−２−チオバルビツール酸9.5gを最
低必要量のDMSOに溶解し、これにトリエチル
アミン8.4gを添加し、次いでフエニルイソチオシ
アネート8.2gの溶液（少量のDMSOに溶解した溶
液）を添加した。この混合物を数時間加熱し、冷
却し、希塩酸中に投入した。多量の赤色固体が生
じた。この固体を集め、水およびエタノールで洗
浄し、乾燥した。灰色の非晶質粉末生成物が得ら
れた。融点約245℃（分解）。NMR（DMSO）：
3.6δ（singl.，integ.3）；6.96δ（singl.，integ.1
）；
7.2−7.6δ（mult.，integ.5）；13.6δ（br.singl.，
integ.1）。MS：Ｍ／ｅ＝293（計算値293）。 例 19 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（１−ナフタレニル）−４−オキソ−２−チ
オキソ−５−ピリミジンカルボキサミドの製造 ２−チオバルビツール酸10gをピリジン中に懸
濁させ、１−ナフタレニルイソシアネート11.1g
を添加した。反応混合物を90℃に１時間保ち、次
いで室温において一晩中放置した。生じた固体を
集め、少量のピリジンで洗浄し、次いでエタノー
ル中に懸濁させ、再び集め、乾燥した。赤黄色粉
末の形の生成物が得られた。融点305−310℃（分
解）。NMR（DMSO）：7.3−8.3δ（multi.，
integ.7）；11−13δ（diff.p.とbr.singl.とが
overlap.，integ.4）。 例 20 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−チオキソ−Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシフエニル）−５−ピリミジンカル
ボキサミドの製造 例19の場合と同様な操作を行つた。ただし今回
は２−チオバルビツール酸および３，４，５−ト
リメトキシフエニルイソシアネートを使用した。
赤色の粉末生成物が得られた。融点＞310℃（分
解）。NMR（DMSO）：3.66δ（singl.，integ.3）；
3.80δ（singl.，integ.6）；6.95δ（singl.，integ.2
）；
11.4δ（singl.，integ.1）；12−13δ（br.diff.p.）
。 例 21 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフエニル）−４−
オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキ
サミドの製造 例19の場合と同様な方法に従つて操作を行つ
た。ただし今回は２−メチル−５−ニトロフエニ
ルイソシアネートを使用した。青白色を帯びた黄
色の粉末生成物が得られた。融点＞300℃（分
解）。NMR（DMSO）：2.35δ（singl.，integ.3）；
7.35−7.85δ（multi.，integ.4）；11.4δ（singl.，
integ.1）；12−13δ（br.diff.p.）。 例 22 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−Ｎ−フエニル−３−（２−プロペ
ニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキ
サミドの製造 Ｎ−アリル−２−チオバルビツール酸20gをピ
リジン300mlに溶解し、これにトリエチルアミン
15.2mlおよびフエニルイソシアネート13gを添加
した。反応混合物を80−90℃において４時間攪拌
し、冷却し、固体生成物を集め、希HClで処理
し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥した。得
られた生成物は、灰色がかつた白色固体であつ
た。融点209−211℃。NMR（DMSO）：4.8−6.2δ
（compl.multi.，integ.5）；7.2−7.7δ（multi.，
integ.5）；11.4δ（singl.，integ.1）；10−11δ（br
.
diff.p.）。 例 23 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−セレノキソ−
５−ピリミジンカルボキサミドの製造 窒素雰囲気中でセレノ尿素4gと〔フエニルア
ミノ〕カルボニルプロパンジオイツク酸ジエチル
エステル9gとを緊密に混合し、油浴上でゆるや
かに加熱した。約120℃の油浴温度において反応
混合物が液化した。約140℃において、透明な液
の蒸発し始めた。この蒸留工程が進行するにつれ
て反応混合物が固化し始めた。浴を数分間145℃
に保ち、次いで反応混合物を冷却し、熱いエタノ
ール中ですりつぶし操作を行い、熱時濾過を行つ
た。フイルターケーキを熱いエタノール中に再び
懸濁させ、次いで、大部分の固体分が溶液中に移
行するまでトリエチルアミンを添加し、濾過によ
つて不溶性物質を除去し、冷却した。このピリミ
ジン誘導体生成物がトリエチルアミン塩の形で黄
色固体として晶出した。融点190℃（分解）。
NMR（DMSO）：1.1−1.3δ（tripl.，integ.9）；2.9
−3.3δ（quart.，integ.6）；6.8−7.7δ（multi.，
integ.5）；11.8δ（br.singl.integ.1）；約10−11δ
（br.
diff.aborp.）。質量スペクトル：Ｍ／ｅ＝307；
308；309；311；313（計算値307；308；309；
311；313；ここで測定されたセレン同位体の存在
比率は天然の存在比率に非常に近い値であつた）。 （） 本発明の化合物の薬理学的試験 下記の生体内試験の結果から、例１−７に記載
の化合物が白血病および腫瘍に対して治療効果を
有することが見出された。 生体内試験 (A) 例１の化合物の抗腫瘍活性 NCI（National Cancer Institute）の標準プロ
トコールを用いて、例１記載の化合物の抗腫瘍活
性スペクトルを調べた。抗腫瘍活性は生体内試験
で調査し、すなわち、若干種の腫瘍に対し、種種
の投与条件のもとで種々の投与方法で薬剤を投与
することからなる種々の実験を行つた。得られた
実験結果を試験動物のILS（寿命増加率）（％）と
して記録した。この実験結果を次表に示す。

【表】

【表】 L1210の白血病に対するi.p.およびs.c.の場合に
は、試験化合物を毎日100mg／Kgの割合で９日間
にわたつてi.p.投与したときに、試験動物（ネズ
ミ）の少なくとも50％が治癒した。この100mg／
Kg投与では、i.p.投与のときに若干の毒性がとき
どき認められた。この実験において50mg／Kg投与
の場合には、寿命が最高80−190％のびることが
見出された。 上記と同じ投与法（毎日100mg／Kgの割合で９
日間にわたつてi.p.投与）の場合には、移植され
たL1210においてi.c.投与のときに比較して周縁
活性（marginal activity）（ILS＝28−34％）が
認められ、この場合にはi.c.作用よりもむしろ全
身的（systemic）作用があることが見出された。 B16の黒腫の場合には、毎日100mg／Kgの割合
で９日間にわたつてi.p.投与を行つたときに最良
結果（ILS＝93−85％）が得られた。活性（ILS
＝25％）は、少なくとも４回反覆投与の範囲内に
おいて認められた。 i.p.移植M5076肉腫について実験を３回行い、
すなわち１日間、５日間、９日間および13日間の
i.p.投与の最高ILS値は72％、72％および48％で
あつた。 例１の化合物はまた、標準NCIリンパ性白血病
P388試料を用いる予備薬剤検定試験においても
すぐれた活性が認められ、すなわち、１日当り50
mg／Kgの割合で５日間にわたつて投与したときの
最高ILS値は101％、94％および62％であつた。 この試験化合物は、既述の実験条件下では、s.
c.移植CD8F₁乳房およびcolon38（結腸）の癌腫、
i.v.移植Lewis肺の癌腫、s.r.c.のヒトのMX−１
の乳房癌腫のゼノグラフトに対しては無効果であ
つた。 種々の試験によつて得られたデーターを第表
に示す。この生体内試験においては動物に薬剤
を、投与量を種々変えて投与したが、その各々の
場合において、薬剤投与動物Ｔの生存期間と、対
照動物Ｃの生存期間とを比較し、その比率を算出
し、これを第表に示した。

【表】

【表】 (B) s.c.移植Ｌ−1210白血病試験動物に対する例
１の化合物の活性に及ぼす投与条件および投与
経路の影響 s.c.移植L1210白血病試験動物に対する例１の
化合物の抗腫瘍活性に及ぼす投与条件および投与
経路の影響を調べた。この化合物50mgおよびＮ−
メチルグルカミン100mgを含有する凍結乾燥製剤
を作り、これに滅菌水５mlを加え液体に復元し、
すなわち濃度10mg／mlの溶液（PH約9.5）にして、
これを投与に用いた。 種々の投与条件下に種々の投与経路を通じて投
与したが、これらの場合におけるILSの値を添附
図面のグラフに示した。グラフに示されているよ
うに、種々の投与経路によるすべての投与実験に
おいて寿命の増加が認められた〔ただし１日間だ
け１回注射した場合を除く（グラフ中の“試験
Ａ”および試験Ｇ参照）〕。ILSの最高値は471％
であつて、これは“45mg／Kg／１回投与”の割合
で活性物質を５日間にわたつて毎日i.p.注射した
場合であつて、このときの全投与量は“225mg／
Kg／全期間”であつた（グラフに記載の“試験
Ｃ”）。この投与における治癒は５例であつた。１
回当りの投与量を“124mg／Kg／１回投与”とし
て９日間にわたつて毎日経口投与した場合にも、
ILSは452％という高い値が得られたが、このと
きの全投与量は“1116mg／Kg／全投与期間”であ
つた（グラフに記載の“試験Ｉ”）。この投与法の
場合の治癒は４例であつた。 グラフから明らかなように、各投与方法におい
て最高投与量の場合に毒性が認められた。ただ
し、９日間にわたる試験の１日、５日および９日
目に３時間毎にi.p.投与を行つた場合を除く（“試
験Ｆ”）。 この実験結果から明らかなように、唯１回だけ
i.p.投与またはi.v.投与を行つた場合を除いて、前
記の投与条件下の投与実験の各々において寿命の
実質的な増加が認められた（すなわちILSの25％
以上の増加が認められた）。 （B′） 例１の化合物の急性毒性値 マウスに対して１日１回、29日間にわたつて、
例１の化合物を静脈内投与した場合のLD₅₀を求
めたところ、次の通りであつた。 LD₅₀＝55mg／Kg−体重又は165mg／m²−体表面 (C) i.p.移植リンパ性白血病L1210試験動物に対
する種々の試験化合物の抗腫瘍活性すなわち症
状縮退効果の比較 試験化合物として例１−10の化合物と、それに
多少類似の対照化合物とを用いて、NCIのテスト
プロトコル3LE31〔“NCI Protocol 1.100、
Cancer Chemotherapy Reports”、Part3、
vol.3、No.２（1972年９月）〕の試験方法に従つて、
i.p.移植L1210白血病〔“J.Nat′l.Canc.Inst.13
（５）：1328（1953）〕に対するこれらの化合物の効
果を評価する試験を行つた。各々の試験におい
て、次の操作を行い、すなわち、１回の実験につ
いて雌雄各々のマウスにつて６匹のDBA／ｓマ
ウスに前記の白血病の細胞を移植した。雄のマウ
スの最低体重は18g、雌のマウスの最低体重は
17gであり、すべての試験動物の体重のばらつき
は3g以内であつた。試験化合物は希釈腹水0.1ml
（１回投与当りの細胞の数は10⁵個である）の中に
入れてi.p.投与を行つた。投与は、腫瘍移植の１
日後に開始し、そして９日間にわたつて毎日投与
した。 30日間にわたる試験期間において、一定期間毎
に試験動物の生存数および体重を記録した。薬剤
を投与した動物と対照動物との生存期間の比率
（Ｔ／Ｃ；％）を算出した。尚、Ｔ／ＣとILSと
は以下の式で表わされる関係を有する。 ILS＝Ｔ／Ｃ％−100％ この試験を、投与量を種々変えて行い、かつま
た、各試験化合物の結果に応じて、試験を適宜の
回数繰返した。さらに、この3LE31の試験におい
て、“効果あり”の判定を下すには最初のＴ／Ｃ
値が125％以上であることが必要であり、この
Ｔ／Ｃ値（125％またはそれ以上）が再現性を有
するものであるときにはさらに研究を行うべきで
あるという結論が、統計学的研究によつて見出さ
れた。150％以上のＴ／Ｃ値が再現性をもつて得
られた場合には、かなり高度の活性があると考え
られる。 治癒したマウスの数、すなわち30日間にわたる
試験期間経過後にも生きていたマウスの数（各試
験動物グループ当り）を、第表中のＴ／Ｃ値
（％）のデーターの中に、かつこの中の数字で示
した。 “Ｔ／Ｃ値（％）〓”は再覆試験のデーターを
示す。 “Toxi”は“毒性あり（toxic）”を意味する。

【表】

【表】

【表】 アミン塩）






100 143
114







50 108
112







25 108
112

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここにR₄はフエニル基；あるいはハロゲン、
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル基及び１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群
   より選ばれる１またはそれ以上の基で置換された
   フエニル基であり； R₅およびR₆は水素である） を有する５−ピリミジンカルボキサミド、ならび
   にその薬学的に許容され得る付加塩。 ２ R₄が、フエニル基、２−もしくは３−ハロ
   フエニル基、２−メチルフエニル基、２，４−ジ
   フルオロフエニル基、４−フルオロフエニル基、
   ２−メトキシ−５−メチルフエニル基、４−（C₁
   −C₆）アルコキシフエニル基、または２−もし
   くは４−トリフルオロメチルフエニル基である特
   許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミジンカル
   ボキサミド。 ３ R₄が、フエニル基、２−クロロフエニル基、
   ２−メチルフエニル基、３−フルオロフエニル
   基、４−フルオロフエニル基、４−メトキシフエ
   ニル基、４−エトキシフエニル基、２−フルオロ
   フエニル基、２，４−ジフルオロフエニル基、ま
   たは２−メトキシ−５−メチルフエニル基である
   特許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミジンカ
   ルボキサミド。 ４ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
   キシ−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキソ
   −５−ピリミジンカルボキサミドである特許請求
   の範囲第１項に記載の５−ピリミジンカルボキサ
   ミド。 ５ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−
   ２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミジ
   ンカルボキサミド。 ６ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
   キシ−Ｎ−（２−メチルフエニル）−４−オキソ−
   ２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミジ
   ンカルボキサミド。 ７ Ｎ−（３−フルオロフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   である特許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミ
   ジンカルボキサミド。 ８ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
   キシ−Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   である特許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミ
   ジンカルボキサミド。 ９ Ｎ−（４−エトキシフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   である特許請求の範囲第１項に記載の５−ピリミ
   ジンカルボキサミド。 １０ Ｎ−（４−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４ −テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
   オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキ
   サミドである特許請求の範囲第１項に記載の５−
   ピリミジンカルボキサミド。 １１ Ｎ−（２−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドである特許請求の範囲第１項に記載の５−ピ
   リミジンカルボキサミド。 １２ Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４
   −オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボ
   キサミドである特許請求の範囲第１項に記載の５
   −ピリミジンカルボキサミド。 １３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフエニ
   ル）−４−オキソ−２チオキソ−５−ピリミジン
   カルボキサミドである特許請求の範囲第１項に記
   載の５−ピリミジンカルボキサミド。 １４ 次式 （ここにR₄はフエニル基；あるいはハロゲン、
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル基及び１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群
   より選ばれる１またはそれ以上の基で置換された
   フエニル基であり； R₅およびR₆は水素である） を有する５−ピリミジンカルボキサミド、ならび
   にその薬学的に許容され得る付加塩を製造する方
   法において、２−チオバルビツール酸とイソシア
   ネート（R₄−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）とを、溶媒または分
   散媒の存在下に反応させることを特徴とする製造
   方法。 １５ ２−チオバルビツール酸とイソシアネート
   とを２：１〜１：２のモル比で反応させ、この反
   応を０〜200℃の温度において実施することを特
   徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の５−ピ
   リミジンカルボキサミドの製造方法。 １６ R₄が、フエニル基、２−もしくは３−ハ
   ロフエニル基、２−メチルフエニル基、２，４−
   ジフルオロフエニル基、４−フルオロフエニル
   基、２−メトキシ−５−メチルフエニル基、４−
   （C₁−C₆）アルコキシフエニル基、または２−も
   しくは４−トリフルオロメチルフエニル基である
   特許請求の範囲第１４項または第１５項に記載の
   ５−ピリミジンカルボキサミドの製造方法。 １７ R₄が、フエニル基、２−クロロフエニル
   基、２−メチルフエニル基、３−フルオロフエニ
   ル基、４−フルオロフエニル基、４−メトキシフ
   エニル基、４−エトキシフエニル基、２−フルオ
   ロフエニル基、２，４−ジフルオロフエニル基、
   または２−メトキシ−５−メチルフエニル基であ
   る特許請求の範囲第１４項または第１５項に記載
   の５−ピリミジンカルボキサミドの製造方法。 １８ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキ
   ソ−５−ピリミジンカルボキサミドを製造する特
   許請求の範囲第１４項〜第１７項のいずれか１項
   に記載の５−ピリミジンカルボキサミドの製造方
   法。 １９ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ２０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル）−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ２１ Ｎ−（３−フルオロフエニル）１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ２２ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ２３ Ｎ−（４−エトキシフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７
   項のいずれか１項に記載の製造方法。 ２４ Ｎ−（４−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７
   項のいずれか１項に記載の製造方法。 ２５ Ｎ−（２−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを製造する特許請求の範囲第１４項〜第１７
   項のいずれか１項に記載の製造方法。 ２６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４
   −オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボ
   キサミドを製造する特許請求の範囲第１４項〜第
   １７項のいずれか１項に記載の製造方法。 ２７ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフエニ
   ル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジ
   ンカルボキサミドを製造する特許請求の範囲第１
   ４項〜第１７項のいずれか１項に記載の製造方
   法。 ２８ 次式 （ここにR₄はフエニル基；あるいはハロゲン、
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル基及び１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群
   より選ばれる１またはそれ以上の基で置換された
   フエニル基であり； R₅およびR₆は水素である） を有する５−ピリミジンカルボキサミド、ならび
   にその薬学的に許容され得る付加塩を製造する方
   法において、チオ尿素とアリールアミノカルボニ
   ルマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴
   とする製造方法。 ２９ R₄が、フエニル基、２−もしくは３−ハ
   ロフエニル基、２−メチルフエニル基、２，４−
   ジフルオロフエニル基、４−フルオロフエニル
   基、２−メトキシ−５−メチルフエニル基、４−
   （C₁−C₆）アルコキシフエニル基、または２−も
   しくは４−トリフルオロメチルフエニル基である
   特許請求の範囲第２８項に記載の５−ピリミジン
   カルボキサミドの製造方法。 ３０ R₄が、フエニル基、２−クロロフエニル
   基、２−メチルフエニル基、３−フルオロフエニ
   ル基、４−フルオロフエニル基、４−メトキシフ
   エニル基、４−エトキシフエニル基、２−フルオ
   ロフエニル基、２，４−ジフルオロフエイル基、
   または２−メトキシ−５−メチルフエニル基であ
   る特許請求の範囲第２８項に記載の５−ピリミジ
   ンカルボキサミドの製造方法。 ３１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキ
   ソ−５−ピリミジンカルボキサミドを製造する特
   許請求の範囲第２８項〜第３０項のいずれか１項
   に記載の５−ピリミジンカルボキサミドの製造方
   法。 ３２ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ３３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル）−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ３４Ｎ−（３−フルオロフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０項の
   いずれか１項に記載の製造方法。 ３５ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−オキ
   ソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミ
   ドを製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０項
   のいずれか１項に記載の製造方法。 ３６ Ｎ−（４−エトキシフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０
   項のいずれか１項に記載の製造方法。 ３７ Ｎ−（40−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０
   項のいずれか１項に記載の製造方法。 ３８ Ｎ−（２−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを製造する特許請求の範囲第２８項〜第３０
   項のいずれか１項に記載の製造方法。 ３９ Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４
   −オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボ
   キサミドを製造する特許請求の範囲第２８項〜第
   ３０項のいずれか１項に記載の製造方法。 ４０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフエニ
   ル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジ
   ンカルボキサミドを製造する特許請求の範囲第２
   ８項〜第３０項のいずれか１項に記載の製造方
   法。 ４１ 次式 （ここにR₄はフエニル基；あるいはハロゲン、
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル基及び１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群
   より選ばれる１またはそれ以上の基で置換された
   フエニル基であり； R₅およびR₆は水素である） を有する５−ピリミジンカルボキサミド、または
   その薬学的に許容され得る付加塩を有効量含有す
   ることを特徴とする白血病および腫瘍治療のため
   の薬用組成物。 ４２ R₄が、フエニル基、２−もしくは３−ハ
   ロフエニル基、２−メチルフエニル基２，４−ジ
   フルオロフエニル基、４−フルオロフエニル基、
   ２−メトキシ−５−メチルフエニル基、４−（C₁
   −C₆）アルコキシフエニル基、または２−もし
   くは４−トリフルオロメチルフエニル基である５
   −ピリミジンカルボキサミドを含有する特許請求
   の範囲第４１項に記載の薬用組成物。 ４３ R₄が、フエニル基、２−クロロフエニル
   基、２−メチルフエニル基、３−フルオロフエニ
   ル基、４−フルオロフエニル基、４−メトキシフ
   エニル基、４−エトキシフエニル基、２−フルオ
   ロフエニル基、２，４−ジフルオロフエニル基、
   または２−メトキシ−５−メチルフエニル基であ
   る５−ピリミジンカルボキサミドを含有する特許
   請求の範囲第４１項に記載の薬用組成物。 ４４ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−４−オキソ−Ｎ−フエニル−２−チオキ
   ソ−５−ピリミジンカルボキサミドを含有する特
   許請求の範囲第４１項に記載の薬用組成物。 ４５ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を含有する特許請求の範囲第４１項に記載の薬用
   組成物。 ４６ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メチルフエニル）−４−オキソ
   −２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
   を含有する特許請求の範囲第４１項に記載の薬用
   組成物。 ４７ Ｎ−（３−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを含有する特許請求の範囲第４１項に記載の
   薬用組成物。 ４８ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−オキ
   ソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミ
   ドを含有する特許請求の範囲第４１項に記載の薬
   用組成物。 ４９ Ｎ−（４−エトキシフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを含有する特許請求の範囲第４１項に記載の
   薬用組成物。 ５０ Ｎ−（４−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを含有する特許請求の範囲第４１項に記載の
   薬用組成物。 ５１ Ｎ−（２−フルオロフエニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
   キソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
   ミドを含有する特許請求の範囲第４１項に記載の
   薬用組成物。 ５２ Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４
   −オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボ
   キサミドを含有する特許請求の範囲第４１項に記
   載の薬用組成物。 ５３ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
   ロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフエニ
   ル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジ
   ンカルボキサミドを含有する特許請求の範囲第４
   １項に記載の薬用組成物。