JPH0442023B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、その細孔が生物学的流体と混和しな
い流体で満たされている少なくとも１枚の微小細
孔ダイヤフランの一方の側に沿つて生物学的流体
が進み、一方、ダイヤフラムの他の側は移動又は
流れる分離流体と接触している場合における、生
物学的流体、特に血液から毒性物質を清浄化する
ための方法および装置に関する。なお、本明細書
において「流体」なる語は、液体の意味で用いら
れている。

肝臓の機能が著しく減退した場合、しばらくの
間この器官の解毒機能が完全になくなつてしまう
場合がある。肝臓の機能が減退した場合、内因的
に生成された高レベルの毒素が脳の機能を損なわ
せるに至り、そのため昏睡状態になり、更に完全
な肝細胞の解毒機能もそれによつて損なわれる。
後の段階において、その状態の種々の影響が互い
をより悪化させ、終には患者の死に至らしめてし
まう。

通常、多くの場合フエノール、メルカプタンお
よび脂肪酸から作られているそのような毒素は、
いわゆるヒドロキシル化および抱合によつて、肝
臓それ自体において水溶性の状態に化学的に変換
され、そのためそれらはじん臓を通して排出され
得る。この作用は酵素によつて生ずる。例えば、
フエノール等の物質は、ウリジンジ燐酸グルクロ
ニルトランスフアラーゼ（UDPGT）の助けによ
つて結合され、水溶性であり、じん臓から排出さ
れ得るグルクロン酸の形とされる。

このような理由から、肝臓昏睡の場合に人体か
ら毒素を浄化するために、そのような酵素変換を
用いた多くの試みがなされてきた。例えば、ダイ
ヤフラムを通し血液から分離された異型肝臓均等
質又は肝臓組織の薄片が用いられた。しかし、そ
の方法では、短時間での機能の急速なロスがあ
り、更に毒素の交換はあつたとしても非常に遅
い。更に、完全な動物の肝臓の使用は、組織の不
適合性のため、および必要な程度の栄養摂取が行
なえないため、所望を効果が得られなかつた。

このため、吸収物質、特に活性炭の使用、即ち
血液還流の広範な使用のため、ますます多くの提
案がなされた。（BrunnerおよびSchmidtの論文、
Artificial Liver Support、Springer−Verlag、
Berlin、1981、46頁〜を参照）しかし、このよう
なプロセスは、血液から取られるのが毒素だけで
なく、（生命機能の維持に重要な）非常に多くの
物質を含むために、非常に非特異性である。例え
ば、血液中のホルモンはゼロにまで減つてしま
い、そのため結局のところ、そのような処理は悪
い結果を与えてしまう。

更に水中に溶解した代謝による生成物が体から
浄化される血液透析の場合には、それは物質を分
離するための非特異的方法と見なされるだけであ
り、その物質は水溶性でなければならず、そのた
め通常疎水性である毒素は当然必要な程度に患者
の体内から浄化されない。

このため、液体ダイヤフラム技術を用いて肝臓
の毒素を分離するための液体ダイヤフラム酵素反
応器（上記論文219頁参照）による実験が行なわ
れた。それは、先に示した形において、Liの基本
調査の結果であり、その考慮のため、例えばドイ
ツ特許第1619867号、2222067号、2518742号、
2148098号、2434550号、および米国特許第
3410794号および3779907号等を参照することがで
きる。液体ダイヤフラム技術は同時に生ずる抽出
およびストリピングプロセスとみなすことができ
る。そこでは分離層として単なる溶媒の替りに分
散エマルジヨンが用いられる。「液体ダイヤフラ
ム」なる語は、互いに混和し得る２つの液体を分
離する、マルチ・エマルジヨンの液体成分につい
て一般に用いられる。このため、体内から清浄化
されるべき毒素を有する血液又は血清は、一相を
構成し、そこでは液滴がエマルジヨン化され、そ
のような液滴の面は液体ダイヤフラムである。そ
れらの部分としてのこれらの液滴は、このダイヤ
フラム内に閉された第２の相を有し、第２の相
は、例えば抽出液としてその中に反応体を有して
いる。

そのようなエマルジヨンは、異なる極性を有
し、かつ界面活性剤が添加された液体を反応体に
滴下することによつて生成される。例えば、水溶
液が例えば液体パラフインのような長鎖炭化水素
に滴下されてもよく、その場合長鎖炭化水素はイ
オン性界面活性剤を含有するのが好ましい。その
ため、安定なエマルジヨンが、それに捕捉された
液滴の形で水溶液を含んで形成され、液体パラフ
インは球状外面又は層即ち液体ダイヤフラムを形
成するのに重要である。そのようなエマルジヨン
の安定化は、一方において液体パラフインによつ
て通常疎水性である炭化水素鎖で溶媒化され、他
方において水によりその親水性の、通常はイオン
性である末端基で溶媒化された界面活性剤の効果
によつてもたらされたものと見なされる。

このような方法で作られたエマルジヨンは、被
分離物質を含む液体又は流体と混合させる。例え
ば、前記論文に見られるように、もしフエノール
又はナフトールが水溶液の形で用いられるなら
ば、そしてもしこの溶液が酵素溶液を有する液体
ダイヤフラムエマルジヨンと混合されるならば、
疎水液体ダイヤフラム層は、酵素相により取り上
げられ、或る形の変換プロセスにより疎水性反応
生成物に変換されるであろう疎水性フエノールに
より透過されるであろう。透過した疎水性フエノ
ールはもはや疎水性ダイヤフラムを逆に拡散する
ことはできない。このことから、最も有害な毒素
が、液体ダイヤフラムの助けにより抽出によつて
系から清浄化されることがわかるであろう。

液体ダイヤフラム技術を用いた抽出が特に有用
な効果を与えるが、使用したエマルジヨンは、清
浄化又は洗浄されるべき系から再び除去されねば
ならないという不所望の効果があり、このこと
は、まず第１に更なる操作工程にとつて重要であ
る。エマルジヨンの分離は、２相の自然の分離に
より、遠心分離により、又はエマルジヨン破壊物
質の添加により行なわれる。最初のケースにおい
てわずかのエマルジヨンも清浄化されるべき系に
存在しないが、２番目のケースにおいて系全体が
高い遠心力の作用を受け、そのような力は、特に
血液のような生物学的流体の場合に血球の破壊を
生ぜしめてしまう。更に、エマルジヨン破壊物質
の使用は、それが一般に毒性を有し、このためこ
の目的には使用されないので、生物学的流体に対
しては不可能である。

水溶液からのエマルジヨンの自然の分離は、も
しそのような液体ダイヤフラムエマルジヨンが血
液と直接接触せしめられるならば、それによつて
生ずる或る重大な影響があるので、生物学的流体
の特別のケースでは可能でないこととなつた。

論文〔Chem.−Ing.−Tech.52（1980）、第399〜
410頁〕は、その微細孔が有機流体で満されてい
るポリマー微細孔ダイヤフラムから作られた、担
持された液体ダイヤフラムにいつて説明してい
る。これらの担持された液体ダイヤフラムは或る
抽出操作の場合に所望の効果を与え、そのため適
切な特性な有するダイヤフラムとともに使用し得
るように思われるが、その限りにおいて、生物学
的流体の処理のためのそのような担持された液体
ダイヤフラムの適切な組立ては、そのようなダイ
ヤフラムが特に気密条件を維持しなければならな
いので、行なわれなかつた。事実、そのようなダ
イヤフラムは生物学的流体、特に血液と適合する
ものでなければならず、また気孔質ダイヤフラム
から分離されるようなものではない完全に無毒な
液体で満されていなければならない。更に、その
ようなダイヤフラムは、最短の処理時間内で所望
の分離を与えるように最上の分離効果を有してい
なければならない。

しかし、上述の文献は、これらの効果がどのよ
うに得られるかを明らかにしておらず、事実、液
体ダイヤフラム技術に関する一般的な観察以上を
示していない。

従つて、本発明の１つの目的は、生物学的流
体、特に血液から毒性物質を早くかつ有効に除去
し得る方法および装置を提供することにある。

本発明の他の目的は、ダイヤフラム中の液体が
分離されないようなシステムを提供することにあ
る。

本発明の更に他の目的は、生物学的流体に適合
しかつ毒性の無い、上記システムに使用される担
持された液体ダイヤフラムを提供することにあ
る。

これらの目的を達成するため、本発明において
は、微細孔ダイヤフラムは疎水性ポリマーであ
り、混和しない液体は高度に精製された鉱物油、
高度に水素化された動物油および／または植物
油、ジメチル化されたシリコーンおよび／または
パーハロゲン化された炭化水素である。

本発明に使用される担持された液体ダイヤフラ
ムは、単に血液と適合するだけでなく、更にダイ
ヤフラム内の液体はダイヤフラムから分離されな
いという驚くべき事実がわかつた。ビーカー試験
において、疎水性ダイヤフラム内の疎水性有機液
体は微細孔ダイヤフラム内に一般には完全に維持
され、そのためそのようなダイヤフラムの操作１
時間後ですら、疎水性ダイヤフラムからの有機液
体の分離は光学的には認められないことがわかつ
た。

更に、この担持された液体ダイヤフラムを用い
て水性系から選択的に溶解されるのは、特に高毒
性の疎水性物質であり、そのため本発明の目的
は、事実完全に達成される。換言すると、本発明
は、一方においてダイヤフラム内にある液体の何
らの分離もなく血液と適合可能であり、他方にお
いて高度に選択性がありそのため血液から毒性物
質が有効に清浄化され得る、流体のための分離シ
ステムの発見に基づいている。このため、肝臓障
害の場合に血液中に存在する毒性物質を、肝臓に
回復できない損傷を与えることなく有効に清浄化
することが可能である。

公知の液体ダイヤフラム技術と比較して、本発
明は、もはやエマルジヨンを生成する必要がない
ので良好な効果を与え、その結果、特別の反応体
によつて液体ダイヤフラムをカバーさせる必要は
なく、更にエマルジヨン自体を清浄化させるべき
系と混合する必要がない。更に、当然もはやエマ
ルジヨンを系から分離する必要がないので、複雑
な分離工程が不必要であり、清浄化されるべき系
は液体ダイヤフラムエマルジヨンから奪われるこ
とはない。

本発明の工程は、次の工程から構成される。

(1) まず最初に、液体ダイヤフラムと同一の極性
を有するものが最も好ましいポリマーダイヤフ
ラムを液体ダイヤフラム形成用液体に浸漬す
る。液体ダイヤフラムとして、例えば液体パラ
フイン等のような疎水性物質が用いられる場合
には、疎水性ポリマーダイヤフラムがその液体
に浸漬されるであろう。

(2) 次に、浸漬されたダイヤフラムの一方の側に
沿つて清浄化されるべき液体が移動し、他方の
側に沿つて清浄系が移動する。肝臓毒素のよう
な水性系（例えば血液）中には存在する物質
は、その疎水構造のため、疎水性液体とポリマ
ーダイヤフラムの形の担体（支持体）とから構
成される疎水液体ダイヤフラムを透過して進
み、ダイヤフラムの他方の側において清浄系と
接触し得る。この清浄系は分離されるべき物質
を逆拡散阻止の形に変える特性を有するもので
あるのが最上である。例えば、フエノールは、
清浄系自体内に維持されかつ疎水性液体ダイヤ
フラムを通るその拡散がもはや可能ではない親
水性グルクロン酸化合物が生成されるように、
著名な酵素反応を用いて処理され得る。一方、
フエノール、メルカプタンおよび脂肪酸のよう
な弱い酸性基を有する化合物は、水酸化ナトリ
ウムのような塩基性反応体との反応によりイオ
ン性状態に変換され得る。イオン性状態ではそ
れが液体ダイヤフラムを逆拡散する機会はな
い。

本発明の方法による処理後、一般的に言つて、
清浄化されるべき液体からは、分離されるべき液
体が奪われ、その後それは所望の目的に再び使用
され得る。清浄液は分離された不純物を有してお
り、廃棄されるか、又はそのような不純物が奪わ
れた後、再び使用され得る。

公知の液体ダイヤフラムプロセスでは、エマル
ジヨンが正しい位置に、即ちそれが使用される位
置に生成されねばならないが、ポリマーダイヤフ
ラムは、それを製造する研究所において、液体ダ
イヤフラムを形成する液体に浸漬され、患者の病
床で直ちに使用され得るように準備され、清浄操
作後、廃棄されるか、再び使用されるために準備
される。例えば、メーカー研究室において、血液
を清浄化するためのダイヤフラムからなるフイル
ターを製造することができ、そのようなダイヤフ
ラムは所望の液体ダイヤフラム系に浸漬され、直
ちに患者のベツドにおいて使用できるように殺菌
される。このため、血液がその中で液体ダイヤフ
ラムエマルジヨン（公知技術におけるような）と
混合される反応器を用いることはもはや不必要で
ある。なお、混合後、それは分離されねばならな
いが、エマルジヨンを完全に分離することは不可
能であつた。本発明のプロセスにおいて、固形の
ポリマーダイヤフラムによつて２相が互いに分離
される。このポリマーダイヤフラムは液体ダイヤ
フラムのための担体として用いられ、未充填の状
態においては一般に２相を透過しないであろう。
このため、もし疎水性ダイヤフラムが２つの水性
系の間に用いられれば２液間の拡散は不可能であ
り、また一方の側が高圧でないか、又は水を通す
ように特にあらかじめダイヤフラムが調整されて
いればそうであろう。

清浄操作後、この浸漬されたフイルターは、何
ら液体ダイヤフラムを特別に処理することなく廃
棄可能である。更に、液体ダイヤフラムはポリマ
ー担体上に強固に固定されているので、顕著には
分離せず、またそれを通して２つの液体が混合し
てしまうピンポールが生ずることはない。

本発明の方法によつて分離される物質は、水溶
液に溶解されている。この物質は疎水性又は親水
性であつても、また無機物質又は有機物質であつ
てもよい。この点に関し、中性、酸性又は塩基性
物質を用いても、本発明では一般に同様の効果が
得られるであろう。しかし、それらは、透過し得
るように、液体ダイヤフラム層（以下に述べる）
を構成する液に少なくとも多少は溶解し得るもの
であるべきであろう。

もし清浄化されるべき相が血液であり、例えば
肝臓障害の場合にそこに存在する毒素が奪われる
ものであるならば、液体ダイヤフラム相として選
択された液は、一方において少なくともわずかに
毒素の溶媒となり得る特性を有し、他方において
患者に無害であり血液を攻撃しない特性を有する
ようなものであろう。

その中に反応体を有する清浄系は、一方におい
て液体ダイヤフラムを生成するために用いられた
液体よりも被分離物質を溶解度が高く、また他方
において、液体ダイヤフラム中の逆拡散がないよ
うな形に被抽出物質を変化させる特性を有するも
のが選択される。

特に、抽出されるべき、反応体のための相とし
て同一の液体が使用されるであろう。この液体は
特に水以外のものである。これら２相間には、こ
の２相と混合され得ない溶媒からなる液体ダイヤ
フラムの形の２次元構造の又は２次元的位置の相
がある。

抽出において、被抽出成分は液体ダイヤフラム
相内に進み、それと接触した後、それを透過す
る。次いで反応体を有する相に進み、そこで、逆
拡散が生じないように透過特性を有しない形に変
えられるであろう。このため、被清浄化系から被
抽出成分が完全に分離されるように、２相間に平
衡が生ずることはあり得ない。この抽出は、もし
被清浄化相が完全に清浄化されるか、又は被分離
成分に関し２相間に平衡状態が生ずるならば、当
然終点に至るであろう。そのような場合、逆反応
は正反応と等しいであろう。

一方、２相間に生ずる平衡は、清浄物質を有す
る相が分離された成分からその物質を奪うために
循環されることによつて不可能とされるであろ
う。その成分は、例えば吸着フイルター、イオン
交換カラム等によつて、再びその純粋な状態で相
が液体ダイヤフラムを過ぎて移動するように、分
離されるであろう。

本発明の方法では、例えば弱酸性物質、即ちフ
エノール、メルカプタンおよび脂肪酸のような肝
臓の毒素が分離され得る。例えば反応体を有する
相においては、ユリジン−5′−ジホスホ−グルク
ロネート（UDPGA）を含む水を溶媒とすること
ができ、このUDPGAは次のフローシートのよう
にフエノールの分離のためにそれに向かつて移動
する。

この方法によると、例えば通常疎水性のフエノ
ールを、その逆拡散が生じない水溶性グルクロナ
イドに変えることが可能である。

メルカプタンを分離するためには、Ｓ−メチル
トランスフアラーゼが、メルカプタンのトランス
メチル化のための酵素として特に有用であるよう
に変換された。

更に有用な酵素として、グルタチオントランス
フアラーゼがグルタチオンと或る多環式炭化水素
を結合するために用いてもよい。

更に非常に有用な系は、或るヒドロキシレート
反応に使用されるNADPH−ニトクローム−Ｐ
−450−リダクターゼとともにチトクローム−Ｐ
−450に変換された。

更に、助因子PAPSとともにサルフエートトラ
ンスフアラーゼを使用可能である。

以上あげた酵素に加え、そのような弱酸性化合
物は、反応体として例えばNaOH、KOH、
K₂CO₃又は有機アミンのような塩基を用いるこ
とによつて、浸透特性を持たないイオン状に変換
される。

しかし、一方、被分離成分は、例えばADTA
との錯塩形成反応において錯体化され、PH値の調
整により他の構造に変えられ、酸化環元反応によ
り他の電子状態に変えられおよび／または物理的
吸着により反応器から清浄化される。

ここで、他の酵素、例えばフエノラーゼ等の他
の産業で用いられている酵素を使用可能であると
言う必要は無いであろう。更に、もしそれらが被
分離物質を非透過形に変える位置にあるならば、
その成分を分離するために他の反応を用いること
も可能である。

しかし、一方、同様に人体にとつて強い毒素で
あるNH₃のような弱塩基成分は、反応体として
強酸を用いることにより分離可能である。ここで
用いられる酸は、例えばHCl、H₂SO₄等の無機鉱
酸である。

更に、析出剤によつて溶解物質を析出させ、非
透過形に変えることも可能である。これらの線に
沿つて、例えば重金属イオンH₂Sとの反応によつ
て分離され、ヒドロシアン酸は銀イオンとの反応
によつて分離される。しかし、この分離剤の毒性
には、留意すべき程のものがある。

液体ダイヤフラム中のイオンの透過を助けるた
め、ダイヤフラムは、イオンの相互作用および溶
解性にとつて重要な特別の添加剤を有していても
よい。

例えば、多官能燐酸が、水溶液からのカチオン
の分解を助けるイオン交換化合物の形で、液体ダ
イヤフラム層中に加えられてもよい。これらのイ
オン交換化合物は、一般に200〜10000の分子量、
炭素数と官能基の数との比５以上を有する。

ダイヤフラムを透過する特性を有するイオン交
換化合物の例として、スルホン化スチレンコポリ
マー、スチレン−マレイン酸コポリマー、スチレ
ン−アクリル酸ポリマー、スチレン−アクリル酸
コポリマー等のスチレン誘導体、ナフテン酸があ
る。

同じ線に沿つて、そのイオン交換体の形の多官
能アミンの助けにより、アニオンを分離すること
が可能である。このためには、第４級アンモニウ
ム基を有するスチレン誘導体が適する。

これらのラインに沿つて液体ダイヤフラムの性
質を変えると、その分離が一層早いように、イオ
ンの透過がより容易にされる。

液体ダイヤフラム相のための溶媒の選択は、被
分離成分および反応体を含むものとして最初にど
の溶媒を用いるかの問題である。生物学的流体の
場合では、この溶媒は水であり、それに被分離成
分が溶解される。反応体として水が再び用いられ
るが、それはこの点で有用な特性を有している。
しかし、更に、この側に、液体ダイヤフラムを生
成するのに用いた溶媒と同一の溶媒を用いること
が可能である。

もし、溶媒として極性を有する水が用いられる
場合には、液体ダイヤフラムを生成するための溶
媒は非極性溶媒であり、それはもし有していると
しても、非常に低い水への溶解度を有するのみで
あろう。

水に溶解しないか又は混和しない溶媒の例とし
て、長鎖炭化水素、特にパラフイン又はイソパラ
フイン、ハロゲン化炭化水素、エーテル、高度に
酵素化された化合物例えばアルコール、ケトン、
酸およびエステルがある。更に、シリコン油や他
のオイル、特に植物油および動物油、ナフテンお
よび1000までの分子量の芳香族化合物が用いられ
る。

人間に対しては、特に、高度に精製された鉱物
油が用いられる。更に、好ましくは高度にハロゲ
ン化され、即ち通常の飽和状態におけるよりも10
％以上の水素を有する植物油および動物油がこの
目的に対して良好な効果をもつて使用される。

更に、ジメチル化シリコーンを用いてもよい。
パーハロゲン化長鎖炭化水素も同様に使用可能で
ある。

そのような溶媒は、例えばドイツ国のMerck
of Darmstadtにより“Paraffindickflu”ssig”
（粘性液状パラフイン）および“Paraffindu”
nnflu”ssig”（低粘度液体パラフイン）として、
ESSOにより“Bayol90”又は“S100N”として、
またBayerにより“Silicono”lA”（Ａシリコン
油）として販売されている。

これらの溶媒は、体温下で１〜500、特に10〜
200cstの粘度を有している。

２次元液体ダイヤフラムを製造するために、２
次元担体（支持体）が前記液体で被覆されるが、
この担体は液体ダイヤフラムを生成するための溶
媒と同一の極性を有している。このため、担体は
容易に液体で被覆され、液体は担体中に均一に浸
漬される。

この点で、担体自体ダイヤフラムであるのが最
上であり、即ち一定の大きさの物質を通すものが
よい。この分離特性は、当然ダイヤフラムの孔の
数に依存するであろう。このため、ダイヤフラム
孔の平均数は粒子の選択性には無関係であろう。
本発明では、ダイヤフラムの孔の径は、このダイ
ヤフラムを浸漬した後のダイヤフラム中の液が、
200mm水柱ゲージ圧の圧力でさえ取れないほど強
くダイヤフラムに固着するような値であろう。

ダイヤフラムの厚さは、孔の長さ従つて被分離
透過物質の移動距離に応じて制御されるので、同
様に注意を要する点である。この距離は、高速分
離をむ場合にダイヤフラが出来るだけ薄くされる
のが良いので、投下速度に逆比例する。

本発明に関連して、人工じん臓における血しよ
うフイルターとして通常用いられるダイヤフラム
はこれらの条件に適合するので、そのようなダイ
ヤフラムも使用可能である。シート状または中空
糸状のダイヤフラムも同様に使用可能である。平
板ダイヤフラムは２次元構造であるが、中空糸
は、２相の１つがその中を進むダクトの形をして
おり、ダイヤフラムの孔は壁から放射状に延びて
いる。

平板状フイルターは多数の積層ダイヤフラム層
から作られており、一方中空糸状フイルターは、
ハウジング内に置かれ、その端部が封止物質中に
ある一群の中空糸の形であろう。これら２種類の
フイルターは、入口および出口から２液が出入り
することを可能とする。

そのようなダイヤフラムのためのポリマー物質
の例は、ポリアミド−ベンゾイヒドラジド、ポリ
カーボネート、ポリスルフオン、ポリエーテル、
ポリアクリル酸、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリブテン、ポリエタン、ポリイソブチレ
ン、ポリスチレン、ポリビニルエーテルのエステ
ル、ポリエステル、PTFE等である。

ポリエチレンおよびポリプロピレンが特に用い
られ、PS504又は510（Enka AG販売）のポリプ
ロピレン製中空糸が特に好ましい。

そのようなダイヤフラムの場合に、ダイヤフラ
ムの厚さは、１〜500ミクロン、好ましくは10〜
300ミクロン、特に好ましくは30〜200ミクロンで
ある。

最大口径又は細孔径は広範囲の値をとることが
でき、その範囲は0.01〜100ミクロンが有用であ
り、より好ましくは0.1〜20ミクロン、特に好ま
しくは0.2〜10ミクロンである。

本発明の液体ダイヤフラムは、担体ダイヤフラ
ムをその細孔のすべてが浸漬液で充填されるまで
液に浸すことにより生成される。液に直接浸され
るそのようなダイヤフラムの多数から作られたフ
イルターを液が通ることは等しく可能である。通
常、最初にすべての液がフイルター中に含浸さ
れ、そのためダイヤフラムの飽和前に、フイルタ
ーは液を手放さないだろう。一度この飽和点に達
すると、即ち液がフイルターから出てくるように
なると、浸漬操作は中止される。

浸漬操作が研究所で行なわれるときには特に有
用である。なぜなら、フイルターは研究所で殺菌
後、更に処理を経ることなく直ちに患者の病床で
用いられるからである。

そのように処理されたフイルターは、ダイヤフ
ラムを構成する液体がダイヤフラムの細孔から出
ることなく、多数回の清浄化操作を可能とする。
しかも、もし液体の損失があるとしても、疎水性
であるダイヤフラムは２液の交換を行なわず、そ
のためそれの混合は生じないであろう。このた
め、不所望な副作用および粒子の透過なしに、長
時間にわたつて高度の分離反応が生ずる。なお、
粒子の透過がないのは、細孔の径より粒子の径が
大きいからであり、また一方、液体ダイヤフラム
は選択抽出を生ぜしめ、このため、抽出の不所望
な形は生じない。

本発明の方法は、液体ダイヤフラムおよび担体
ダイヤフラムが安定である温度で実施し得る。通
常、本発明の方法は、室温下、または患者の体温
下で実施されるであろう。

更に、圧力は臨界的ではないが、液体ダイヤフ
ラムが損傷しないレベル、即ち液体が細孔から押
出されないようなレベルでなければならない。本
発明の方法は、ダイヤフラムを透過するのが溶媒
ではなく、溶解物質だけであるならば、ダイヤフ
ラム間に圧力を用いなくとも良好に実施されるで
あろう。

第１図は、本発明の担持された液体ダイヤフラ
ム１０の拡大図である。担体された液体ダイヤフ
ラムは、一般に透過距離に等しい一定の厚さｄを
有するポリマーダイヤフラム１２から作られてい
る。ポリマーダイヤフラム１２はこれを貫通する
多数の細孔１４を有しており、この細孔の径(a)よ
り小さい径の物質は細孔１４を透過する。

ダイヤフラム１２自体は、既にあげた多数の物
質の１つ、特にポリプロピレンから作られ、また
中空糸状又は平板状の形を有している。

ダイヤフラム１２の２つの面１６および１８、
および細孔１４は液体２０でコーテイング又は充
填されている。液２０は、すべての細孔が液２０
で充填されるだけでなく、更に面１６および１８
も液２０の薄膜でコートされるように、担体ダイ
ヤフラム１２と同一の極性を有している。液２０
の膜２２でコートされた面１６は、分離又は清浄
化されるべき粒子２６を有する特定の水溶液２４
と接触している。そのような粒子は、通常無極性
である液２０により容易に抽出されるように、特
定の場合には無極性であるが、無極性又は極性の
いずれでもよい。そのような粒子の透過方向は矢
印で示す通りである。

粒子２６が層２２内を、液２０で満たされた細
孔１４内に沿つて移動した後、ダイヤフラム１２
の他の面にある層２８に至る。この層２８は反応
体３２を有する液３０と接触しており、反応体３
２は被分離粒子２６と反応し、その結果非透過性
のものが得られる。

本発明の方法は、単に内因性毒素の分離による
生物学的流体の清浄化に使用されるだでなく、例
えば過剰に服用された薬物の患者の体内からの清
浄化のような外因性毒素の分離にも使用し得る。
実施例、 約30本の中空糸からなるフイルターが使用され
た。中空糸の一端は被清浄化液と結合しており、
この中空糸内の空間を被清浄化液が通過する。中
空糸自体は４つの開口を有する容器内に置かれ、
即ち、２つの開口は中空糸ダイヤフラムの端部と
結合しており、一方他の２つの開口は中空糸の外
側の容器内の空間と結合している。容器の２つの
端部の中空糸の端部が中空糸の外側の容器内の空
間から封止された。反応体を有する液は、中空糸
ダイヤフラムの外面に沿つて進む前に、後者の２
つの開口内に入つた。

中空糸ダイヤフラムは、PS510（商標、販売元
EnKa AG）なるポリプロピレン製であつた。そ
のような糸は0.35mmの平均径、0.15mmの厚さ、
0.55ミクロンの最大細孔径を有する内管を有して
いた。その活性面積は70cm²であつた。

清浄化操作を行なう前に、フイルターは、粘性
液体パラフインと低粘性液体パラフインの１対１
混合物で含浸された。低粘性液体パラフインはメ
ルク社（ドイツ）製のものを用いた。また、容器
の開口のうち任意のものが用いられた。ダイヤフ
ラムの細孔は１分以内に液体パラフインで満たさ
れた。使用前に、ダイヤフラムの血液側は、その
後すぐ使用できるように、生理的食塩水で洗浄さ
れた。こうして、ダイヤフラムで担持された液体
ダイヤフラムが使用のため準備された。

清浄液は100ミリモル／のトリス緩衝液中の
２ミリモル／のナフトールの水溶液40mlであ
る。この溶液は循環のため２ml／分の流量でポン
プ輸送される。他の側における清浄液は13mlの酵
素溶液であ。酵素溶液は、UDPGAが添加された
UDP−グルクロニル−トランスフアラーゼから
作られている。酵素溶液のタンパク質レベルは、
UDPGAが1.92ミリモル／であるならば４mg／
mlである。ナフトールに対する酵素溶液の活性度
は30ミクロモル／分・mgである。酵素溶液は0.36
ml／分で循環される。

反応の結果を第２図に示す。そこには、
UDPGAの減少、およびUMP（ユリジンモノホス
フエート）とグルクロナイドの生成が見られる。
この反応において、UDPGAは完全に使用される
ので、この反応はUDPGAのレベルに明らかに依
存することがわかる。同時に、グルクロナイドの
濃度が上昇するが、被清浄化液からナフトール分
離されることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、担持された液体ダイヤフラムの断面
図、第２図は、酵素UDPGAによるナフトールの
清浄化についてのグラフである。 １０……担持された液体ダイヤフラム、１２…
…ポリマーダイヤフラム、１４……細孔、１６，
１８……面、２０……液体、２２……液体膜。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血液と混和しない疎水性液体で満たされた細
   孔を有する１つ以上のダイヤフラムを有し、前記
   ダイヤフラムはハウジング内に置かれ、それによ
   つてハウジング内には複数の空間が形成され、そ
   れぞれの空間は入り口と出口を有し、ハウジング
   内のそのような空間の一つは血液を取り出すよう
   に仕組まれており、別の空間は毒性物質を溶解し
   得る分離流体を取り出すように仕組まれている装
   置において、前記微細孔ダイヤフラムは疎水性ポ
   リマーであり、前記混和しない疎水性液体は、高
   度に生成された鉱油、高度に水素化された植物
   油、高度に水素化された動物油、ジメチル化シリ
   コーン及びパーハロゲン化炭化水素からなる群か
   ら選択されたものであることを特徴とする、血液
   から疎水性毒性物質を清浄化する装置。 ２ 前記疎水性ポリマーは、ポリエチレンまたは
   ポリプロピレンである特許請求の範囲第１項に記
   載の装置。 ３ 前記疎水性ダイヤフラムは、ポリプロピレン
   からなる中空糸ダイヤフラムである特許請求の範
   囲第１項に記載の装置。 ４ 前記疎水性液体は、１〜500cstの粘度を有す
   る特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ５ 前記疎水性ダイヤフラムは30〜200ミクロン
   の厚さを有する特許請求の範囲第１項に記載の装
   置。 ６ 前記微細孔ダイヤフラム内の平均細孔径は
   0.01〜100ミクロンである特許請求の範囲第１項
   に記載の装置。 ７ 体温下で10〜200cstの粘度を有するパラフイ
   ンで満たされたポリプロピレンダイヤフラムの多
   数の中空糸を有する特許請求の範囲第１項に記載
   の装置。