JPH0447650B2 - - Google Patents

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JPH0447650B2
JPH0447650B2 JP59168716A JP16871684A JPH0447650B2 JP H0447650 B2 JPH0447650 B2 JP H0447650B2 JP 59168716 A JP59168716 A JP 59168716A JP 16871684 A JP16871684 A JP 16871684A JP H0447650 B2 JPH0447650 B2 JP H0447650B2
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inhibits
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Dobe Andore
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ECHUUDO SHIANTEIFUIKU E IND DO RIRU DO FURANSU SOC
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−メ
チルスルフアモイルベンズアミド（以下「この化
合物」と呼ぶ）の治療剤としての新規適用に関す
るものである。 従来の技術 この化合物自体は特開昭57−75969号公報によ
り公知であり、また同公報によりこの化合物が鎮
痛効果を奏することも知られている。 また、この化合物の急性毒性は、上記特開昭57
−75969号公報に記載されており、種々の投与形
態によるLD50値は以下の通りである。
【表】 発明が解決しようとする問題点 この化合物の創製後、この化合物の上記鎮痛効
果以外の新規薬理効果を見出すべく種々検討がな
されて来た。しかしながら、従来新規薬理効果開
発の強い要望にもかかわらず、この要望にこたえ
得る薬理効果は全く見出されていないのが実情で
あつた。 問題点を解決するための手段 本発明は、上記のような実情からこの化合物の
鎮痛効果以外の薬理効果を見出すべく研究を重ね
た結果完成せられたものである。 本発明による新規薬剤は、Ｎ−（１−アリル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−メチルスルフアモイルベンズアミド
および薬理学上許容されるその塩類を有効成分と
して含みかつ特に心臓血管障害および血小板機能
不全の治療に使用されるものである。 この発明の好ましい実施態様においては、この
化合物は血小板抗凝集剤として使用される。 試験管内での生化学的研究の結果、この化合物
はアデノシンリン酸により誘発される血小板の凝
集を阻害し、またアデノシンリン酸による凝集の
クロニジンによる相乗作用をも阻害することが明
らかになつた。 ウサギにおけるこの機序の綿密な観察により、
この化合物は血小板によるセロトニンの固定に変
更を加えることなく、同じ血小板からアドレナリ
ンによつて誘発されるセロトニンの放出を阻害す
ることがわかつた。 要するにこの化合物は、潜状期を延長して、コ
ラーゲンの血小板凝集作用を妨げる。この化合物
はコラーゲンの作用で、血小板によるセロトニン
の放出を阻害し、この作用においてはアスピリン
より13倍の活性を示す。 人間の血小板についても同様に、試験管内で実
験を行なつた。これらの条件下で、この化合物は
トロンビンにより誘発される凝集の第二期、およ
びコラーゲン、アドレナリンおよびセロトニンに
より誘発される凝集を阻害することが明らかにな
つた。 さらにこの化合物は、トロンビンまたはコラー
ゲンにより誘発されるセロトニンの放出を阻害す
る。この化合物はまたアドレナリンにより誘発さ
れる血小板内物質の放出反応をも阻害するが、こ
れは通常この放出に関与する凝集の第二期の阻害
によつて証明されるものである。 動物における生体内実験の結果、この化合物の
抗凝集作用が確認された。この作用は、誘発され
る血管の血栓形成の条件を変えるものである。 心臓虚血、大脳血管損傷、特発性静脈血栓症の
ような種々の血栓塞栓障害に際し、また同様に高
リポタンパク血症、高血圧症、糖尿病、あるいは
ヘビースモーカーの場合、大脳血管系の危険性の
増大のあらゆる周知の徴候において、血小板機能
の異常がこれまでも報告されていた。 これらの条件下において、血小板の機能障害不
全の病因論は、はつきりとは確立されてはいない
が、血小板機能と干渉しあつて作用すると思われ
ている種々の薬剤が広く使われてきた。例えばア
スピリン、ジピリダモール、スルフインピラゾン
が挙げられる。動物における薬理学的研究によ
り、この化合物は中枢ドーパミン作用性受容体に
対してほんのわずかしか作用しないことが証明さ
れた。特に齧歯類の動物における矯正
（redressement）および常同症（stereotype）を
含む、アポモルフインにおける古典的作用と拮抗
させるためには大量の投与が必要である。従つて
望ましくない神経系の作用はこの薬剤を用いた場
合、非常に限られているということができる。 下記の薬理学的な結果が、血小板凝集に対する
この化合物の活性、この凝集の相乗作用、セロト
ニン（化学名５−ヒドロキシトリプタミン）の血
小板による固定およびこれらの血小板の放出反応
を例証する。この実験はウサギに対して行なわれ
た。 ●アデノシンリン酸により誘発される血小板の凝
集に対する阻害効果が観察される。 ●この化合物は、19μMのIC50（阻害濃度
inhibitory Concentration50）で、アデノシン
リン酸により誘発される血小板の凝集の（５−
ヒドロキシトリプタミンにより誘発される）相
乗作用を阻害する。この化合物は、５−ヒドロ
キシトリプタミンの拮抗剤としては、メチセル
ジドより63倍も弱い。 ●この化合物は、10μMのIC50で、アデノシンリ
ン酸により誘発される）血小板凝集の（アドレ
ナリンにより誘発される）相乗作用を阻害す
る。アドレナリン拮抗剤としては、フエントラ
ミンより20倍も弱い。 ●この化合物（IC50＝29.5μM）の抗アドレナリ
ン作働性効果が、少なくとも一部、２−α受容
体の遮断を以つて生じる。このことは、アデノ
シンリン酸により誘発される血小板凝集の（ク
ロニジンにより誘発される）相乗作用の（本発
明の化合物により得られた）阻害によつて証明
される。これは２−α受容体を用いる効果を構
成する。この化合物は、２−α拮抗剤として
は、ミアンセリンの２倍も活性である。 ●この化合物は、ウサギの血小板による、炭素14
で標識された（以下、C14標識と記す）５−ヒ
ドロキシトリプタミンの固定にそれほど重大な
影響を与えない（IC50＞100μM）。 ●この化合物は、血小板に対するコラーゲンの作
用と拮抗する。このことは以下のことにより証
明される。 (a) コラーゲンにより誘発される血小板の凝集
に先立つ典型的な潜伏期の延長。 (b) コラーゲンより誘発される凝集の阻害。 (c) 1.8μMのIC50を用いて、血小板からの放出
（コラーゲンにより誘発されるC14標識５−
ヒドロキシトリプタミンの放出）反応の阻
害。本発明による化合物は、血小板の放出反
応を阻害するものとしてよく知られているア
スピリンの13倍も強力である。 ●この化合物は、100μMのIC50で、ウサギの血小
板からの（アドレナリンより誘発される）C14
標識５−ヒドロキシトリプタミンの放出を阻害
する。 これらの結果がすべて一致したので、治療上の
応用に取りかかる前に、人間の血小板に対して下
記の実験を試験管内で行なつた。この実験は、ト
ロンビン、コラーゲン、アドレナリン、５−ヒド
ロキシトリプタミンにより誘発される凝集に関し
て、およびトロンビン、アドレナリンおよびコラ
ーゲンによるC14標識５−ヒドロキシトリプタミ
ンの放出に関して、本発明による化合物の効果を
対象とする。 この一連の実験は下記の結果をもたらした。 ●この化合物は血小板の凝集の第一期には影響を
与えないが、トロンビンにより誘発される凝集
の第二期を阻害する（3.3単位／mlPRP）。 ●この化合物は、コラーゲンにより誘発される血
小板の凝集を阻害する。 ●この化合物は、アドレナリンにより誘発される
血小板の凝集の第一期および第二期を同時に阻
害する。 ●この化合物は、５−ヒドロキシトリプタミンに
より誘発される血小板の凝集を阻害する。 ●この化合物は、血小板によるC14標識５−ヒド
ロキシトリプタミンの固定に影響を与えない。 ●この化合物は、トロンビンにより誘発される
C14標識５−ヒドロキシトリプタミンの血小板
からの放出を阻害する。 ●この化合物は、コラーゲンにより誘発される
C14標識５−ヒドロキシトリプタミンの血小板
からの放出を阻害する。 ●この化合物は、血小板内物質の放出に通常関与
している凝集の第二期の阻害が示しているよう
に、アドレナリンにより誘発される血小板の放
出反応を阻害する。 本発明による化合物は、動物に対する実験で得
られたデータを人間の血小板に対しても確認し、
抗凝集剤として、所望の目的により１日につき15
〜150mgの範囲内で種々の用量で口腔からの治療
剤として使用可能なものである。 この化合物は一般に有効成分に対して不活性な
賦形剤と組合わせて、通常の種々のガレヌス製剤
形態で用いられる。 注射用または直腸用形態も製造しうるが、経口
形態が好ましい。従つて、錠剤、ゼラチンカプセ
ル、カプセル、シロツプまたは飲用しうる溶剤を
用いる方が、１日の間の分割投与が容易になるの
で好ましい。 結論として、Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
メチルスルフアモイルベンズアミドが、血小板抗
凝集効果を有する新規薬剤として提案される。 発明の効果 以上の次第で、本発明によれば、Ｎ−（１−ア
リル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ
−４−アミノ−５−メチルスルフアモイルベンズ
アミドおよび薬理学上許容されるその塩類が特に
心臓血管障害および血小板機能不全の治療におい
てすぐれた薬理効果を奏することが見出された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）
    −２−メトキシ−４−アミノ−５−メチルスルフ
    アモイルベンズアミドおよび薬理学上許容される
    その塩類を有効成分として含みかつ特に心臓血管
    障害および血小板機能不全の治療に使用される新
    規薬剤。 ２ 血小板抗凝集剤として使用される特許請求の
    範囲第１項記載の薬剤。
JP59168716A 1983-08-10 1984-08-10 Ｎ‐（１‐アリル‐２‐ピロリジニルメチル）‐２‐メトキシ‐４‐アミノ‐５‐メチルスルフアモイルベンズアミドを有効成分とする心臓血管障害および血小板機能不全等の治療剤 Granted JPS6056919A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8313141 1983-08-10
FR8313141A FR2550447B1 (fr) 1983-08-10 1983-08-10 Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6056919A JPS6056919A (ja) 1985-04-02
JPH0447650B2 true JPH0447650B2 (ja) 1992-08-04

Family

ID=9291535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59168716A Granted JPS6056919A (ja) 1983-08-10 1984-08-10 Ｎ‐（１‐アリル‐２‐ピロリジニルメチル）‐２‐メトキシ‐４‐アミノ‐５‐メチルスルフアモイルベンズアミドを有効成分とする心臓血管障害および血小板機能不全等の治療剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4607047A (ja)
EP (1) EP0133830B1 (ja)
JP (1) JPS6056919A (ja)
AT (1) ATE31717T1 (ja)
DE (2) DE3426154A1 (ja)
FR (1) FR2550447B1 (ja)
IT (1) IT1181824B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2713933B2 (ja) * 1987-12-29 1998-02-16 松下電器産業株式会社 密閉型圧縮機
US5391705A (en) * 1991-03-15 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors
US6069232A (en) * 1995-10-02 2000-05-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
AU7655796A (en) * 1995-11-30 1997-06-19 C & C Research Laboratories Sulfamide derivatives
US5739354A (en) * 1996-03-26 1998-04-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2358892A1 (fr) * 1976-07-19 1978-02-17 Ile De France N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
US4263316A (en) * 1978-10-11 1981-04-21 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body
FR2489327B1 (fr) * 1980-08-28 1984-05-18 Ile De France N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament

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Publication number Publication date
FR2550447A1 (fr) 1985-02-15
IT8448700A0 (it) 1984-08-07
IT1181824B (it) 1987-09-30
DE3426154A1 (de) 1985-02-21
IT8448700A1 (it) 1986-02-07
JPS6056919A (ja) 1985-04-02
EP0133830B1 (fr) 1988-01-07
ATE31717T1 (de) 1988-01-15
DE3468413D1 (en) 1988-02-11
EP0133830A1 (fr) 1985-03-06
FR2550447B1 (fr) 1986-01-17
US4607047A (en) 1986-08-19

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