JPH0441694B2 - - Google Patents
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- JPH0441694B2 JPH0441694B2 JP61034013A JP3401386A JPH0441694B2 JP H0441694 B2 JPH0441694 B2 JP H0441694B2 JP 61034013 A JP61034013 A JP 61034013A JP 3401386 A JP3401386 A JP 3401386A JP H0441694 B2 JPH0441694 B2 JP H0441694B2
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- JP
- Japan
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- polyurethaneurea
- heparin
- amine
- antithrombogenic
- medical material
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/83—Chemically modified polymers
- C08G18/84—Chemically modified polymers by aldehydes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0023—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using a quaternized group or a protonated amine group of the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0029—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using an intermediate layer of polymer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/08—Processes
- C08G18/0804—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups
- C08G18/0809—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing cationic or cationogenic groups
- C08G18/0814—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing cationic or cationogenic groups containing ammonium groups or groups forming them
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
- Y10T428/31551—Of polyamidoester [polyurethane, polyisocyanate, polycarbamate, etc.]
- Y10T428/31554—Next to second layer of polyamidoester
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアンチトロンボゲン性医療用材
料およびその製法に関する。より詳しくは本発明
はアンチトロンボゲン性物質が共有結合されてお
り従つてその物質が永久的にポリマーに付着され
ていて反応生成物から作られた製品が使用される
場合に実際上非浸出性のままであるポリウレタン
ポリマーに関する。
料およびその製法に関する。より詳しくは本発明
はアンチトロンボゲン性物質が共有結合されてお
り従つてその物質が永久的にポリマーに付着され
ていて反応生成物から作られた製品が使用される
場合に実際上非浸出性のままであるポリウレタン
ポリマーに関する。
体液に対して生物学的および化学的に安定であ
る物質を見出すための広範な研究が多年にわたり
行われてきた。この研究領域は人工臓器、血管移
植片、プローブ、カニユーレ、カテーテル等のよ
うな血液と接触しうる種々の物体および物品の発
達に伴いますます重要になつてきている。
る物質を見出すための広範な研究が多年にわたり
行われてきた。この研究領域は人工臓器、血管移
植片、プローブ、カニユーレ、カテーテル等のよ
うな血液と接触しうる種々の物体および物品の発
達に伴いますます重要になつてきている。
人工物質は血液と接触する装置としてますます
使用されてきておりそして血栓の生成を起こしう
る。血液が異種物質と接触すると、複雑な系列の
事象が起る。これらには蛋白沈着、細胞付着およ
び集合、および血液凝固機構の活性化が包含され
る。かなりの研究努力が最近20年間この血液−物
質相互作用に集中されてきた。これら研究の全体
的目的は装置のような異種物質が身体中に導入さ
れて血液と接触された場合の血栓形成可能性を最
小限に抑えることであつた。
使用されてきておりそして血栓の生成を起こしう
る。血液が異種物質と接触すると、複雑な系列の
事象が起る。これらには蛋白沈着、細胞付着およ
び集合、および血液凝固機構の活性化が包含され
る。かなりの研究努力が最近20年間この血液−物
質相互作用に集中されてきた。これら研究の全体
的目的は装置のような異種物質が身体中に導入さ
れて血液と接触された場合の血栓形成可能性を最
小限に抑えることであつた。
R.I.Leininger氏他の米国特許第3167344号に記
載された早期の研究は四級アミンをポリマー表面
に結合させそして次にこれにヘパリンをイオン結
合させることに基づくものであつた。これと対照
的にH.M.Grotta氏の米国特許第3846353号にはヘ
パリンをポリマー表面上で四級アミンと複合体形
成させる方法が開示されている。
載された早期の研究は四級アミンをポリマー表面
に結合させそして次にこれにヘパリンをイオン結
合させることに基づくものであつた。これと対照
的にH.M.Grotta氏の米国特許第3846353号にはヘ
パリンをポリマー表面上で四級アミンと複合体形
成させる方法が開示されている。
Leininger氏他およびGrotta氏法のいずれも非
永久的であるかまたは浸出されうるシステムであ
るという欠点を有する。一般に、イオン結合され
たシステムはそれらの固有の浸出性ゆえに限定さ
れた可能性しか有していない。J.Love氏他の米
国特許第3616935号においてはセルロース、セル
ロースエステル、シリコーンゴム、ポリプロピレ
ン、ポリカーボネートおよびガラスにイオン結合
の形成によつてアンチトロンボゲン性化合物を不
可逆的に吸収させるためにポリアルキレンイミン
が使用されることからなるアンチトロンボゲン性
表面の製法が開示されている。しかしながら
Love氏他の技法は従来技術の欠陥、特にアンチ
トロンボゲン性物質が浸出されてそのシステムを
非永久的なものとなしそして身体内部における長
期関使用にとつて有効でないものとなすという欠
陥を克服できなかつた。
永久的であるかまたは浸出されうるシステムであ
るという欠点を有する。一般に、イオン結合され
たシステムはそれらの固有の浸出性ゆえに限定さ
れた可能性しか有していない。J.Love氏他の米
国特許第3616935号においてはセルロース、セル
ロースエステル、シリコーンゴム、ポリプロピレ
ン、ポリカーボネートおよびガラスにイオン結合
の形成によつてアンチトロンボゲン性化合物を不
可逆的に吸収させるためにポリアルキレンイミン
が使用されることからなるアンチトロンボゲン性
表面の製法が開示されている。しかしながら
Love氏他の技法は従来技術の欠陥、特にアンチ
トロンボゲン性物質が浸出されてそのシステムを
非永久的なものとなしそして身体内部における長
期関使用にとつて有効でないものとなすという欠
陥を克服できなかつた。
A.S.Hoffman氏他の米国特許第3826678号は不
活性重合体状基質上の重合体および共重合体から
なる群から選択される反応性化合物を用いて放射
線グラフト化を行い、然るのち生物学的に活性な
化合物が反応性化合物に化学的に結合されること
からなる「軟質」ヒドロゲル表面の使用を包含す
る共有結合法に関するものである。「軟質」のゲ
ル様表面は「軟質」のポリマー表面を必要とする
カテーテルまたはその他の医学装置のような装置
にとつては適切でない。Hoffman氏他の特許の
「軟質」ヒドロゲルまたは親水性表面はカテーテ
ルやそして他の血液と接触する装置の場合にはは
ぎ取られ易く必要とされる機械的性質を欠くもの
である。「軟質」ポリマーはかかる適用に必要と
される機械的強度を提供しよう。
活性重合体状基質上の重合体および共重合体から
なる群から選択される反応性化合物を用いて放射
線グラフト化を行い、然るのち生物学的に活性な
化合物が反応性化合物に化学的に結合されること
からなる「軟質」ヒドロゲル表面の使用を包含す
る共有結合法に関するものである。「軟質」のゲ
ル様表面は「軟質」のポリマー表面を必要とする
カテーテルまたはその他の医学装置のような装置
にとつては適切でない。Hoffman氏他の特許の
「軟質」ヒドロゲルまたは親水性表面はカテーテ
ルやそして他の血液と接触する装置の場合にはは
ぎ取られ易く必要とされる機械的性質を欠くもの
である。「軟質」ポリマーはかかる適用に必要と
される機械的強度を提供しよう。
Hammar氏の米国特許第4326532号には天然ま
たは合成の重合体状物質をキトサンと反応させそ
して次にアンチトロンボゲンをキトサンに結合さ
せることからなるアンチトロンボゲン性表面を有
する成層性医学的物品が開示されている。
Hammar氏他は前記特許の第３欄、第10〜49行
においてアンチトロンボゲン性物質はキトサンに
イオン結合されるかまたは水素化硼素を用いて共
有結合されうることを開示している。
たは合成の重合体状物質をキトサンと反応させそ
して次にアンチトロンボゲンをキトサンに結合さ
せることからなるアンチトロンボゲン性表面を有
する成層性医学的物品が開示されている。
Hammar氏他は前記特許の第３欄、第10〜49行
においてアンチトロンボゲン性物質はキトサンに
イオン結合されるかまたは水素化硼素を用いて共
有結合されうることを開示している。
前記した技法と対照的に、Larm氏他は
「Biomat.Med.Dev.Art.Org.」283 161〜173
（1983）の“修飾された還元性末端基によるヘパ
リンの選択的共有結合により調製される新しい非
トロンボゲン性表面″において人工的な表面への
ヘパリンの新結合法を開示している。そこに記載
される方法には部分的にヘパリンを減成させそし
てそれらの還元性末端ユニツトを介する断片の結
合が包含される。次にヘパリンが種々の表面にイ
オン的および共有により結合され、第一、第二お
よび第三アミノ基を含有するポリエチレンイミン
を用いて最良の結果が達成される。
「Biomat.Med.Dev.Art.Org.」283 161〜173
（1983）の“修飾された還元性末端基によるヘパ
リンの選択的共有結合により調製される新しい非
トロンボゲン性表面″において人工的な表面への
ヘパリンの新結合法を開示している。そこに記載
される方法には部分的にヘパリンを減成させそし
てそれらの還元性末端ユニツトを介する断片の結
合が包含される。次にヘパリンが種々の表面にイ
オン的および共有により結合され、第一、第二お
よび第三アミノ基を含有するポリエチレンイミン
を用いて最良の結果が達成される。
体液、すなわち血液に対し優れた生物学的およ
び化学的安定性を有し、そして血液と接触した場
合にそのアンチトロンボゲン剤を永久的且つ浸出
されない様式で保有する物質を提供することが所
望される。生物学的適合性を有する一方で二官能
性でもある物質、すなわち種々の官能における生
物学的活性を有する物質を提供することも所望さ
れる。
び化学的安定性を有し、そして血液と接触した場
合にそのアンチトロンボゲン剤を永久的且つ浸出
されない様式で保有する物質を提供することが所
望される。生物学的適合性を有する一方で二官能
性でもある物質、すなわち種々の官能における生
物学的活性を有する物質を提供することも所望さ
れる。
本発明は固形支持体に特異的に共有結合したア
ンチトロンボゲン剤を用いることによりこれらす
べての要求を達成するものである。より詳しくは
本発明は (a) 支持基体と、 (b) 前記支持基体に結合したプロトン化されたア
ミンに富んだポリウレタン尿素と、 (c) 前記ポリウレタン尿素と結合したヘパリンと
からなり、前記ポリウレタン尿素と前記ヘパリ
ンは、前記ポリウレタン尿素中のアミノ基と前
記ヘパリン中の遊離末端アルデヒド基との反応
による共有結合によつて結合されていることを
特徴とするアンチトロンボゲン性医療用材料に
関する。
ンチトロンボゲン剤を用いることによりこれらす
べての要求を達成するものである。より詳しくは
本発明は (a) 支持基体と、 (b) 前記支持基体に結合したプロトン化されたア
ミンに富んだポリウレタン尿素と、 (c) 前記ポリウレタン尿素と結合したヘパリンと
からなり、前記ポリウレタン尿素と前記ヘパリ
ンは、前記ポリウレタン尿素中のアミノ基と前
記ヘパリン中の遊離末端アルデヒド基との反応
による共有結合によつて結合されていることを
特徴とするアンチトロンボゲン性医療用材料に
関する。
もう一つの態様においては、本発明は
(a) 固体支持体の表面をプロトン化されたアミン
に富んだポリウレタン尿素の溶液で処理してポ
リウレタン尿素を支持基体に結合させ、 (b) 処理された基体から溶媒を除去して支持基体
上にポリウレタン尿素の層を形成させ、 (c) ポリウレタン尿素上のアミン官能基をアルカ
リ性緩衝液を用いて活性化して遊離アミン基を
形成させ、そして (d) 還元剤の存在下に遊離アミン基をヘパリン中
のアルデヒド基と反応させてヘパリンをポリウ
レタン尿素に共有結合させる ことからなるアンチトロンボゲン性医療用材料の
製造方法に関する。
に富んだポリウレタン尿素の溶液で処理してポ
リウレタン尿素を支持基体に結合させ、 (b) 処理された基体から溶媒を除去して支持基体
上にポリウレタン尿素の層を形成させ、 (c) ポリウレタン尿素上のアミン官能基をアルカ
リ性緩衝液を用いて活性化して遊離アミン基を
形成させ、そして (d) 還元剤の存在下に遊離アミン基をヘパリン中
のアルデヒド基と反応させてヘパリンをポリウ
レタン尿素に共有結合させる ことからなるアンチトロンボゲン性医療用材料の
製造方法に関する。
ここで使用されるアンチトロンボゲン剤として
のヘパリンは究極の所望される効果に応じ量を変
動させて使用しうる。好ましい量は一般に最終生
成物の約５重量％より少ないことが判明しそして
約0.2〜約５重量％でありうる。
のヘパリンは究極の所望される効果に応じ量を変
動させて使用しうる。好ましい量は一般に最終生
成物の約５重量％より少ないことが判明しそして
約0.2〜約５重量％でありうる。
本発明において使用される支持体構造物は限定
的なものではなくそしてポリウレタン尿素配合物
と適合しうる広い種類の物質から選択されうる。
例えば支持体表面は熱可塑性ポリウレタン、熱硬
化性ポリウレタン、ビニルポリマー、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリカルボネート、ポリス
チレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエス
テル、ポリ塩化ビニル等から調製されうる。個々
の構造物はアンチトロンボゲン剤にとつての支持
基体として作用する以外は本発明の決定的に重要
な局面を構成するわけではない。支持体は本発明
による処置に先立ち個々の適用に所望される形状
または構造となされることが好ましい。支持体が
修飾されたポリウレタン尿素化合物をアンチトロ
ンボゲン剤と結合させて不可逆的結合させる能力
があることが相当に重要である。結合性複合体の
形成に使用されるポリウレタン尿素化合物とは異
なる平均分子量を有し且つ複合体用の有機溶媒に
溶解しない任意の支持体が使用されうることが見
出された。この区別はポリウレタンカツプラーの
層が支持体構造物に結合されるのを許容する一方
で変形を伴うことなく予め形成された支持体が結
合しうるためには決定的に重要である。この方法
で、使用に際して容易には分離しないであろう一
体となつたユニツトが形成される。
的なものではなくそしてポリウレタン尿素配合物
と適合しうる広い種類の物質から選択されうる。
例えば支持体表面は熱可塑性ポリウレタン、熱硬
化性ポリウレタン、ビニルポリマー、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリカルボネート、ポリス
チレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエス
テル、ポリ塩化ビニル等から調製されうる。個々
の構造物はアンチトロンボゲン剤にとつての支持
基体として作用する以外は本発明の決定的に重要
な局面を構成するわけではない。支持体は本発明
による処置に先立ち個々の適用に所望される形状
または構造となされることが好ましい。支持体が
修飾されたポリウレタン尿素化合物をアンチトロ
ンボゲン剤と結合させて不可逆的結合させる能力
があることが相当に重要である。結合性複合体の
形成に使用されるポリウレタン尿素化合物とは異
なる平均分子量を有し且つ複合体用の有機溶媒に
溶解しない任意の支持体が使用されうることが見
出された。この区別はポリウレタンカツプラーの
層が支持体構造物に結合されるのを許容する一方
で変形を伴うことなく予め形成された支持体が結
合しうるためには決定的に重要である。この方法
で、使用に際して容易には分離しないであろう一
体となつたユニツトが形成される。
本発明方法の第１工程には固形支持体の表面を
プロトン化されたアミンに富んだポリウレタン尿
素の溶液で処理してポリウレタン尿素物質を支持
基体に結合させることが包含される。本発明のポ
リウレタン尿素物質はポリウレタンプレポリマー
とジアミンとを反応させることにより広い種類の
化合物から選択されうる。
プロトン化されたアミンに富んだポリウレタン尿
素の溶液で処理してポリウレタン尿素物質を支持
基体に結合させることが包含される。本発明のポ
リウレタン尿素物質はポリウレタンプレポリマー
とジアミンとを反応させることにより広い種類の
化合物から選択されうる。
ポリウレタン尿素は当業上知られている。これ
らは一般にジイソシアネートと高分子量グリコー
ルとの反応生成物（ポリウレタンプレポリマー）
をジアミンを用いて鎖を延張させることにより製
造されうる。それに限定されるわけではないが、
本発明の特に好ましい操作の一つには、ジアミン
を過剰、すなわちプレポリマー中の各遊離イソシ
アネート基当り約0.6〜１モル好ましくは0.75〜
１モルのジアミンを添加して第一アミン末端基を
有するポリウレタン尿素を生成させることが包含
される。0.6より低い比率で用いるとアンチトロ
ンボゲン剤と充分に反応しうるアミンに富んだポ
リウレタン尿素化合物の調製には不適当であるこ
とが判明した。約1.0より大きい比率では未反応
の過剰のジアミンの存在を来し、これは適切に加
工するには溶液から除去されねばならない。
らは一般にジイソシアネートと高分子量グリコー
ルとの反応生成物（ポリウレタンプレポリマー）
をジアミンを用いて鎖を延張させることにより製
造されうる。それに限定されるわけではないが、
本発明の特に好ましい操作の一つには、ジアミン
を過剰、すなわちプレポリマー中の各遊離イソシ
アネート基当り約0.6〜１モル好ましくは0.75〜
１モルのジアミンを添加して第一アミン末端基を
有するポリウレタン尿素を生成させることが包含
される。0.6より低い比率で用いるとアンチトロ
ンボゲン剤と充分に反応しうるアミンに富んだポ
リウレタン尿素化合物の調製には不適当であるこ
とが判明した。約1.0より大きい比率では未反応
の過剰のジアミンの存在を来し、これは適切に加
工するには溶液から除去されねばならない。
ウレタンプレポリマーは種々のジイソシアネー
トの基づきうる。適当なジイソシアネートには、
１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、ジシ
クロヘキシルメタン４，4′−ジイソシアネート、
キシレンジイソシアネート、１−イソシアネート
−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメ
チルシクロヘキサン、ヘキサメチレンジイソシア
ネート、１，４−ジメチルシクロヘキシルジイソ
シアネート、２，４，４−トリメチルヘキサメチ
レンジイソシアネート、ｍ−フエニレンジイソシ
アネートのようなイソシアネート、２，４−およ
び２，６−ヘキサメチレン−１，５−ジイソシア
ネートの混合物、ヘキサヒドロトリレンジイソシ
アネート（および異性体）、ナフタレン−１，５
−ジイソシアネート、１−メトキシフエニル−
２，４−ジイソシアネート、ジフエニルメタン
４，4′−ジイソシアネート、４，4′−ビフエニレ
ンジイソシアネート、３，3′−ジメトキシ−４，
4′−ビフエニルジイソシアネート、３，3′−ジメ
チル−４，4′−ビフエニルイソシアネート、およ
び３，3′−ジメチルジフエニルメタン−４，4′−
ジイソシアネートおよびそれらの混合物が包含さ
れる。本発明方法で使用される脂肪族および脂環
式ジイソシアネート、およびそれらから製造され
る生成物は一般に紫外線による劣化作用に対し良
好な抵抗性を示す。
トの基づきうる。適当なジイソシアネートには、
１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、ジシ
クロヘキシルメタン４，4′−ジイソシアネート、
キシレンジイソシアネート、１−イソシアネート
−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメ
チルシクロヘキサン、ヘキサメチレンジイソシア
ネート、１，４−ジメチルシクロヘキシルジイソ
シアネート、２，４，４−トリメチルヘキサメチ
レンジイソシアネート、ｍ−フエニレンジイソシ
アネートのようなイソシアネート、２，４−およ
び２，６−ヘキサメチレン−１，５−ジイソシア
ネートの混合物、ヘキサヒドロトリレンジイソシ
アネート（および異性体）、ナフタレン−１，５
−ジイソシアネート、１−メトキシフエニル−
２，４−ジイソシアネート、ジフエニルメタン
４，4′−ジイソシアネート、４，4′−ビフエニレ
ンジイソシアネート、３，3′−ジメトキシ−４，
4′−ビフエニルジイソシアネート、３，3′−ジメ
チル−４，4′−ビフエニルイソシアネート、およ
び３，3′−ジメチルジフエニルメタン−４，4′−
ジイソシアネートおよびそれらの混合物が包含さ
れる。本発明方法で使用される脂肪族および脂環
式ジイソシアネート、およびそれらから製造され
る生成物は一般に紫外線による劣化作用に対し良
好な抵抗性を示す。
本発明において有用な高分子量グリコールはポ
リエーテルジオールまたはポリエステルジオール
であることができそして平均分子量約400〜約
3000好ましくは約500〜約2000でありうる。約２
〜10個の炭素原子を有しうる低分子量グリコール
もまたプレポリマーの調製に使用されうる。ポリ
エステルポリオールの調製に使用されうる低分子
量グリコールの例は１，６−ヘキサンジオール、
ネオペンチグリコール、トリメチルロールプロパ
ン、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、１，４−ブタンジ
オール、１，４−シクロヘキサンジオール、１，
２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオー
ル、１，３−ブチレングリコール、１，４−シク
ロヘキサンジメタノール、１，６−ヘキサンジオ
ール等およびそれらの混合物である。
リエーテルジオールまたはポリエステルジオール
であることができそして平均分子量約400〜約
3000好ましくは約500〜約2000でありうる。約２
〜10個の炭素原子を有しうる低分子量グリコール
もまたプレポリマーの調製に使用されうる。ポリ
エステルポリオールの調製に使用されうる低分子
量グリコールの例は１，６−ヘキサンジオール、
ネオペンチグリコール、トリメチルロールプロパ
ン、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、１，４−ブタンジ
オール、１，４−シクロヘキサンジオール、１，
２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオー
ル、１，３−ブチレングリコール、１，４−シク
ロヘキサンジメタノール、１，６−ヘキサンジオ
ール等およびそれらの混合物である。
本発明により使用される少くとも２個のヒドロ
キシル基を含有するポリエーテルもまたそれ自体
知られておりそして例えばエチレンオキサイド、
プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、テ
トラヒドロフラン、スチレンオキサイドまたはエ
ピクロロヒドリンのようなエポキシドを例えば
BF3の存在下にそれら自身で重合させることによ
るか、またはこれらエポキシドを場合により混合
してまたは逐次的に、水、アルコールまたはアミ
ンのような反応性水素原子を含有する出発成分、
例えばエチレングリコール、１，３−または１，
２−プロピレングリコール、４，4′−ジヒドロキ
シジフエニルプロパン、アニリン、アンモニア、
エタノールアミンまたはエチレンジアミンに添加
することにより得られる。最も好ましいポリエー
テルジオールはポリ（テトラメチレンエーテル）
グリコールである。
キシル基を含有するポリエーテルもまたそれ自体
知られておりそして例えばエチレンオキサイド、
プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、テ
トラヒドロフラン、スチレンオキサイドまたはエ
ピクロロヒドリンのようなエポキシドを例えば
BF3の存在下にそれら自身で重合させることによ
るか、またはこれらエポキシドを場合により混合
してまたは逐次的に、水、アルコールまたはアミ
ンのような反応性水素原子を含有する出発成分、
例えばエチレングリコール、１，３−または１，
２−プロピレングリコール、４，4′−ジヒドロキ
シジフエニルプロパン、アニリン、アンモニア、
エタノールアミンまたはエチレンジアミンに添加
することにより得られる。最も好ましいポリエー
テルジオールはポリ（テトラメチレンエーテル）
グリコールである。
三価アルコールは被覆性質を改良するために分
枝したポリマーが所望される場合に使用されう
る。それらの例にはグリセリン、トリメチロール
プロパン、トリメチロールプロパンまたはグリセ
リンとエチレンオキサイドまたはε−カプロラク
トンとの付加物、トリメチロールエタン、ヘキサ
ントリオール−（１，２，６）、ブタントリオール
（１，２，４）およびペンタエチトリトールがあ
げられる。
枝したポリマーが所望される場合に使用されう
る。それらの例にはグリセリン、トリメチロール
プロパン、トリメチロールプロパンまたはグリセ
リンとエチレンオキサイドまたはε−カプロラク
トンとの付加物、トリメチロールエタン、ヘキサ
ントリオール−（１，２，６）、ブタントリオール
（１，２，４）およびペンタエチトリトールがあ
げられる。
例としてあげられるポリエステルはヒドロキシ
ル基を含有しうる、例えば二価カルボン酸と反応
した多価アルコールの反応生成物でありうる。ポ
リエステルの調製に相当するポリカルボン酸無水
物または低級アルコールの相当するポリカルボン
酸エステルまたはそれらの混合物を使用すること
も可能である。ポリカルボン酸は脂肪族、環状脂
肪族、芳香族および／または複素環式であること
ができそして場合により例えばハロゲン原子によ
り置換されるかそして／または不飽和であること
ができる。この種類のポリカルボン酸の例にはコ
ハク酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン
酸、セバシン酸、フタル酸、無水フタル酸、テト
ラクロロフタル酸無水物、エンドメチレンテトラ
ヒドロフタル酸無水物、無水グルタル酸、マレイ
ン酸、無水マレイン酸、フマル酸、場合により単
量体脂肪酸と混合したオレイン酸のような二量体
および三量体脂肪酸、テレフタル酸ジメチルエス
テルおよびテレフタル酸ビスグリコールエステル
が包含される。適当な多価アルコールの例はエチ
レングリコール、１，２−および１，３−プロピ
レングリコール、１，４−および２，３−ブチレ
ングリコール、１，６−ヘキサンジオール、オク
タンジオール、ネオペンチルグリコール、シクロ
ヘキサンジメタノール（１，４−ビス−ヒドロキ
シメチルシクロヘキサン）、２−メチル−１，３
−プロパンジオール、およびまたジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール、テトラエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコーリ、ジプロ
ピレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ジブチレングリコールおよびポリブチレングリコ
ールである。ラクトン例えばε−カプロラクトン
またはヒドロキシカルボン酸例えばω−ヒドロキ
シカプロン酸のポリエステルも使用されうる。
ル基を含有しうる、例えば二価カルボン酸と反応
した多価アルコールの反応生成物でありうる。ポ
リエステルの調製に相当するポリカルボン酸無水
物または低級アルコールの相当するポリカルボン
酸エステルまたはそれらの混合物を使用すること
も可能である。ポリカルボン酸は脂肪族、環状脂
肪族、芳香族および／または複素環式であること
ができそして場合により例えばハロゲン原子によ
り置換されるかそして／または不飽和であること
ができる。この種類のポリカルボン酸の例にはコ
ハク酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン
酸、セバシン酸、フタル酸、無水フタル酸、テト
ラクロロフタル酸無水物、エンドメチレンテトラ
ヒドロフタル酸無水物、無水グルタル酸、マレイ
ン酸、無水マレイン酸、フマル酸、場合により単
量体脂肪酸と混合したオレイン酸のような二量体
および三量体脂肪酸、テレフタル酸ジメチルエス
テルおよびテレフタル酸ビスグリコールエステル
が包含される。適当な多価アルコールの例はエチ
レングリコール、１，２−および１，３−プロピ
レングリコール、１，４−および２，３−ブチレ
ングリコール、１，６−ヘキサンジオール、オク
タンジオール、ネオペンチルグリコール、シクロ
ヘキサンジメタノール（１，４−ビス−ヒドロキ
シメチルシクロヘキサン）、２−メチル−１，３
−プロパンジオール、およびまたジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール、テトラエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコーリ、ジプロ
ピレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ジブチレングリコールおよびポリブチレングリコ
ールである。ラクトン例えばε−カプロラクトン
またはヒドロキシカルボン酸例えばω−ヒドロキ
シカプロン酸のポリエステルも使用されうる。
プレポリマーはポリオールおよびジイソシアネ
ートを不活性雰囲気の下溶媒中撹拌しながら60〜
100℃に加熱することにより調製される。プレポ
リマー中におけるNCO対ヒドロキシル（OH）基
の比率は1.5〜２：１であり２：１が好ましい。
NCO：OH比がより高いとプレポリマーの分子量
が制限されそして後程ジアミン反応からのアミン
官能度レベルがより高くなる。
ートを不活性雰囲気の下溶媒中撹拌しながら60〜
100℃に加熱することにより調製される。プレポ
リマー中におけるNCO対ヒドロキシル（OH）基
の比率は1.5〜２：１であり２：１が好ましい。
NCO：OH比がより高いとプレポリマーの分子量
が制限されそして後程ジアミン反応からのアミン
官能度レベルがより高くなる。
ジオール分子量は400〜3000の間を変動しうる。
分子量約800〜約1500で反応順序の終りに良好な
膜形成と適切なアミン官能度レベルの組み合せが
得られる。触媒が使用されうるが必要ではない。
反応体は全部のヒドロキシル基を反応させるに充
分な時間加熱される。反応時間は一般に２〜６時
間であるが、しかしながら触媒により反応時間が
５分間という短時間に短縮されうる。適当な触媒
にはスズ塩、例えばジブチルスズジラウレート、
オクタン酸第一スズ、または第三アミンが包含さ
れる。
分子量約800〜約1500で反応順序の終りに良好な
膜形成と適切なアミン官能度レベルの組み合せが
得られる。触媒が使用されうるが必要ではない。
反応体は全部のヒドロキシル基を反応させるに充
分な時間加熱される。反応時間は一般に２〜６時
間であるが、しかしながら触媒により反応時間が
５分間という短時間に短縮されうる。適当な触媒
にはスズ塩、例えばジブチルスズジラウレート、
オクタン酸第一スズ、または第三アミンが包含さ
れる。
プレポリマー反応は好ましくはNCOに対し非
反応性である溶媒中で実施される。あるいはま
た、プレポリマーは混合物なしで形成されそして
プレポリマーが形成されたのちに溶媒が添加され
ることもできる。プレポリマーの調製に使用され
る好都合な溶媒は芳香族炭化水素、ケトン、エス
テル、メチレンクロライドまたはテトラヒドロフ
ランである。ある種の溶媒はアミンとの潜在的反
応性を有しておりそしてそれゆえアミンの添加に
先立ち蒸発させねばならない。かかる溶媒の例に
はケトンおよびメチレンクロライドが包含され
る。
反応性である溶媒中で実施される。あるいはま
た、プレポリマーは混合物なしで形成されそして
プレポリマーが形成されたのちに溶媒が添加され
ることもできる。プレポリマーの調製に使用され
る好都合な溶媒は芳香族炭化水素、ケトン、エス
テル、メチレンクロライドまたはテトラヒドロフ
ランである。ある種の溶媒はアミンとの潜在的反
応性を有しておりそしてそれゆえアミンの添加に
先立ち蒸発させねばならない。かかる溶媒の例に
はケトンおよびメチレンクロライドが包含され
る。
ジアミン溶液はアミンを適当な溶媒中に溶解さ
せることにより調製される。ジアミンがその中に
容易に溶解（または分散）しそして利用しうる
NCO基に対してアミノ基と競合する確率が低い
第二アルコールであるゆえにイソプロパノールが
選択された。特に好ましい最終的な溶媒混合物の
一つであるトルエン−イソプロパノール（重量比
２：１）は極性の高いポリウレタン尿素を溶媒和
しうる。
せることにより調製される。ジアミンがその中に
容易に溶解（または分散）しそして利用しうる
NCO基に対してアミノ基と競合する確率が低い
第二アルコールであるゆえにイソプロパノールが
選択された。特に好ましい最終的な溶媒混合物の
一つであるトルエン−イソプロパノール（重量比
２：１）は極性の高いポリウレタン尿素を溶媒和
しうる。
イソプロパノールに加え、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、第三ブタノールおよびジアセトンアルコール
またはアルコール類の混合物を使用されうる。
ール、プロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、第三ブタノールおよびジアセトンアルコール
またはアルコール類の混合物を使用されうる。
本発明に有用なアミンをあげれば、エチレンジ
アミン、１，３−プロピレンジアミン、１，４−
ブタンジアミン、１，６−ヘキサンジアミン、
１，７−ヘプタンジアミン、１，８−オクタンジ
アミン、１，９−ノナンジアミン、１，10−デカ
ンジアミン、１，12−ドデカンジアミン、ピペラ
ジン、フエニレンジアミン、トリレンジアミン、
ヒドラジン、メチレンビスアニリン、メチレンビ
ス４−アミノシクロヘキサン、イソホロンジアミ
ン、２，２，４−トリメチル−１，６−ヘキサン
ジアミン、メタンジアミン、ポリオキシプロピレ
ンジアミンおよびポリオキシエチレンジアミン
（米国Jefferson Chemical社の「Jeffamines」と
して知られる）である。
アミン、１，３−プロピレンジアミン、１，４−
ブタンジアミン、１，６−ヘキサンジアミン、
１，７−ヘプタンジアミン、１，８−オクタンジ
アミン、１，９−ノナンジアミン、１，10−デカ
ンジアミン、１，12−ドデカンジアミン、ピペラ
ジン、フエニレンジアミン、トリレンジアミン、
ヒドラジン、メチレンビスアニリン、メチレンビ
ス４−アミノシクロヘキサン、イソホロンジアミ
ン、２，２，４−トリメチル−１，６−ヘキサン
ジアミン、メタンジアミン、ポリオキシプロピレ
ンジアミンおよびポリオキシエチレンジアミン
（米国Jefferson Chemical社の「Jeffamines」と
して知られる）である。
プレポリマー溶液は10〜60重量％の濃度で調製
され、30〜40％が好ましい。ジアミンおよび溶媒
例えばイソプロパノールの溶液は１〜30％（正
味）で調製され、５〜15％が好ましい。プレポリ
マーは窒素環境の下で温度を30℃に保持して良く
撹拌しながらジアミン溶液中に徐々に添加され
る。反応溶液がよく混合されそして反応が完結し
たのち、好ましい所望の操作にはアミンに富んだ
ポリウレタン尿素溶液中に徐々に酸を添加するこ
とが包含される。アミンに富んだポリウレタン尿
素のアミン官能基をプロトン化させるに充分な量
の酸が添加される。溶液の濃度は５〜50重量％の
適切な濃度に調整され、10〜30％が好ましくそし
て15〜25％が最も好ましい。
され、30〜40％が好ましい。ジアミンおよび溶媒
例えばイソプロパノールの溶液は１〜30％（正
味）で調製され、５〜15％が好ましい。プレポリ
マーは窒素環境の下で温度を30℃に保持して良く
撹拌しながらジアミン溶液中に徐々に添加され
る。反応溶液がよく混合されそして反応が完結し
たのち、好ましい所望の操作にはアミンに富んだ
ポリウレタン尿素溶液中に徐々に酸を添加するこ
とが包含される。アミンに富んだポリウレタン尿
素のアミン官能基をプロトン化させるに充分な量
の酸が添加される。溶液の濃度は５〜50重量％の
適切な濃度に調整され、10〜30％が好ましくそし
て15〜25％が最も好ましい。
本発明により用いられる好ましい酸付加技法に
より遊離のアミン基と二酸化炭素および反応中に
存在する他の酸化剤との時期尚早の反応が阻止さ
れる。これはアミン基をプロトン化性の酸と反応
させることにより塩ラジカルに変換することによ
り達成される。適当な酸には酢酸、塩酸、燐酸、
蟻酸、クエン酸、酪酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等が包含される。この反応により
アミンに富んだポリウレタン尿素化合物が長期間
保存されうる。この保護工程が用いられない場合
は、ポリウレタンへのアンチトロンボゲン性物質
結合の量が変動しそしてその量がしばしば比較的
低いゆえに成果における鮮明な変動が明らかであ
ることが予想外に見出された。
より遊離のアミン基と二酸化炭素および反応中に
存在する他の酸化剤との時期尚早の反応が阻止さ
れる。これはアミン基をプロトン化性の酸と反応
させることにより塩ラジカルに変換することによ
り達成される。適当な酸には酢酸、塩酸、燐酸、
蟻酸、クエン酸、酪酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等が包含される。この反応により
アミンに富んだポリウレタン尿素化合物が長期間
保存されうる。この保護工程が用いられない場合
は、ポリウレタンへのアンチトロンボゲン性物質
結合の量が変動しそしてその量がしばしば比較的
低いゆえに成果における鮮明な変動が明らかであ
ることが予想外に見出された。
基質の被覆にとつてポリウレタン尿素溶媒の選
択は重要な因子である。前記した溶媒の多くの組
み合わせが溶解度パラメーター理論の利用に熟達
した被覆に関する化学者により用いられうること
が見出された。トルエンとイソプロパノールの溶
媒混合物が適正な特性を有するが、多くの他の組
み合せも使用できる。
択は重要な因子である。前記した溶媒の多くの組
み合わせが溶解度パラメーター理論の利用に熟達
した被覆に関する化学者により用いられうること
が見出された。トルエンとイソプロパノールの溶
媒混合物が適正な特性を有するが、多くの他の組
み合せも使用できる。
もとの反応溶媒を揮発させそして５〜40重量％
好ましくは15〜25％に再構成させることにより他
の溶媒と置換できる。溶媒例をあげればトルエ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、アセトニトリル等である。溶媒
系は本発明にとつて重要であるが決定的に重要ま
たは限定的なものではない。
好ましくは15〜25％に再構成させることにより他
の溶媒と置換できる。溶媒例をあげればトルエ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、アセトニトリル等である。溶媒
系は本発明にとつて重要であるが決定的に重要ま
たは限定的なものではない。
一旦調製されると、プロトン化されたポリウレ
タン尿素は溶媒中に約５〜約40％の適当な濃度で
分散または溶解されそして慣用の流れ塗または浸
漬被覆工程により基質上に層を形成させるために
接触される。一旦接触が完了すると、構造物を気
体環境、好ましくは窒素中に置いて溶媒を除去す
る。そこで構造物はアンチトロンボゲン剤とすぐ
反応しうる。プロトン化されたアミン基をアンチ
トロンボゲン剤と反応させるに先立ち、ポリウレ
タ尿素上のアミン官能基を活性化することが必要
であろう。この活性化はアルカリ性緩衝液を用い
て好都合に遂行されうる。緩衝液のPHが約8.0よ
り大きいことが好ましいとしても特定の緩衝液が
限定されるわけではない。それらに限定されるも
のではないが適当な緩衝液には硼酸ナトリウム、
５，５−ジエチルバルビツール酸ナトリウム−
HCl、クラーク−ラブズ緩衝液（NaOH、KClお
よびH3BO3）、および重炭酸ナトリウムが包含さ
れる。
タン尿素は溶媒中に約５〜約40％の適当な濃度で
分散または溶解されそして慣用の流れ塗または浸
漬被覆工程により基質上に層を形成させるために
接触される。一旦接触が完了すると、構造物を気
体環境、好ましくは窒素中に置いて溶媒を除去す
る。そこで構造物はアンチトロンボゲン剤とすぐ
反応しうる。プロトン化されたアミン基をアンチ
トロンボゲン剤と反応させるに先立ち、ポリウレ
タ尿素上のアミン官能基を活性化することが必要
であろう。この活性化はアルカリ性緩衝液を用い
て好都合に遂行されうる。緩衝液のPHが約8.0よ
り大きいことが好ましいとしても特定の緩衝液が
限定されるわけではない。それらに限定されるも
のではないが適当な緩衝液には硼酸ナトリウム、
５，５−ジエチルバルビツール酸ナトリウム−
HCl、クラーク−ラブズ緩衝液（NaOH、KClお
よびH3BO3）、および重炭酸ナトリウムが包含さ
れる。
本発明によればカツプリングが完了した場合に
アンチトロンボゲン剤の生物学的活性を阻害しな
い反応性のアルデヒド部分を含有するようにアン
チトロンボゲン剤が修飾されることが必須要件で
ある。
アンチトロンボゲン剤の生物学的活性を阻害しな
い反応性のアルデヒド部分を含有するようにアン
チトロンボゲン剤が修飾されることが必須要件で
ある。
アルデヒドを含有する試薬の形成は慣用の方法
により達成されうる。例えば、ヘパリンがアンチ
トロンボゲン剤として用いられる場合は、過沃素
酸ナトリウムおよび亜硝酸のようなアルデヒド誘
発化合物を用いる脱アミノ的開裂によりヘパリン
が部分的に解重合されうる。この開裂によりアミ
ン担持性炭水化物残基が２，５−アンヒドロ−Ｄ
−マンノース残基に変換される。アルデヒドで修
飾されたヘパリンの好ましい製造法の一つにはPH
３〜７好ましくはPH４〜５でのヘパリンナトリウ
ムと過沃素酸ナトリウムの反応が包含される。反
応混合物のPHは適当な緩衝液により保持される。
反応は光線から保護された反応容器を用い一定し
て撹拌しながら行われる。反応完結後、過剰のグ
リセリンを添加して残存する未反応の過沃素酸塩
を中和する。次にアルデヒドで修飾されたヘパリ
ンを窒素環境中で場合により乾燥する。次に乾燥
されたアルデヒド修飾されたヘパリンはPH3.0〜
8.0好ましくはPH４〜７の適当な酸性緩衝液中で
簡単に再構成でき、そして水素化硼素シアノナト
リウムのような還元剤を１〜40重量％好ましくは
５〜30％、そして最も好ましくは５〜15％添加す
る。次にこの溶液をアミンに富んだポリウレタン
尿素で被覆された基質に露出させる。ヘパリン上
のアルデヒド官能基がそこで遊離のアミン基と反
応してシツフ塩基を形成し、これが還元されて安
定な第二アミンを提供しうる。還元剤の例には水
素化硼素ナトリウム、水素化硼素シアノナトリウ
ム、およびテトラヒドロフラン−ボランが包含さ
れる。この反応によりポリウレタン尿素へのアン
チトロンボゲン剤の共有結合が生成する。
により達成されうる。例えば、ヘパリンがアンチ
トロンボゲン剤として用いられる場合は、過沃素
酸ナトリウムおよび亜硝酸のようなアルデヒド誘
発化合物を用いる脱アミノ的開裂によりヘパリン
が部分的に解重合されうる。この開裂によりアミ
ン担持性炭水化物残基が２，５−アンヒドロ−Ｄ
−マンノース残基に変換される。アルデヒドで修
飾されたヘパリンの好ましい製造法の一つにはPH
３〜７好ましくはPH４〜５でのヘパリンナトリウ
ムと過沃素酸ナトリウムの反応が包含される。反
応混合物のPHは適当な緩衝液により保持される。
反応は光線から保護された反応容器を用い一定し
て撹拌しながら行われる。反応完結後、過剰のグ
リセリンを添加して残存する未反応の過沃素酸塩
を中和する。次にアルデヒドで修飾されたヘパリ
ンを窒素環境中で場合により乾燥する。次に乾燥
されたアルデヒド修飾されたヘパリンはPH3.0〜
8.0好ましくはPH４〜７の適当な酸性緩衝液中で
簡単に再構成でき、そして水素化硼素シアノナト
リウムのような還元剤を１〜40重量％好ましくは
５〜30％、そして最も好ましくは５〜15％添加す
る。次にこの溶液をアミンに富んだポリウレタン
尿素で被覆された基質に露出させる。ヘパリン上
のアルデヒド官能基がそこで遊離のアミン基と反
応してシツフ塩基を形成し、これが還元されて安
定な第二アミンを提供しうる。還元剤の例には水
素化硼素ナトリウム、水素化硼素シアノナトリウ
ム、およびテトラヒドロフラン−ボランが包含さ
れる。この反応によりポリウレタン尿素へのアン
チトロンボゲン剤の共有結合が生成する。
アンチトロンボゲン結合反応完結後、表面を水
洗してゆるく結合するかまたは未反応のアンチト
ロンボゲン剤を除去する。場合により等張溶液を
用いて洗浄が行われてもよい。得られる共有結合
したヘパリンは高いアンチトロンボゲン活性なら
びに永久性および非浸出性を示す。
洗してゆるく結合するかまたは未反応のアンチト
ロンボゲン剤を除去する。場合により等張溶液を
用いて洗浄が行われてもよい。得られる共有結合
したヘパリンは高いアンチトロンボゲン活性なら
びに永久性および非浸出性を示す。
本発明を下記の非限定的実施例によりさらに説
明する。すべての部および％は別に断わりなけれ
ば重量によるものとする。
明する。すべての部および％は別に断わりなけれ
ば重量によるものとする。
実施例 １
本実施例は好ましいアミンに富んだポリウレタ
ン尿素の合成について説明する。
ン尿素の合成について説明する。
トリメチロールプロパン29.61ｇおよび低分子
量ポリエーテルポリオール例えばテラコール
（Teracol）650〔ポリ（オキシテトラメチレン）
グリコール〕215.14ｇを一緒に混合容器中に入れ
（各1.0当量）そして70℃で加熱した。平衡に達し
たのち、水素化されたジフエニルメチレンジイソ
シアネート346.90ｇ（4.0当量）を加えて混合を
継続した。ジブチルスズジラウレート0.09ｇ
（0.015％）を混合されている溶液中に加えた。少
くとも５分間混合したのち反応体を90℃のオーブ
ン中に移し60分間加熱した。１時間後プレポリマ
ーをとり出しそして遊離NCO基％を滴定および
計算した。代表的な値は8.0〜9.5％であつた。次
にこのプレポリマーを窒素ガスで洗いそして保存
した。
量ポリエーテルポリオール例えばテラコール
（Teracol）650〔ポリ（オキシテトラメチレン）
グリコール〕215.14ｇを一緒に混合容器中に入れ
（各1.0当量）そして70℃で加熱した。平衡に達し
たのち、水素化されたジフエニルメチレンジイソ
シアネート346.90ｇ（4.0当量）を加えて混合を
継続した。ジブチルスズジラウレート0.09ｇ
（0.015％）を混合されている溶液中に加えた。少
くとも５分間混合したのち反応体を90℃のオーブ
ン中に移し60分間加熱した。１時間後プレポリマ
ーをとり出しそして遊離NCO基％を滴定および
計算した。代表的な値は8.0〜9.5％であつた。次
にこのプレポリマーを窒素ガスで洗いそして保存
した。
予め調製されたプレポリマー（NCO含量8.46
％）60ｇをトルエン120ｇ中に添加して33％ｗ／
ｗ溶液となした。ジアミン溶液は１，６−ヘキサ
ンジアミン14.72ｇをイソプロパノール80ｇおよ
びトルエン40ｇ中に添加することにより調製され
た。このジアミン溶液を磁気撹拌棒ではげしく撹
拌した。次にプレポリマー溶液をジアミン溶液中
に２時間かかつて滴下した。反応混合物をさらに
２時間撹拌した。次に氷酢酸（10ｇ）を反応混合
物に滴下した。生成するアミンに富んだポリウレ
タン尿素ポリマーを次に窒素ガスを用い且つ最終
的には真空下に乾燥させた。次にアミンに富んだ
ポリウレタン尿素ポリマーをメタノール中に溶解
させて20％ｗ／ｗ溶液となし被覆に用いる。
％）60ｇをトルエン120ｇ中に添加して33％ｗ／
ｗ溶液となした。ジアミン溶液は１，６−ヘキサ
ンジアミン14.72ｇをイソプロパノール80ｇおよ
びトルエン40ｇ中に添加することにより調製され
た。このジアミン溶液を磁気撹拌棒ではげしく撹
拌した。次にプレポリマー溶液をジアミン溶液中
に２時間かかつて滴下した。反応混合物をさらに
２時間撹拌した。次に氷酢酸（10ｇ）を反応混合
物に滴下した。生成するアミンに富んだポリウレ
タン尿素ポリマーを次に窒素ガスを用い且つ最終
的には真空下に乾燥させた。次にアミンに富んだ
ポリウレタン尿素ポリマーをメタノール中に溶解
させて20％ｗ／ｗ溶液となし被覆に用いる。
実施例 ２
この実施例によりアルデヒドで修飾されたヘパ
リンの調製について説明する。
リンの調製について説明する。
蒸留水300ml中に酢酸ナトリウム0.5ｇを溶解さ
せることにより調製された酢酸ナトリウム緩衝液
にヘパリン（1.0ｇ）を添加した。次にこの溶液
のPHを氷酢酸を用いて4.5に調整した。
せることにより調製された酢酸ナトリウム緩衝液
にヘパリン（1.0ｇ）を添加した。次にこの溶液
のPHを氷酢酸を用いて4.5に調整した。
過沃素酸ナトリウム（NaIO4）0.1ｇを添加し
そしてこの溶液を一定して撹拌しながら光線から
保護された反応容器中20分間反応させた。然るの
ち、グリセリン3.0ｇを添加して残留する過沃素
酸塩を中和した。この溶液を窒素ガスの下乾燥さ
せることにより濃縮した。最終的な溶液を１％
ｗ／ｗに再構成させた。
そしてこの溶液を一定して撹拌しながら光線から
保護された反応容器中20分間反応させた。然るの
ち、グリセリン3.0ｇを添加して残留する過沃素
酸塩を中和した。この溶液を窒素ガスの下乾燥さ
せることにより濃縮した。最終的な溶液を１％
ｗ／ｗに再構成させた。
実施例 ３
本実施例により本発明によるアンチトロンボゲ
ン性表面の調製について説明する。
ン性表面の調製について説明する。
実施例１記載のアミンに富んだポリウレタン尿
素ポリマーをメタノール中に溶解させて20％ｗ／
ｗ溶液となした。ポリウレタン基質をアミンに富
んだポリウレタン尿素で被覆した。被覆後、基体
を窒素雰囲気の下周囲温度に60分間置いた。次に
試料を、蒸留水15中に硼酸ナトリウム57.21ｇ
を溶解させることにより調製されるPH9.2の硼酸
ナトリウム緩衝液中に入れ、そしてヘパリンと反
応させるまで保存した。
素ポリマーをメタノール中に溶解させて20％ｗ／
ｗ溶液となした。ポリウレタン基質をアミンに富
んだポリウレタン尿素で被覆した。被覆後、基体
を窒素雰囲気の下周囲温度に60分間置いた。次に
試料を、蒸留水15中に硼酸ナトリウム57.21ｇ
を溶解させることにより調製されるPH9.2の硼酸
ナトリウム緩衝液中に入れ、そしてヘパリンと反
応させるまで保存した。
次に試料を混合容器中に入れそして実施例２記
載のアルデヒドで修飾されたヘパリンを濃度１％
となるまで加えた。反応はPH4.5の酢酸ナトリウ
ム緩衝液中50℃で遂行された。水素化硼素シアノ
ナトリウム（0.05ｇ）を還元剤として加えた。２
時間後試料をとり出しそして3M食塩溶液中に入
れてゆるく結合するかまたは吸着されたヘパリン
を除去した。当初の放射性標識検定では表面積１
cm2当り117.2μｇ±3.4μｇのヘパリンが結合されて
いることが示された。流動する3M食塩溶液中384
時間洗浄後で、実質上何らのヘパリンも浸出また
は喪失されていなかつた。放射性標識検定では
112.5μｇ±6μｇ／cm2のヘパリンがなお結合されて
いることが示された。このことは本発明の共有結
合されたヘパリンの永久性を示している。
載のアルデヒドで修飾されたヘパリンを濃度１％
となるまで加えた。反応はPH4.5の酢酸ナトリウ
ム緩衝液中50℃で遂行された。水素化硼素シアノ
ナトリウム（0.05ｇ）を還元剤として加えた。２
時間後試料をとり出しそして3M食塩溶液中に入
れてゆるく結合するかまたは吸着されたヘパリン
を除去した。当初の放射性標識検定では表面積１
cm2当り117.2μｇ±3.4μｇのヘパリンが結合されて
いることが示された。流動する3M食塩溶液中384
時間洗浄後で、実質上何らのヘパリンも浸出また
は喪失されていなかつた。放射性標識検定では
112.5μｇ±6μｇ／cm2のヘパリンがなお結合されて
いることが示された。このことは本発明の共有結
合されたヘパリンの永久性を示している。
実施例 ４
種々の長さのジアミンがジアミンに富んだポリ
ウレタン尿素の合成に使用されうるこの実施例は
炭素原子８個のジアミンの使用について説明する
ものである。
ウレタン尿素の合成に使用されうるこの実施例は
炭素原子８個のジアミンの使用について説明する
ものである。
トリメチロールプロパン29.61ｇおよび低分子
量ポリエーテルポリオール例えばテラコール650
〔ポリ（オキシテトラメチレン）グリコール〕
215.14ｇを一緒に混合容器中に入れ（各1.0当量）
そして70℃で加熱した。次に、水素化されたジフ
エニルメチレンジイソシアネート346.90ｇ（4.0
当量）を加えた。触媒であるジブチルスズジラウ
レート0.09ｇ（0.015％）を混合溶液中に添加し
た。少くとも５分間混合したのち反応体を90℃の
オーブン中に60分間移した。１時間後プレポリマ
ーをとり出しそして遊離NCO基％を滴定および
計算した。代表的な値は8.0〜9.5％であつた。次
にプレポリマーを窒素ガスですすぎそして保存し
た。
量ポリエーテルポリオール例えばテラコール650
〔ポリ（オキシテトラメチレン）グリコール〕
215.14ｇを一緒に混合容器中に入れ（各1.0当量）
そして70℃で加熱した。次に、水素化されたジフ
エニルメチレンジイソシアネート346.90ｇ（4.0
当量）を加えた。触媒であるジブチルスズジラウ
レート0.09ｇ（0.015％）を混合溶液中に添加し
た。少くとも５分間混合したのち反応体を90℃の
オーブン中に60分間移した。１時間後プレポリマ
ーをとり出しそして遊離NCO基％を滴定および
計算した。代表的な値は8.0〜9.5％であつた。次
にプレポリマーを窒素ガスですすぎそして保存し
た。
予め調製されたプレポリマー（NCO含量8.16
％）15ｇをトルエン30ｇ中に添加して33％ｗ／ｗ
溶液を調製した。イソプロパノール／トルエン
（重量２：１）混合物45ｇ中に１，８−オクタン
ジアミン5.09ｇを添加することによりジアミン溶
液を調製した。ジアミン溶液を磁気撹拌棒ではげ
しく撹拌した。次にプレポリマー溶液をジアミン
溶液中に２時間かかつて滴下した。この反応混合
物をさらに２時間撹拌した。次に氷酢酸2.23ｇを
滴下した。生成するアミンに富んだポリウレタン
尿素を次に窒素ガスを用い且つ最終的には真空下
に乾燥した。
％）15ｇをトルエン30ｇ中に添加して33％ｗ／ｗ
溶液を調製した。イソプロパノール／トルエン
（重量２：１）混合物45ｇ中に１，８−オクタン
ジアミン5.09ｇを添加することによりジアミン溶
液を調製した。ジアミン溶液を磁気撹拌棒ではげ
しく撹拌した。次にプレポリマー溶液をジアミン
溶液中に２時間かかつて滴下した。この反応混合
物をさらに２時間撹拌した。次に氷酢酸2.23ｇを
滴下した。生成するアミンに富んだポリウレタン
尿素を次に窒素ガスを用い且つ最終的には真空下
に乾燥した。
次にアミンに富んだポリウレタン尿素ポリマー
をプロパノール中に溶解させて15％ｗ／ｗ溶液と
なして被覆に用いた。
をプロパノール中に溶解させて15％ｗ／ｗ溶液と
なして被覆に用いた。
実施例 ５
この実施例はアミンに富んだポリウレタン尿素
中における長鎖ジアミンの使用および続くアンチ
トロンボゲン剤の結合における本発明の有効性を
示す。
中における長鎖ジアミンの使用および続くアンチ
トロンボゲン剤の結合における本発明の有効性を
示す。
実施例４のアミンに富んだポリウレタン尿素ポ
リマーをプロパノール中に溶解させて15％ｗ／ｗ
溶液となした。ポイウレタン基質をアミンに富ん
だポリウレタン尿素で被覆した。被覆後、基体を
窒素雰囲気の下に周囲温度で60分間置いた。次に
試料をPH9.2の硼酸ナトリウム緩衝液中に入れそ
してヘパリンと反応させるまで保存した。
リマーをプロパノール中に溶解させて15％ｗ／ｗ
溶液となした。ポイウレタン基質をアミンに富ん
だポリウレタン尿素で被覆した。被覆後、基体を
窒素雰囲気の下に周囲温度で60分間置いた。次に
試料をPH9.2の硼酸ナトリウム緩衝液中に入れそ
してヘパリンと反応させるまで保存した。
次に試料を混合容器中に入れそして実施例２の
記載と同様のアルデヒド修飾されたヘパリンを濃
度１％となるまで添加した。反応はPH4.5の酢酸
ナトリウム緩衝液中50℃で遂行された。水素化硼
素シアノナトリウム（0.05ｇ）を還元剤として添
加した。２時間後試料をとり出しそして3M食塩
溶液中に入れてゆるく結合したかまたは吸着され
たヘパリンを除去した。当初の放射性標識検定で
は表面積１cm2当り113.6μｇ±8.2μｇのヘパリンが
結合されたことが示された。流動する水中で24時
間洗浄後で、放射性標識検定では90.7μｇ±4.9μ
ｇ／cm2のヘパリンがなお結合されていることが示
された。このことは本発明の共有結合されたヘパ
リンの永久性を示している。
記載と同様のアルデヒド修飾されたヘパリンを濃
度１％となるまで添加した。反応はPH4.5の酢酸
ナトリウム緩衝液中50℃で遂行された。水素化硼
素シアノナトリウム（0.05ｇ）を還元剤として添
加した。２時間後試料をとり出しそして3M食塩
溶液中に入れてゆるく結合したかまたは吸着され
たヘパリンを除去した。当初の放射性標識検定で
は表面積１cm2当り113.6μｇ±8.2μｇのヘパリンが
結合されたことが示された。流動する水中で24時
間洗浄後で、放射性標識検定では90.7μｇ±4.9μ
ｇ／cm2のヘパリンがなお結合されていることが示
された。このことは本発明の共有結合されたヘパ
リンの永久性を示している。
かくの如く記載された本発明は多くのやり方で
変えうることが明白であろう。かかる変更は本発
明の範囲または精神から逸脱するものと見做され
るべきではなくそしてかかる変更のすべては本発
明の範囲内に包含されることが意図される。
変えうることが明白であろう。かかる変更は本発
明の範囲または精神から逸脱するものと見做され
るべきではなくそしてかかる変更のすべては本発
明の範囲内に包含されることが意図される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 支持基体と、 (b) 前記支持基体に結合したプロトン化されたア
ミンに富んだポリウレタン尿素と、 (c) 前記ポリウレタン尿素と結合したヘパリンと
からなり、前記ポリウレタン尿素と前記ヘパリ
ンは、前記ポリウレタン尿素中のアミノ基と前
記ヘパリン中の遊離末端アルデヒド基との反応
による共有結合によつて結合されていることを
特徴とするアンチトロンボゲン性医療用材料。 ２ 前記ヘパリンが前記支持基体の上に85.8〜
120.6μｇ／cm2の密度で存在する特許請求の範囲第
１項記載のアンチトロンボゲン性医療用材料。 ３ 前記支持基体が前記ヘパリンと共有結合によ
り結合している前記ポリウレタン尿素と異なつた
分子量を有する物質である特許請求の範囲第１項
または第２項記載のアンチトロンボゲン性医療用
材料。 ４ 前記支持基体が熱硬化性ポリウレタンまたは
熱可塑性ポリウレタンである特許請求の範囲第１
〜３項のいずれか１項に記載のアンチトロンボゲ
ン性医療用材料。 ５ 前記ポリウレタンのプレポリマー中における
ジアミンと遊離イソシアネート基のモル比が
0.6：１〜１：１である前記特許請求の範囲第４
項記載のアンチトロンボゲン性医療用材料。 ６ 前記ヘパリンが、前記プロトン化されたアミ
ンに富んだポリウレタン尿素の表面上に存するア
ミノ基の活性化を経てポリウレタン尿素に共有結
合されている特許請求の範囲第１項記載のアンチ
トロンボゲン性医療用材料。 ７ 前記プロトン化されたアミンがアルカリ性緩
衝液で活性化されて還元剤の存在下でヘパリンに
共有結合される特許請求の範囲第１項記載のアン
チトロンボゲン性医療用材料。 ８(a) 固体支持体の表面をプロトン化されたアミ
ンに富んだポリウレタン尿素の溶液で処理して
ポリウレタン尿素を支持基体に結合させ、 (b) 処理された基体から溶媒を除去して支持基体
上にポリウレタン尿素の層を形成させ、 (c) ポリウレタン尿素上のアミン官能基をアルカ
リ性緩衝液を用いて活性化して遊離アミン基を
形成させ、そして (d) 還元剤の存在下に遊離アミン基をヘパリン中
のアルデヒド基と反応させてヘパリンをポリウ
レタン尿素に共有結合させる ことからなるアンチトロンボゲン性医療用材料の
製造法。 ９ 前記プロトン化されたアミンに富んだポリウ
レタンの尿素がポリウレタンプレポリマーおよび
ジアミンから調製される前記特許請求の範囲第８
項記載の製造方法。 １０ 前記プレポリマー中のジアミン対遊離イソ
シアネート基のモル比が約0.6：１〜１：１であ
る前記特許請求の範囲第９項記載の製造方法。 １１ 前記ヘパリンがアルデヒドを誘導する化合
物と反応してアルデヒドで修飾されたヘパリンで
ある前記特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １２ 前記アルデヒドを誘導する化合物が過沃素
酸ナトリウムおよび亜硝酸からなる群から選択さ
れる前記特許請求の範囲第１１項記載の製造方
法。 １３ 前記アルカリ性緩衝液が約8.0より大きい
PHを有する前記特許請求の範囲第８項記載の製造
方法。 １４ ポリウレタンが熱硬化性ポリウレタンおよ
び熱可塑性ポリウレタンから選択される前記特許
請求の範囲第８項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/718,664 US4600652A (en) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | Permanently bonded antithrombogenic polyurethane surface |
| US718664 | 1985-04-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236814A JPS61236814A (ja) | 1986-10-22 |
| JPH0441694B2 true JPH0441694B2 (ja) | 1992-07-09 |
Family
ID=24886979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61034013A Granted JPS61236814A (ja) | 1985-04-01 | 1986-02-20 | アンチトロンボゲン性医療用材料およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600652A (ja) |
| EP (1) | EP0200295B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61236814A (ja) |
| AU (1) | AU584389B2 (ja) |
| CA (1) | CA1267576A (ja) |
| DE (1) | DE3670952D1 (ja) |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678660A (en) * | 1984-12-07 | 1987-07-07 | Deseret Medical, Inc. | Thermoplastic polyurethane anticoagulant alloy coating |
| DE3519011A1 (de) * | 1985-05-25 | 1986-11-27 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung eines materials zur affinitaetschromatographie |
| DE3541478A1 (de) * | 1985-11-23 | 1987-05-27 | Beiersdorf Ag | Herzklappenprothese und verfahren zu deren herstellung |
| US5039520A (en) * | 1986-05-15 | 1991-08-13 | Emory University | Plasma extender |
| US5078995A (en) * | 1986-05-15 | 1992-01-07 | Emory University | Fibrionolytic composition |
| US5017370A (en) * | 1986-05-15 | 1991-05-21 | Emory University | Improved method of performing angioplasty procedures |
| US5064643A (en) * | 1986-05-15 | 1991-11-12 | Emory University | Method for treating sickle cell disease |
| US5030448A (en) * | 1986-05-15 | 1991-07-09 | Emory University | Method of delivering drugs to damaged or diseased tissue |
| US5041288A (en) * | 1986-05-15 | 1991-08-20 | Emory University | Method of treating tissue damaged by reperfusion injury |
| US5198211A (en) * | 1986-05-15 | 1993-03-30 | Emory University | Method of treating myocardial damage |
| US5182106A (en) * | 1986-05-15 | 1993-01-26 | Emory University | Method for treating hypothermia |
| US4801452A (en) * | 1986-05-15 | 1989-01-31 | Hunter Robert L | Fibrinolytic composition |
| US5080894A (en) * | 1986-05-15 | 1992-01-14 | Emory University | Method and composition for reducing tissue damage |
| US5047236A (en) * | 1986-05-15 | 1991-09-10 | Emory University | Method of treating stroke |
| US4997644A (en) * | 1986-05-15 | 1991-03-05 | Emory University | Method of treating adult respiratory distress syndrome |
| US5648071A (en) * | 1986-05-15 | 1997-07-15 | Emory University | Method of treating tumors |
| US5240701A (en) * | 1986-05-15 | 1993-08-31 | Emory University | Method of performing angioplasty procedures |
| US4937070A (en) * | 1986-05-15 | 1990-06-26 | Emory University | Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids |
| US5089260A (en) * | 1986-05-15 | 1992-02-18 | Emory University | Method of treating ischemic tissue |
| WO1987006831A1 (en) * | 1986-05-15 | 1987-11-19 | Emory University | Composition and method for treating a thrombus and embolus |
| US5028599A (en) * | 1986-05-15 | 1991-07-02 | Emory University | Method of treating mycardial damage |
| US5152979A (en) * | 1986-05-15 | 1992-10-06 | Emory University | Method for treating vascular obstructions caused by abnormal cells |
| US5032394A (en) * | 1986-05-15 | 1991-07-16 | Emory University | Method of treating burns |
| US5071649A (en) * | 1986-05-15 | 1991-12-10 | Emory University | Method of preventing blockage in catheters |
| SE452551B (sv) * | 1986-05-27 | 1987-12-07 | Camurus Ab | Artikel belagd med heparinbaserat material samt forfarande for dess framstellning |
| US5674911A (en) * | 1987-02-20 | 1997-10-07 | Cytrx Corporation | Antiinfective polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and methods of use |
| US5263984A (en) * | 1987-07-20 | 1993-11-23 | Regen Biologics, Inc. | Prosthetic ligaments |
| US5338770A (en) * | 1988-06-08 | 1994-08-16 | Cardiopulmonics, Inc. | Gas permeable thrombo-resistant coatings and methods of manufacture |
| US5342693A (en) * | 1988-06-08 | 1994-08-30 | Cardiopulmonics, Inc. | Multifunctional thrombo-resistant coating and methods of manufacture |
| US5262451A (en) * | 1988-06-08 | 1993-11-16 | Cardiopulmonics, Inc. | Multifunctional thrombo-resistant coatings and methods of manufacture |
| US5182317A (en) * | 1988-06-08 | 1993-01-26 | Cardiopulmonics, Inc. | Multifunctional thrombo-resistant coatings and methods of manufacture |
| US5167960A (en) * | 1988-08-03 | 1992-12-01 | New England Deaconess Hospital Corporation | Hirudin-coated biocompatible substance |
| US5126140A (en) * | 1988-08-03 | 1992-06-30 | New England Deaconess Hospital Corporation | Thrombomodulin-coated bicompatible substance |
| US5112615A (en) * | 1988-08-03 | 1992-05-12 | New England Deaconess Hospital Corporation | Soluble hirudin conjugates |
| US5281662A (en) * | 1988-08-03 | 1994-01-25 | New England Deaconess Hospital Corporation | Anthraquinone dye treated materials |
| US5019393A (en) * | 1988-08-03 | 1991-05-28 | New England Deaconess Hospital Corporation | Biocompatible substance with thromboresistance |
| US5053453A (en) * | 1988-11-01 | 1991-10-01 | Baxter International Inc. | Thromboresistant materials and methods for making same |
| US5073171A (en) * | 1989-01-12 | 1991-12-17 | Eaton John W | Biocompatible materials comprising albumin-binding dyes |
| US5165952A (en) * | 1989-01-18 | 1992-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
| US6261271B1 (en) | 1989-01-18 | 2001-07-17 | Becton Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
| US5032666A (en) * | 1989-06-19 | 1991-07-16 | Becton, Dickinson And Company | Amine rich fluorinated polyurethaneureas and their use in a method to immobilize an antithrombogenic agent on a device surface |
| NL194941C (nl) * | 1990-02-15 | 2003-08-04 | Cordis Corp | Werkwijze voor het aanbrengen van een fysiologisch actieve verbinding op een substraatoppervlak. |
| US5250649A (en) * | 1990-06-29 | 1993-10-05 | Becton, Dickinson And Company | Melt processable polyurethaneurea copolymers and method for their preparation |
| USRE38558E1 (en) | 1991-03-19 | 2004-07-20 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
| US5696298A (en) * | 1991-03-19 | 1997-12-09 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
| ES2140408T3 (es) | 1991-03-19 | 2000-03-01 | Cytrx Corp | Copolimeros de polioxipropileno/polioxietileno con actividad biologica mejorada. |
| EP0559911B1 (en) * | 1991-10-01 | 1997-11-26 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Antithrombotic resin, tube, film and coating |
| US5470568A (en) * | 1992-02-13 | 1995-11-28 | Arch Development Corporation | Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for cell repair |
| US5510077A (en) * | 1992-03-19 | 1996-04-23 | Dinh; Thomas Q. | Method of making an intraluminal stent |
| US5591224A (en) * | 1992-03-19 | 1997-01-07 | Medtronic, Inc. | Bioelastomeric stent |
| US5599352A (en) * | 1992-03-19 | 1997-02-04 | Medtronic, Inc. | Method of making a drug eluting stent |
| US5571166A (en) * | 1992-03-19 | 1996-11-05 | Medtronic, Inc. | Method of making an intraluminal stent |
| US5605687A (en) * | 1992-05-15 | 1997-02-25 | Arch Development Corporation | Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for repair of electrical injury |
| US5308641A (en) * | 1993-01-19 | 1994-05-03 | Medtronic, Inc. | Biocompatibility of solid surfaces |
| DE69530928T2 (de) * | 1994-08-22 | 2003-12-24 | Zeon Corp., Tokio | Gegenstand aus polyurethane in einer tubularen ballon form |
| US5532311A (en) * | 1995-02-01 | 1996-07-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for modifying surfaces |
| US6558798B2 (en) | 1995-02-22 | 2003-05-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Hydrophilic coating and substrates coated therewith having enhanced durability and lubricity |
| US5869127A (en) * | 1995-02-22 | 1999-02-09 | Boston Scientific Corporation | Method of providing a substrate with a bio-active/biocompatible coating |
| US5583213A (en) * | 1995-05-12 | 1996-12-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process to activate sulfated polysaccharides |
| US5820917A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Medtronic, Inc. | Blood-contacting medical device and method |
| US5679659A (en) * | 1995-08-22 | 1997-10-21 | Medtronic, Inc. | Method for making heparinized biomaterials |
| US5767108A (en) * | 1995-08-22 | 1998-06-16 | Medtronic, Inc. | Method for making improved heparinized biomaterials |
| US5607475A (en) * | 1995-08-22 | 1997-03-04 | Medtronic, Inc. | Biocompatible medical article and method |
| US5672638A (en) * | 1995-08-22 | 1997-09-30 | Medtronic, Inc. | Biocompatability for solid surfaces |
| US6033719A (en) * | 1996-04-25 | 2000-03-07 | Medtronic, Inc. | Method for covalent attachment of biomolecules to surfaces of medical devices |
| US5945319A (en) * | 1996-04-25 | 1999-08-31 | Medtronic, Inc. | Periodate oxidative method for attachment of biomolecules to medical device surfaces |
| US5891506A (en) * | 1996-08-09 | 1999-04-06 | Medtronic, Inc. | Oxidative method for attachment of glycoproteins or glycopeptides to surfaces of medical devices |
| US5928916A (en) * | 1996-04-25 | 1999-07-27 | Medtronic, Inc. | Ionic attachment of biomolecules with a guanidino moiety to medical device surfaces |
| US5728420A (en) * | 1996-08-09 | 1998-03-17 | Medtronic, Inc. | Oxidative method for attachment of glycoproteins to surfaces of medical devices |
| US5821343A (en) * | 1996-04-25 | 1998-10-13 | Medtronic Inc | Oxidative method for attachment of biomolecules to surfaces of medical devices |
| US5925552A (en) | 1996-04-25 | 1999-07-20 | Medtronic, Inc. | Method for attachment of biomolecules to medical devices surfaces |
| US6306165B1 (en) | 1996-09-13 | 2001-10-23 | Meadox Medicals | ePTFE small caliber vascular grafts with significant patency enhancement via a surface coating which contains covalently bonded heparin |
| US5855618A (en) * | 1996-09-13 | 1999-01-05 | Meadox Medicals, Inc. | Polyurethanes grafted with polyethylene oxide chains containing covalently bonded heparin |
| US5877263A (en) | 1996-11-25 | 1999-03-02 | Meadox Medicals, Inc. | Process for preparing polymer coatings grafted with polyethylene oxide chains containing covalently bonded bio-active agents |
| US5728751A (en) * | 1996-11-25 | 1998-03-17 | Meadox Medicals, Inc. | Bonding bio-active materials to substrate surfaces |
| US5741881A (en) * | 1996-11-25 | 1998-04-21 | Meadox Medicals, Inc. | Process for preparing covalently bound-heparin containing polyurethane-peo-heparin coating compositions |
| US6146771A (en) * | 1997-07-01 | 2000-11-14 | Terumo Cardiovascular Systems Corporation | Process for modifying surfaces using the reaction product of a water-insoluble polymer and a polyalkylene imine |
| US6197289B1 (en) | 1997-07-01 | 2001-03-06 | Terumo Cardiovascular Systems Corporation | Removal of biologically active agents |
| NO984143L (no) | 1998-09-09 | 2000-03-10 | Norsk Hydro As | Ny prosess for å fremstille overflatemodifiserende stoffer |
| US6528107B2 (en) | 1999-01-19 | 2003-03-04 | Sulzer Carbomedics Inc. | Method for producing antimicrobial antithrombogenic medical devices |
| EP1176995A1 (en) * | 1999-05-07 | 2002-02-06 | Salviac Limited | A tissue engineering scaffold |
| US6416549B1 (en) | 1999-07-19 | 2002-07-09 | Sulzer Carbomedics Inc. | Antithrombogenic annuloplasty ring having a biodegradable insert |
| US6416548B2 (en) | 1999-07-20 | 2002-07-09 | Sulzer Carbomedics Inc. | Antimicrobial annuloplasty ring having a biodegradable insert |
| AR032052A1 (es) * | 2000-12-29 | 2003-10-22 | Artimplant Ab | Polimero lineal de bloques, procedimiento para su preparacion, su uso, implantes, material para relleno, composiciones farmaceuticas y material polimerico poroso que comprenden dicho polimero lineal de bloques |
| US6630460B2 (en) * | 2001-02-09 | 2003-10-07 | Medtronic, Inc. | Heparin compositions and methods of making and using the same |
| US20080279909A1 (en) * | 2006-05-12 | 2008-11-13 | Cleek Robert L | Immobilized Biologically Active Entities Having A High Degree of Biological Activity Following Sterilization |
| US8496953B2 (en) * | 2006-05-12 | 2013-07-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization |
| US8021677B2 (en) | 2006-05-12 | 2011-09-20 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity |
| US9114194B2 (en) * | 2006-05-12 | 2015-08-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation |
| US8986713B2 (en) * | 2006-05-12 | 2015-03-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Medical device capable of being compacted and expanded having anti-thrombin III binding activity |
| WO2009009493A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTEMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Aegyptin and uses thereof |
| WO2010081132A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | University Of Massachusetts Lowell | Polyisobutylene-based polyurethanes |
| US8591932B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
| ES2955183T3 (es) | 2011-03-11 | 2023-11-29 | Gore & Ass | Mejoras para las entidades biológicas inmovilizadas |
| AU2017263345B2 (en) * | 2016-05-10 | 2019-03-21 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Thermoset polyisobutylene-polyurethanes and methods for making |
| WO2019143629A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Cardiac Pacemakers, Inc. | End-capped polyisobutylene polyurethane |
| CN109280144A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-01-29 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 二氧化碳可逆保护的扩链交联剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3617344A (en) * | 1966-08-05 | 1971-11-02 | Us Health Education & Welfare | Nonthrombogenic plastic surfaces and preparation thereof |
| US3616935A (en) * | 1970-02-05 | 1971-11-02 | Dow Chemical Co | Preparation of antithrombogenic surfaces |
| US3846353A (en) * | 1970-06-08 | 1974-11-05 | Department Of Health Education | Nonthrombogenic plastic material and method for making the same |
| US3853804A (en) * | 1970-08-14 | 1974-12-10 | California Inst Of Techn | Ionic block elastomeric polymers |
| US3755218A (en) * | 1970-08-14 | 1973-08-28 | California Inst Of Techn | Ionically bonded block elastomeric copolymers of a polyquaternary polyurethane and heparin |
| US3746683A (en) * | 1970-12-24 | 1973-07-17 | Department Of Health Education | Thromboresistant articles made from polyurethanes containing a polypropylene glycol-ethylene oxide block copolymer |
| US3826678A (en) * | 1972-06-06 | 1974-07-30 | Atomic Energy Commission | Method for preparation of biocompatible and biofunctional materials and product thereof |
| US4093677A (en) * | 1975-06-10 | 1978-06-06 | Paolo Ferruti | Macromolecular materials suitable for forming antithrombogenic prosthesis and artificial organs and process for preparing same |
| FR2324664A1 (fr) * | 1975-09-22 | 1977-04-15 | Rhone Poulenc Ind | Polyurethanes pour objets a usage medical |
| US4273873A (en) * | 1977-10-25 | 1981-06-16 | Unitika Ltd. | Preparation of antithrombogenic polymeric materials |
| US4302368A (en) * | 1978-04-24 | 1981-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Nonthrombogenic articles and method of preparation |
| JPS6016260B2 (ja) * | 1980-03-10 | 1985-04-24 | 東洋紡績株式会社 | 抗血液凝固性医療用材料の製造法 |
| JPS5712022A (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-21 | Toyobo Co Ltd | Production of anticoagulant medical material |
| US4331697A (en) * | 1980-09-02 | 1982-05-25 | Teijin Limited | Novel heparin derivative, method for production thereof, and method for rendering biomedical materials antithrombotic by use of the novel heparin derivative |
| US4326532A (en) * | 1980-10-06 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antithrombogenic articles |
| EP0068385B1 (en) * | 1981-06-22 | 1986-09-24 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Thermoplastic elastomers for medical use as moulded articles brought into direct contact with blood |
| SE8200751L (sv) * | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
| SE456347B (sv) * | 1982-02-09 | 1988-09-26 | Ird Biomaterial Ab | Ytmodifierat fast substrat samt forfarande for framstellning derav |
| EP0124676A1 (en) * | 1983-05-04 | 1984-11-14 | IRD-Biomaterial AB | A surface modified solid substrate and a method for its preparation |
| US4521564A (en) * | 1984-02-10 | 1985-06-04 | Warner-Lambert Company | Covalent bonded antithrombogenic polyurethane material |
-
1985
- 1985-04-01 US US06/718,664 patent/US4600652A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-04 AU AU52989/86A patent/AU584389B2/en not_active Ceased
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