JPH0443913B2 - - Google Patents

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JPH0443913B2
JPH0443913B2 JP25146284A JP25146284A JPH0443913B2 JP H0443913 B2 JPH0443913 B2 JP H0443913B2 JP 25146284 A JP25146284 A JP 25146284A JP 25146284 A JP25146284 A JP 25146284A JP H0443913 B2 JPH0443913 B2 JP H0443913B2
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JP
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methoxy
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Toshio Tatsuoka
Fumio Sato
Seiji Myano
Kunihiro Sumoto
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Suntory Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は一般式(1) ［式中、Ａが炭素数１−３のアルコキシ基の場
合、Ｙはピペリジル基、モルホリニル基、基
【式】 （ここでR1は炭素数１−３のアルキル基を表す）
又は基
【式】 （ここでR2及びR3は同一又は異なつた炭素数１
−５のアルキル基又はアラルキル基を表す）を表
し；Ａがハロゲン原子の場合、Ｙはモルホリニル
基、基
【式】 （ここでR1は炭素数１−３のアルキル基を表す）
又は基
【式】 （ここでR2及びR3は同一又は異なつた炭素数１
−５のアルキル基又はアラルキル基を表す）を表
す。］を有する１−ベンズオキセピン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩に関する。 一般式(1)で表わされる１−ベンズオキセピン−
５−オン誘導体は脳内における器質性障害および
精神機能障害にもとづく症状の改善・治療に有効
な化合物である。 ここで脳内の器質性障害とは脳梗塞後遺症、脳
出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障
害に由来する諸症状および老年痴呆、初老器痴
呆、健忘症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症など
に由来する各種器質的障害を意味する。 又精神機能障害とは躁病、うつ病、神経症、パ
ーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞踏
病および薬物やアルコールに由来する精神性機能
疾患を意味する。 従来技術 脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全く
かけ離れた細胞内環境を保持し、その差を維持し
て生きている。このため絶えずエネルギーを産生
し供給し続けていなければならない。 これらエネルギーの大部分は酸素とブドウ糖に
より支えられており、脳内にはほとんど貯蔵され
ておらず、常時血液から供給されている。 ここで脳に障害が起こり、酸素とブドル糖の供
給が杜絶したとすると、一般的にはエネルギー代
謝障害は段階的に進行し、時間の経過とともに細
胞は機能を失い、やがて器質的にも崩壊し、その
機能を正常に営むことができなくなる。 故に、脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳
神経細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管
自身の脳血流を調整する機構がよく発達してい
る。 脳内の器質性障害および精神機能障害を内科的
に治療するために数多くの薬物が開発されてき
た。 １−ベンズオキセピン誘導体は既によく知られ
た骨格であり、その薬理作用としても抗炎症作
用、血圧降下作用、局所麻酔作用、鎮痛作用など
の他に抗レゼルピン、モノアミン酸化酸素障害、
抗アドレナリン作用などが知られている。 このように種々の作用を有するため、適当な誘
導を行なうことにより神経系および循環器系用薬
としての開発が考えられている。 たとえば１−ベンズオキセピン−５−オン誘導
体はM.ProtivaらCollection Czechoslov.Chem.
Commun.37巻、868〜886頁、1972年にも記述さ
れている。 発明が解決しようとする問題点 そこで本発明者は、前述した脳内の各種障害に
起因する症状の改善・治療に効果のある化合物を
見い出すべく研究を行なつてきた。その結果前記
一般式(1)で表わされる１ベンズオキセピン−５−
オン誘導体が前記の各種障害に起因する症状の改
善・治療に対して密接に関与していると考えられ
ている抗過酸化脂質作用および各種脳神経細胞の
酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しきわめて有
効であることを見出した。 問題を解決するための手段 本発明は一般式(1) ［式中、Ａが炭素数１−３のアルコキシ基の場
合、Ｙはピペリジル基、モリホリニル基、基
【式】 （ここでR1は炭素数１−３のアルキル基を表す）
又は基
【式】 （ここでR2及びR3は同一又は異なつた炭素数１
−５のアルキル基又はアラルキル基を表す）を表
し；Ａがハロゲン原子の場合、Ｙはモルホリニル
基、基
【式】 （ここでR1は炭素数１−３のアルキル基を表す）
又は基
【式】 （ここでR2及びR3は同一又は異なつた炭素数１
−５のアルキル基又はアラルキル基を表す）を表
す。］を有する１−ベンズオキセピン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩に関する。前記一
般式(1)で表わされる１−ベンズオキセピン−５−
オン誘導体およびその塩は以下の方法により合成
できる。 即ち、一般式(2) （式中Ａはハロゲン原子又は炭素数１〜３のアル
コキシ基を表わす）で表わされるフエノール誘導
体とγ−ブチロラクトンを塩基存在下反応させる
ことにより一般式(3) （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされ
る４−フエノキシ酪酸誘導体とする。用いられる
塩基として金属ナトリウム、ナトリウムアルコキ
シド、カリウムアルコキシド又は水素化ナトリウ
ムが好ましい。 Ａの種類により異なるが、反応は加熱条件下で
行なう方がよい。 この４−フエノキシ酪酸誘導体をポリリン酸、
オキシ塩化リン、五酸化リン、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸又は硫酸などの酸と
処理することにより一般式(4) （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされ
る１−ベンズオキセピンが得られる。 この化合物(4)を過剰のホルマリン又はパラホル
ムアルデヒドと一般式Ｙ−Ｈ 〔式中Ｙはピペリジル基、モルホリニル基、基
【式】 （ここでR1は炭素数１、２又は３のアルキル基
を表わす）か又は基
【式】 （ここでR2およびR3は同一又は異なつて水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基又はアラルキル基
を表わす）を表わす〕で表わされるアミン又はこ
のアミンの塩を酸存在下又は酸の存在なしで加熱
することにより縮合反応が起こり本発明の化合物
は得られる。 ここで用いられる酸としては、塩酸、硫酸など
が好ましい。 このようにして得られる１−ベンズオキセピン
−５−オン誘導体は各種酸、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
コハク酸、シユウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル
酸、マレイン酸およびプロピオン酸と処理するこ
とにより塩とすることができる。 作 用 本発明に係る化合物の薬理試験を次のように行
なつた。 １ 抗脳虚血作用（断頭虚血に対する脳保護作
用） 体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群６匹
とした。被験薬を腹腔内に投与し、投与30分後
に断頭した。断頭後、出現するあえぎ呼吸が停
止するまでの時間（Gaspig Time）を測定し、
液体媒質のみを与えた対照群と比較した。 その結果、被験化合物中、50mg／Kgで呼吸時
間を有意に延長した化合物は実施例番号１およ
び10の化合物であつた。 ２ 抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する
脳保護作用） 体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群７〜
10匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約
１）内に入れ、真空ポンプにて吸引し、デシ
ケータ内を180mmHgに調節した。被験薬は腹腔
内に投与し投与30分後に減圧した。減圧開始よ
り呼吸停止までの時間を生存時間とし、パイポ
キシア負荷15分後経過しても生存していた場合
は、15分として計算し溶媒投与群と比較した。 その結果、被験化合物中、50mg／Kgで生存時
間を有意に延長した化合物は実施例１の化合物
であつた。 ３ 抗過酸化脂質作用 体重24〜27ｇのddY系雄性マウスを１群５〜
９匹使用した。マウスを16〜17時間絶食後、85
mg／Kgのアロキサンを尾静脈内に急速投与し
た。アロキサン投与後は、マウスに自由に摂触
摂水させその24時間後に、被験薬を腹腔内に投
与した。さらにその24時間後にマウスをエーテ
ル麻酔し、腹部大動脈および大静脈より血液を
採取した。血清中の過酸化脂質量を八木らの方
法（K.YagiらBiochem、Med.，15巻、212頁、
1967年）に従い定量し、溶媒投与群と比較し
た。 その結果、被験化合物中５mg／Kgの投与で有
意に過酸化脂質の生成を抑制した化合物は実施
例番号１の化合物であつた。 実施例 次に実施例によつて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明がこれら実施例に限定されない
ことはいうまでもない。 実施例 １ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−８−
クロル−２，３，４，５−テロラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オン・塩酸塩 ８−クロル−２，３，４，５−テロラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オン60ミリモル、Ｎ
−メチルピペラジン塩酸塩180ミリモル、パラホ
ルムアルデヒド180ミリモルおよび濃塩酸0.5mlを
95％エタノール200mlに溶解し、５ないし６時間
加熱還流した。溶媒を留去し得られた残留物に希
塩酸（150ml）を加え、次いでエーテルを加えた。
エーテル層を分離したのち、水層を濃アンモニア
水で塩基性としクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮した。得られた油状物をエーテル
にとかし塩化水素ガス飽和エーテルを加え得られ
た結晶をエタノール・エーテル混合溶媒より再結
晶した。 実施例１と同様にして実施例２〜９の化合物を
得た。実施例１〜９の生成物の収率および物性を
表１に示す。
【表】 実施例 10 ４−イソプロピルアミノメチル−７−メトキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オン・塩酸塩 ７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン−５−オン50ミリモル、
イソプロピルアミン塩酸塩200ミリモル、パラホ
ルムアルデヒド200ミリモルおよび濃塩酸15滴を
95％エタノール200mlにとかし約10時間加熱還流
した。実施例１と同様に処理し収率50％で標記化
合物を得た。 性状：無色針状晶 融点：155.5〜157℃ 実施例 11 ４−ベンジルアミノメチル−７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オン・塩酸塩 実施例10と同様にしてベンジルアミンを用い標
記化合物を得た（収率77％） 性状：無色針状晶 融点：161〜163℃ 参考例 １ ４−（４−メトキシ）フエノキシ酪酸の製造法 (A) 金属ナトリウム24ｇ（1.04ミリモル）を99.5
％エタノール480mlにとかし、ｐ−メトキシフ
エノール124ｇ（1.0モル）およびγ−ブチロラ
クトン87ｇ（1.01モル）を加え５時間還流し
た。エタノールを留去しながら次第に温度を上
げ最終的に150℃まで加熱し、析出した固型物
が乾燥した状態になるまで続けた。この固型物
を水700mlに溶解し、氷冷下に濃塩酸にて酸性
とし、得られた結晶をエタノール・ヘキサンよ
り再結晶し融点103〜104℃の標記針状晶150.5
ｇ（収率72％）を得た。 (B) 市販ナトリウムメトキシド54ｇ（1.0モル）
を市販無水メタノール200mlに溶解し、これに
ｐ−メトキシフエノール124ｇ、γ−ブチロラ
クトン87ｇを加え(A)と同様に処理した。得られ
た粗結晶173ｇ（収率82％）をエタノール350ml
およびヘキサン270mlを用い再結晶し標記化合
物を針状晶として146ｇ（収率70％）得られた。 参考例 ２ ４−（３−メトキシ）フエノキシ酪酸の製造法 (A) 金属ナトリウム10ｇ（0.434モル）、99.5％エ
タノール200ml、ｐ−メトキシフエノール50ｇ
（0.4モル）およびγ−ブチロラクトン36ｇ
（0.42モル）を用い参考例１と同様に処理し標
記化合物の粗結晶76.8ｇ（収率91％）を得た。
この粗結晶をエタノール77mlおよびヘキサン
154mlより再結晶し融点66〜68℃の針状晶66.6
ｇ（収率79％）を得た。 (B) 市販ナトリウムメトキシド43.8ｇ（0.81モ
ル）、市販無水メタノール200ml、ｍ−メトキシ
フエノール100ｇ（0.806モル）およびγ−ブチ
ロラクトン69.5ｇ（0.81モル）を用い(A)と同様
に処理し針状晶120ｇ（収率71％）を得た。 参考例 ３ ４−（３−クロル）フエノキシ酪酸の製造法 (A) 金属ナトリウム9.5ｇ（0.413モル）、99.5％エ
タノール190ml、ｍ−クロルフエノール51.4ｇ
（0.4モル）、γ−ブチロラクトン35ｇ（0.407モ
ル）を用い参考例２と同様に処理した。ヘキサ
ン300mlより再結晶し融点51〜53℃の淡褐色針
状晶68.4ｇ（収率80％）を得た。 (B) 市販ナトリウムメトキシド43.2ｇ（0.8モ
ル）、市販無水メタノール200ml、ｍ−クロルフ
エノール102.8ｇ（0.8モル）およびγ−ブチロ
ラクトン68.8ｇ（0.8モル）を用い(A)と同様に
処理し淡褐色針状晶122.8ｇ（収率72％）を得
た。 参考例 ４ ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ
−１−ベンズオキセピン−５−オンの製造法 市販ポリリン酸500ｇをあらかじめ85〜90℃に
加熱しておき、撹拌下に４−（４−メトキシ）フ
エノキシ酪酸30ｇ（0.142モル）を加え、同温度
にて１時間撹拌した。 反応混合物を氷水２中に注ぎ過剰のポリリン
酸を水で完全に分解した後クロロホルム又は塩化
メチレンにて300ml（１回）および200ml（２回）
抽出した。有機層を水、５％水酸化ナトリウム水
溶液、水で洗つたのち乾燥した。溶媒留去後、得
られた褐色油状物を減圧蒸留し無色油状物17.8ｇ
を得た。 沸点：98〜105℃／0.1mmHg 参考例 ５ ２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ
−１−ベンズオキセピン−５−オンの製造法 市販ポリリン酸500ｇ、４−（３−メトキシ）フ
エノキシ酪酸31.5ｇ（0.15モル）を用い参考例４
と同様に処理し無色油状物として15.6ｇ（収率54
％）を得た。 沸点：113〜114℃／0.2mmHg 参考例 ６ ８−クロル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オンの製造法 市販ポリリン酸500ｇ、４−（３−クロル）フエ
ノキシ酪酸25ｇを用い参考例４と同様に処理し
た。 標記化合物は淡黄色油状物（放置により固化）
として15.2ｇ（収率66％）得られた。 沸点：92〜97℃／0.1mmHg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ａが炭素数１−３のアルコキシの場合、
    Ｙはピペリジル基、モルホリニル基、基 【式】 （ここでR1は炭素数１−３のアルキル基を表す）
    又は基 【式】 （ここでR2及びR3は同一又は異なつた炭素数１
    −５のアルキル基又はアラルキル基を表す）を表
    し；Ａがハロゲン原子の場合、Ｙはモルホリニル
    基、基 【式】 （ここでR1は炭素数１−３のアルキル基を表す）
    又は基 【式】 （ここでR2及びR3は同一又は異なつた炭素数１
    −５のアルキル基又はアラルキル基を表す）を表
    す。］を有する１−ベンズオキセピン−５−オン
    誘導体およびその薬理学的に許容される塩。 ２ Ａが７−メトキシ基、８−メトキシ基、７−
    エトキシ基、８−エトキシ基、７−プロポキシ
    基、８−プロポキシ基、７−イソプロポキシ基、
    ８−イソプロポキシ基、７−クロル基、８−クロ
    ル基、７−ブロム基又は８−ブロム基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｙが基【式】であり、R2およびR3が メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル
    基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
    基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ベンジル
    基又はフエネチル基である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
JP25146284A 1984-11-28 1984-11-28 １−ベンズオキセピン−５−オン誘導体 Granted JPS61129179A (ja)

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