JPH0441421A - 肺吸収組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、蛋白またはペプチドもしくはその誘導体を含
有してなる肺吸収組成物に関する。

［従来の技術および発明の解決すべき課題］近年遺伝予
相替え法、ペプチド合成法の進歩に伴い生理活性ペプチ
ド、蛋白あるいはその誘導体が多数量産され、ペプチド
性医薬品、蛋白性医薬品として臨床応用きれつつある。

しかしこれらのペプチドや蛋白は生体透過性が極めて低
く、酵素分解も受は易いため、生体への投与法は一部例
外を除き皮下性、筋注、静注に限られている。従って、
これら新しい分野の医薬品を将来にわたって、広く普及
させるためには、注射剤以外の投与剤形の開発が強く望
まれている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、簡便で且つ効果が速やかに発現する蛋白
およびペプチドの経肺投与形態について鋭意研究の結果
、蛋白またはペプチドもしくはその誘導体がグリコフー
ル酸塩を特徴とする特許界面活性剤共存時、またはｐＨ
３〜４の水溶液として投与したときに、蛋白またはペプ
チドもしくはその誘導体が速やかに体内に吸収きれ、血
中の蛋白またはペプチド濃度が速やかに上昇することを
見出し、更にその知見に基づき本発明を完成した。

即ち、本発明は、 （Ａ）蛋白、ペプチドおよびそれらの誘導体からなる群
より選ばれた１種または２種以上の化合物および （Ｂ）水溶液をｐＨ３〜４または粉末の場合には水に溶
解したときにｐＨ３〜４に調製することおよび／または
界面活性剤を配合することを特徴とする水性または粉末
の肺吸収組成物である。

本発明における蛋白またはペプチドもしくはその誘導体
としては、動物から抽出されるもの、合成あるいは遺伝
子工学的手法により得られるもの、またそれらから化学
的に誘導きれる誘導体などが含まれる。　本発明におけ
る肺吸収組成物の投与形態は、蛋白またはペプチドもし
くはその誘導体、分散剤もしくは水溶液および噴射剤を
含有するエアゾール組成物であることが好ましい。

本発明における界面活性剤としては、生薬に悪影響を与
えないものであればよく、各種医薬品のエアゾール製剤
に用いられている界面活性剤が使用きれ得る。好ましい
界面活性剤としては、例えば、モノオレイン酸ソルビタ
ン、モノステアリン酸グリセリン、モノパルミチン酸ソ
ルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モノラウリル酸
ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオ
キシエチレンソルビタンなどが挙げられる。特に好まし
い界面活性剤としては、トリオレイン酸ソルビタン（ス
パン８５）が挙げられる。

ｐＨ３〜４の調節剤としては、生薬に悪影響を与えない
ものであればよく、一般の医薬組成物中に用いられてい
るｐＨ調節剤であればいずれも使用され得るが、特に好
ましいｐＨ調節剤としては、クエン酸緩衝剤が挙げられ
る。

水を使用する場合は、精製水、注射用蒸留水などが使用
きれる。この場合、得られる組成物は、水性エアゾール
製剤である。

これに、前記のような界面活性剤を０．１〜５重量重量
％台有せしめても良い。

噴射剤としては、種々の生理学的に許容できるガスが使
用きれ得るが、好ましい噴射剤としてハ、トリクロルモ
ノフルオルメタン、ジクロルテトラフルオルエタン、ジ
クロルジフルオルメタンもしくはこれらの混合物が挙げ
られる。

［発明の効果コ 本発明により、経肺投与形態においてペプチドもしくは
その誘導体が速やかに体内に吸収きれ、血中のペプチド
濃度が速やかに上昇した。これにより皮下性、筋注、静
注に限られていた投与法が、患者に通院の煩わしきゃ注
射時の苦痛を与えることなくペプチドの投与が可能とな
った。

［実施例］ 次に、本発明を実施例および試験例を挙げて具体的に説
明する。

実施例１ 乾燥窒素気流下で、ヒトインスリン５ｒｒｇ、クエン酸
４０．７■およびクエン酸ナトリウム４．３ｎｇをメノ
ウ乳鉢により１〜５戸の大きさに粉砕した後、トリオレ
イン酸ソルビタン１１００ｎを加えて均一に練合した。

これにトリクロルモノフルオロメタン、ジクロルフルオ
ルメタンの２：３混合液６ｇと共に耐圧製容器に充填し
、定量噴射バルブを巻締めてエアゾール製剤を得た。

実施例２ ヒトインスリン５■、ｐＨ３のクエン酸−クエン酸ナト
リウム緩衝液に溶解し全量４ｒｄとした。

これをジクロルジフルオルメタン、ジクロルテトラフル
オルエタンの３：２混合液１．４ｇと共に耐圧性容器に
充填し、定量噴射バルブを締めてエアゾール製剤を得た
。

試験例１ 麻酔下、露出許せたラット気管切開口よりインスリン水
溶液（３Ｕ／ｋｇ）ｔｏ−を投与し、各時間における血
中インスリン濃度をＥＩＡ法により測定した。

（結果） 結果を図１に示す。

図１に示すように界面活性剤であるスパン８５、グリコ
コール酸を共存さすることにより、バイオアベイラビリ
ティ−は著しく上昇した。

試験例２ 試験例１に記載の方法に従って試験を行なった。この際
、水溶液のｐＨを変化許せ肺からのインスリン吸収を測
定した。

（結果） 図２に示すように、投与インスリン水溶液をｐＨ３とす
ることによりバイオアベイラビリティ−はｐＨ７の３倍
以上に増加した。

但し、ｐＨ３未満では酸性水溶液により肺組織が障害を
受けるので好ましくない。

【図面の簡単な説明】

図１は、インスリンの経肺吸収に対する種々の吸収促進
剤の影響を皮下注射の場合と比較観察したものである。 図２は、投与インスリン水溶液のｐＨを変えた時の血中
インスリン濃度を観察したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（Ａ）蛋白、ペプチドおよびそれらの誘導体からな
   る群より選ばれた１種または２種以上の化合物および （Ｂ）水溶液をｐＨ３〜４または粉末の場合には水に溶
   解したときにｐＨ３〜４に調製することおよび／または
   界面活性剤を配合することを特徴とする水性または粉末
   の肺吸収組成物。 ２）ペプチドとしてインスリンを含有することを特徴と
   する特許請求項１記載の肺吸収組成物。 ３）クエン酸により水溶液をｐＨ３〜４または粉末の場
   合には水に溶解したときにｐＨ３〜４に調製することを
   特徴とする特許請求項１または請求項２記載の肺吸収組
   成物。