JPH0447671B2 - - Google Patents

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JPH0447671B2
JPH0447671B2 JP59157117A JP15711784A JPH0447671B2 JP H0447671 B2 JPH0447671 B2 JP H0447671B2 JP 59157117 A JP59157117 A JP 59157117A JP 15711784 A JP15711784 A JP 15711784A JP H0447671 B2 JPH0447671 B2 JP H0447671B2
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JP
Japan
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alkyl
triazolo
formula
pyrimidin
compound
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Hooru Rorufu
Arisu Haadei Junia Robaato
Ei Burotsukuman Jon
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Publication of JPH0447671B2 publication Critical patent/JPH0447671B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗喘息剤として活性である、式の
５−置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−２−アミン類に関する。 式において、R1はアミノ、（C1−C6）アシル
アミノ、アルキル（C1−C6）アミノおよび１−
クロロ−２−プロパノールアミノから選ばれ；
R2はモノ置換またはジ置換フエニル［ここで置
換基はトリフルオロメチル、ニトロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、アルキル（C1−C6）、ホルミル、
１−アルキニル、ジフルオロメトキシ、カルボキ
シアミド、−CON［アルキル（C1−C6）］2、および
−COOアルキル（C1−C6）から選ばれる］、ｐ−
メチルフエニルスルホニルアミノ、２−、３−お
よび４−ピリジニル、３−アルキル（C1−C6）−
４−ピリジニルならびに４−ピリジン−１−オキ
シドから選ばれ；R3およびR4は独立に水素およ
びアルキル（C1−C6）から成る群より選ばれる。 本発明は、また、式の生成物を生成するため
の反応の順序において使用する式、および
で評わされる１連の中間体に関する。 式において、R5は＝Ｏおよびその互変異生
体から選ばれ；R6はモノ置換またはジ置換フエ
ニル［ここで置換基はトリフルオロメチル、ニト
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル（C1−
C6）、ジクロロメチル、ホルミル、１−アルキニ
ル、ジフルオロメトキシ、カルボキシアミド、−
CON［アルキル（C1−C6）］2、および−COOアル
キル（C1−C6）から選ばれる］、および３−ピリ
ジニルから選ばれ；そしてR7およびR8は水素お
よびアルキル（C1−C6）から成る群より個々に
選ばれる。 式に関すると、R6が２−ピリジルである化
合物は、O.Kirino、et、al.、Agric.Bio.Chem.、
41、1093（1977）中に開示されている。 式において、R6、R7およびR8は式中に記
載されているものと同一であり、そしてR6＝４
−ピリジニルおよびR7＝水素の化合物はG.Y.
Lesher、et al.、J.Med.Chem.、25、837（1982）
中に開示されている。 式において、R6ははモノ置換またはジ置換
フエニル［ここで置換基はニトロ、アルキル
（C1−C6）、ジクロロメチル、ホルミル、ジフル
オロメトキシ、カルボキシアミド、−CON［アル
キル（C1−C6）］2、および−COOアルキル（C1−
C6）から選ばれる］から選ばれ；そしてR7およ
びR8は水素およびアルキル（C1−C6）から成る
群より個々に選ばれる。 式に関すると、R6がトリフルオロメチル、
ハロゲンまたはアルコキシで置換された化合物は
米国特許第4296980号に開示されている。 さらに、本発明は、温血動物における喘息およ
びアレルギー性の病気を処置する方法および式
の化合物を用いる組成物に関する。 さらに、本発明は式に化合物の製造方法に関
する。 本発明の生成物は、次のフローシートに徒つて
製造することができる。 上のフローシートに従い、R7がトリフルオロ
メチル、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アル
キル（C1−C6）、−CON［アルキル（C1−C6）］2、−
CON（CH2）ｎ（ここでｎ＝２〜５）または−
COOアルキル（C1−C6）、ホルミルまたはジフル
オロメトキシである、置換ニトリル（ここでＡは
−CH2−である）またはピリジニルニトリル（こ
こでＡは−Ｎ＝であり、そして２、３または４位
置に存在することができる）(1)をメタノールとエ
ーテルとの混合物の溶媒中に０℃において溶解
し、塩化水素ガスで飽和させ、次いで０℃におい
て12〜48時間貯蔵して、(2)を生成させ、次いでこ
れを無水アルコール中に０℃において溶解し、ア
ンモニアガスで飽和させ、そして０℃において48
〜288時間貯蔵して(3)を生成させる。次いでこの
化合物(3)をアルカリでクロロホルム中で中和して
遊離塩基に転化し、次いで真空濃縮後、無水エタ
ノール中に溶解し、そしてエチル３−エトキシ−
２−プロペノエート、エチルホルミルプロピオネ
ート、ナトリウム塩、エチルプロピオレート、エ
チルホルミルアセテート、ナトリウム塩またはエ
チルアルカノイルアセテートと還流温度において
数日間反応させて、(4)、ここでR3およびR4は低
級アルキル（C1−C6）であり、Ｘは＝Ｏまたは
その互変異性体であり、そしてＡおよびR7は上
に記載したとりである、を生成する。次いでこの
ピリミジノールまたはピリミジノン(4)をオキシ塩
化リンと加温しながら１〜24時間反応させ、氷上
に注ぎ、集め、そして再結晶化して(5)を得る。次
いでこの化合物(5)をメタノール中に溶解し、そし
てヒドラジン水和物と加熱しながら１〜４時間反
応させ、次いで冷却してのヒドラジン中間体(6)を
生成させる。ヒドラジン(6)をメタノール中に溶解
し、そして臭化シアンと還流温度において数時間
反応させて、R2、R3およびR4が式について記
載したとおりである生成物(7)を得る。 フローチヤートに従い、ニトロ化合物(8)を無
水酢酸でアシル化して(9)を生成させ、次いでこれ
を触媒、例えば、パラジウムを使用して水素で還
元してアミノアミド(10)を生成させる。(10)を塩化ｐ
−トルエンスルホニルとピリジン中で反応させて
(11)を生成させ、次いでこれを1N塩酸を使用して
ジオキサン中で加水分解すると、R9が水素また
は低級アルキル（C1−C6）である(12)が生成する。 フローチヤートに示すように、５−（３−ブ
ロモフエニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−２−アミン(13)をエチニルト
リメチルシラン、パラジウムアセテートおよび
トリエチルホスフインを使用して(14)を転化し、次
いで炭酸カリウムを使用して脱保護する。 フローチヤートにおいて、R10がトリフルオ
ロメチル、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨードまた
はアルキル（C1−C6）から選ばれる化合物(16)を
アシル化して(17)を生成させ、次いでこれを水素化
ナトリウムで処理し、次いでアルキル化剤R11X
（R11はアルキルであり、そしてＸはハロゲンで
ある）またはエピクロロヒドリンで処理して(18)を
生成させる。室温において希酸でおだやかに加水
分解してアセチル基を除去すると、２−置換アミ
ノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジンが得られる。R11が２，３−エポキシプロ
ピル基である場合(20)、6N塩酸はエポキシ環を開
いて（21）を生成する。 フローチヤートは、３−（２−アミノ［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
５−イル）ベンズアルデヒドの製造を示す。３−
シアノベンズアルデヒド（22）のイミノエーテル
（23）への転化の間、アセタールも形成する。ア
ミジン（24）およびピリミジン（25）への転化
は、上に概述した手順により達成される。クロロ
ピリミジン（26）を製造すると、アルデヒドは官
能的に再形成される。還元すると、アルコール
（27）が生成し、これをフローチヤートの一般
手順により（29）へ転化する。ジエチルアミノピ
リジニウムウクロロホルメートを使用して（29）
を再酸化すると、（30）が得られる。 本発明の新規な化合物は、以後明らかにするよ
うに、抗喘息剤および抗アレルギー剤として高度
に活性である。 アレルギー性喘息の気管支痙攣は、マスト細胞
からの仲介物質、例えば、ヒスタミンおよび遅い
反応性の物質の放出の結果である。喘息発作の誘
発における仲介物質の放出の役割は、次の文献中
に詳しく概説されかつ証明されている：
Kaliner、M.およびAusten、K.F.、Bronchial
Asthma Mechanisms and Therepautics、E.B.
Weiss編、Brown and Company、Boston、
1976、p.163；Lichtestein、L.M.Asthma−
Physiology、Immunopharmacology and
Treatment、Second International
Symposium、L.M.Lichtenstein and K.F.
Austen編、Academic Press、New York、
1979、p.51；およびBell、S.C.、et al.、Annual
Reports in Medical Chemistry、14、H.J.Hess
編、Academic Press、New Yoyk、1979、
p.51。 本発明の新規な化合物は、Lichtestein、L.M.
およびOsler、A.G.、J.Exp.Med.、120、507−
530（1964）の手順により試験した。この手順は、
免疫学的に刺激されたヒト塩基性染色細胞からの
仲介物質（ヒスタミン）の放出を阻止する化合物
の能力を評価する。 試 薬 10×濃縮トリス（Tris）緩衝液 140.3ｇの塩化ナトリウム、7.45ｇの塩化カリ
ウムおよび74.5ｇのトリズマートリス・プリーセ
ツト（Trizma−Tris Pre−Set）試薬級、PH7.6、
25℃（Sigma Chemical Co.）を十分な水中に溶
解し最終体積を２とする。 ヒトのアルブミン （Sigma Chemical Co.）（30mg／ml） カルシウムおよびマグネシウムの原液 塩化カルシウム二水和物および塩化マグネシウ
ム六水和物を使用して、それぞれ0.075モルおよ
び0.5モルとする。 トリス（Tris）−Ａ緩衝液 10×トリス（Tris）緩衝液の10mlの部分およ
び1.0mlのヒトのアルブミンを水で100mlに希釈す
る。 トリス（Tris）ACM緩衝液 10×トリス（Tris）緩衝液の10mlの部分、0.8
mlのカルシウム原液および0.2mlのマグネシウム
原液を水で100mlに希釈する。 ウサギの抗ヒトのIgE ベーリングの診断学（Behring Diagnostics）
（一般に10μｇ／mlのタンパク質の最終濃度で使
用する。） 家のホコリダニ（House Dust Mite）
（Dermatophagoides Farinae） 強度１：100（ｗ：ｖ）のアレルギー性抽出液
（Hollister−Stier Labs.）。一般に、これを１：
1000〜１：10000に希釈する（バイアルを原液と
考慮する）。 他のアレルゲン 除感作の皮内容液または筋肉内調製物
（Hollister−Stier Labs.）。使用する最終濃度は
1PNU／ml程度である。 ヒトの血液からの白血球の分離および対抗 抗ヒトIgE、ブタクサ（ragweed）の抗原また
は他の特別のアレルゲンに対する既知のヒスタミ
ン放出を有する患者から、20mlのヘパリン化試験
管を使用して、80mlの血液を抜き出す。この80ml
の血液を0.6ｇのデキストロースと1.2ｇのデキス
トランとを含有する整理的食塩水の20mlと混合す
る。この血液を２本の50ml容のポリカーボネート
の遠心管中で室温において、鋭い界面が赤血球と
血漿との間に発現するまで（60〜90分）沈降させ
る。各管からの血漿（上の）層をピペツトで抜き
出し、それぞれ50mlのポリカーボネート管へ移
す。血漿を８分間100×ｇで４℃において遠心分
離する。上澄みを注意してできるだけ完全に注ぎ
出し、そして細胞ボタン（button）をシリコーン
化パスツール（Pasteur）ピペツトで２〜３mlの
トリス（Tris）−Ａ緩衝液中に再懸濁する。再懸
濁はピペツトの先端を液体表面より下にしてピペ
ツトから液体を、細胞の均一な懸濁液が得られる
まで、おだやかに出入れすることにより行う。次
いで十分なトリス（Tris）−Ａ緩衝液を管へ約45
mlの体積に添加し、そして管を８分間100×ｇで
４℃において遠心分離する。上澄みを前述のよう
に注ぎ出し、細胞ボタンを再懸濁し、遠心分離す
る。上澄みを注ぎ出し、細胞ボタンを２〜３mlの
トリス（Tris）−ACM緩衝液中に懸濁して反応
管へ添加できるように十分な体積にする。 抗ヒトIgEまたは抗原を、単独で、あるいは試
験化合物と一緒に0.2mlの合計体積で含有する反
応管を調製し、37℃の浴中に置く。細胞を37℃に
加温し、頻繁にかきまぜて均一な懸濁を確保し、
その間0.1mlのアリコートを各反応管へ添加する。
次いで37℃において60分管インキユベーシヨン
し、管を15分毎におだやかにかきまぜて細胞を均
一に懸濁する。反応が完結したとき、管を４℃に
おいて10分間1500rpmで遠心して細胞を沈降させ
る。上澄みの１mlのアリコートを12×75mlのポリ
エチレン管へ移し、0.2mlの８％の過塩素酸を各
管へ添加する。ブランクおよび全体を各試験に含
める。ブランクは抗原または抗ヒトIgEを除外し
た細胞およびすべての試薬を有する。全体は0.24
mlの８％の過塩素酸、１mlの細胞および0.2mlの
緩衝液を含有する。次いで、すべての実施例を遠
心分離して沈殿したタンパク質を除去する。 自動化蛍光測定法による放出ヒスタミンのアツセ
イ この自動化法は、Siraganian、R.P.、Anal.
Biochem.、57、383（1974）およびJ.Immunol.
Methods、７、283（1975）に記載されており、そ
してShore、P.A.、etal.、J.Pharmacol.Exp.
Ther.、217、182（1959）の手動法に基づく。 自動化システムは、次のテクニコン・オートア
ライザー（Technicon Autoanalyzer）構成成
分から成る：サンプラー、二重速度の定量ポン
プ（Dual−Speed Proportioning Pump）、
狭い通路の一次フイルター７−60および二次フイ
ルター３−74を有するフルオロネフエロメーター
（Fluoronephelometer）、レコーダー、およびデ
イジタル・プリンター。使用するマニホールドは
Siraganian vide supraに記載されているもので
あるが、ただし次の変更を加える：透析器を省略
する；すべてのポンピング管は大きい容量の単一
の定量ポンプに通過し、そして２倍容量の試料を
分析のために取る。 自動化化学は、次に工程から成る：アルカリ性
生理的食塩水からブタノール中への抽出、ヘプタ
ンの添加による希塩酸中への逆抽出、高いPHにお
けるヒスタミンとｏ−フタルアルデヒドとの反
応、およびOPT付加物の安定な蛍光団へのリン
酸を用いる転化。次いで、この反応生成物を蛍光
計へ通過させる。完全規模の応答を、ほぼ0.5ng
の限界感度で、50ngのヒスタミンに調整する。 ヒスタミン放出試験の結果の計算 器具のブランク（洗浄）を各試料のngヒスタ
ミンから減ずる。次いで、各試料のngヒスタミ
ンを３つの合計の平均［過塩塩素で溶解（lyse）
した細胞］で割つて放出％を得る。 対照試料は、抗原を含有するが、試験化合物を
含有しない。ブランク（すなわち自発的放出）は
抗原を含まず、また試験化合物を含まない。ブラ
ンクの平均（３回の反復実験）を、対照および試
験化合物の放出％から減ずる。 対照群および試験化合物群についての平均を計
算し、そして試験化合物についての結果を次式に
より対照の％として計算する。： 100×試験化合物の存在下のヒスタミン放出％／対照に
おけるヒスタミン放出％ 試験化合物の異る濃度において得られた値を使
用して、線形回帰（linear regression）により
ED50（ヒスタミン放出を50％抑制する濃度、μ
ｇ）を計算する。 本発明を典型的な化合物についてこの試験の結
果を、表に記載する。 表 免疫学的に刺激したヒト塩基性染色細胞から のヒスタミン放出の抑制 化合物 ED50μｇ ５−（３−メチルフエニル）［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 7.8 ８−メチル−５−（３−ニトロフエニル）［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
２−アミン 8.7 ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フエ
ニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン−２−アミン 0.7 ３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルベンズアミド 11 ３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−イル）安息香酸、エチ
ルエステル 11 ４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−イル）安息香酸、エチ
ルエステル 16 ５−［３−（ジクロロメチル）フエニル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−
アミン 1.2 ５−（３−ブロモフエニル）［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 3.3 ５−［３−（ジフルオロメトキシ）フエニル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
２−アミン ３ ５−（３−メチル−４−ピリジニル）［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−
アミン 3.8 ５−［３−（トリフルオロメチル）フエニル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
２−アミン 2.7 ５−（４−フルオロフエニル）［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン31 ５−（３−クロロフエニル）［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 4.3 ５−（３−ニトロフエニル）［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 3.8 ８−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フ
エニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン−２−アミン 5.6 ５−（３−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 49.4 ５−（４−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 33 ５−［３−（トリフルオロメチル）フエニル［１，
２，４］トリアゾロ−２アセタミド 20 Ｎ−［８−メチル−５−（３−ニトロフエニル）
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ
ジン−２−イル］アセタミド 11 Ｎ−［８−メチル−５−［３−［［（４−メチルフエ
ニル）スルホニル］アミノ］フエニル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−
イル］アセタミド 34.4 Ｎ−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フ
エニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン−２−アミン 16 ３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒ
ド 0.8 ５−（４−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン、ピリジ
ン−１オキシド 4.9 １−クロロ−３−［［５−［３−（トリフルオロメチ
ル）フエニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−
プロパノール 9.5 Ｎ−５−［３−［［（４−メチルフエニル）スルホニ
ル］アミノ］フエニル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］アセタミ
ド 1.7 Ｎ−［３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）フエニル］
−４−メチルベンゼンスルホンアミド 1.5 ５−（３−エチニルフエニル）［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン14 ７−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フ
エニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン−２−アミン 100 受動アナフイラキシー試験 −48時間（時間０における抗原対抗に関して）
において、0.2〜0.05のIgG超免疫血清を含有する
生理的食塩水（使用する抗体のバツチに依存す
る）の２mlを250〜300ｇの雌のハートリー
（Hartley）系統のモルモツトに腹腔内（i.p.）注
射した。対抗の１時間前に、試験化合物を10匹の
動物に0.5％のカルボキシメチルセルロース中の
懸濁液の４ml／Kgで経口的に投与する。標準の投
与量は、50mg／Kgである。10匹の対照動物には、
ビヒクルのみを与える。抵抗は１ml生理的食塩水
中の0.25〜2.0mgのオバルブミンを静脈内注射す
ることから成る。アナフイラキシーの最初の観察
可能な症候（通常、これは鼻のひつかきである）
への時間および正向反射への時間を各動物につい
て記録する。対抗後30分において、死亡した動物
および生きている動物をも記録する。 処置群および対照群を、症候への時間および虚
脱（collapse）への時間について、マン−ウイツ
トニー（Mann−Whitney）のランク・サム
（rank sum）試験により比較する。さらに、フ
イツシヤー（Fisher）の厳密な試験（exact
test）を対照群および処置群について虚脱対非虚
脱（noncollapse）の数について実施する。フイ
ツシヤー試験が有意である場合、化合物は活性で
あると考える。ランク・サム試験が有意である場
合、化物は弱い活性を有すると考える。 ５−（２−ピリジニリウ）［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミンを用
いる前述の試験の結果は、それは活性であること
を示した。 本発明の新規な化合物は、約0.1mg〜約100mg／
Kg体重／日の範囲の量で投与したとき、哺乳動物
において抗喘息剤として有効である。最適な結果
のための好ましい投与養生法は0.1mg〜約25mg／
Kg体重／日であり、そして約70Kgの体重の患者に
ついて約７mg〜約1.8ｇの活性化合物の合計量が
24時間の投与されるような投与単位を用いる。こ
の投与の養生法は、最適な治療の応答が得られる
ように調節することできる。例えば、いくつかに
分割した投与量を毎日投与することができ、ある
いは投与量は治療の場合に危急により示されるよ
うに比例的に減少することができる。決定的な実
際の利点は、これらの活性化合物を便利な方法
で、例えば、経口的、エアゾール、静脈内、筋肉
内、または皮下の道筋で投与すことができるとい
うことである。 活性化合物は経口的に、例えば、不活性の希釈
剤または同化可能な食用担体と一緒に投与するこ
とができ、あるいは固いまたは柔らかい殻のゼラ
チンカプセル内に包むことができ、あるいは錠剤
に圧縮することができ、あるいは規定食の食物と
一緒に直接混入することができる。経口的治療の
投与のために、これらの活性化合物は賦形剤とと
もに混入し、そして摂取可能な錠剤、頬の錠剤
（buccal tablet）、トローチ、カプセル剤、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ、ウエーフアー、坐薬
などの形態で使用することができる。このような
組成物および製剤は、少なくとも0.1％の活性化
合物を含有すべきである。組成物および製剤の百
分率は、もちろん、変化させることができ、かつ
便利には約２〜約60重量％であることができる。
このような治療学的に有用な組成物中の活性化合
物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明の好ましい組成物または製剤は、経口
投与単位の形態が約５〜200mgの活性化合物を含
有するように調製される。 錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは、ま
た、次の成分を含有することができる：結合剤、
例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リ
ン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスタ
ーチ、ジヤガイモでんぷん、アルギン酸など；潤
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；およ
び甘味剤、例えば、スルロース、ラクトースまた
はサツカリンを添加することができ、あるいは香
味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジの油ま
たはさくらんぼの香味剤。投与単位形態がカプセ
ル剤であるとき、それは、前述の種類の材料に加
えて、液体の担体を含有することができる。種々
の他の材料は被膜として存在することができ、あ
るいは他の方法で投与単位の物理的形態を変更す
ることができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカ
プセル剤をセラツク、糖または両者で被覆するこ
とができる。シロツプまたはエリキシルは、活性
化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤として
メチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料お
よび香味例、例えば、さくらんぼまたはオレンジ
の香味剤を含有することができる。もちろん、投
与単位形態の調製に使用する材料は製薬学的に純
粋でありかつ使用量において実質的に無毒である
べきである。さらに、これらの活性化合物は持続
放出正の調製および配合物中に混入することがで
きる。 非経口的使用のための所除の透明度、安定性お
よび適合性を有する本発明による組成物は、多価
脂肪族アルコールまたはそれらの混合物から成る
賦形剤中に0.10〜10.0重量％の活性化合物を溶解
することによつて得られる。グリセリン、プロピ
レングリコールおよびポリエチレングリコール
は、ことに満足すべきものである。ポリエチレン
グリコールは、水および有機液体の双方に可溶性
でありかつ約200〜1500の分子量を有する、非揮
発性の、常態で液体のポリエチレングリコールか
ら成る。前述を非揮発性のポリエチレングリコー
ルの種々の混合物を使用できるが、約200〜約400
の平均分子量を有する混合物を使用することが好
ましい。 活性化合物に加えて、非経口的溶液は、バクテ
リアおよび菌類の汚染を防止するために使用する
ことができる種々の防腐剤を含有することができ
る。このような防腐剤は、例えば、塩化ミリスチ
ルーガンマピコリニウム、硝酸フエニル第二水
銀、塩化ベズアルコニウム、フエネチルアルコー
ル、ｐ−クロロフエニル−α−グリセロールエー
テル、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび
チメロサルである。実際に、酸化防止剤を使用す
ることはまた便利である。適当な酸化防止剤は、
例えば、重亜硫酸ナトルム、メタ重亜硫酸ナトリ
ウムおよびナトリウムホルムアルデヒドスルホキ
シレートである。一般に、約0.05〜約0.2％の濃
度の酸化防止剤を使用する。これらの化合物は、
また、常用のイーロゾル（Aerosol ）配合物を
使用する吸入により投与することもできる。 次に実施例により、本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 １ ３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 85.22ｇのｍ−シアノ安息香酸、400mlのトルエ
ン、4.48ml（4.23ｇ）のＮ，Ｎ−ジエメチルホル
ムアミドおよび44.4ml（72.3ｇ）の塩化チオニル
の混合物を水蒸気浴で２時間おだやかに加熱し
た。二酸化イオウおよび塩化水素が発生した。こ
の反応溶液を氷浴で冷却し、40％の水性ジエチル
アミンおよび100mlの水中の溶液に、かきまぜか
つ冷却しながら１時間かけて、注意して少しずつ
添加した。間隔を置いて２〜３mlの濃水性水酸化
カリウムを添加した。添加が完結した後、混合物
を数時間かきまぜ、次いで層を分離し、そて有機
層を水で洗浄した。有機層を蒸発乾固した後、残
留物を300mlの木炭含有エタノールから再結晶化
すると、68.5ｇの所望化合物が白色結晶、融点85
−88℃、として得られた。 実施例 ２ ３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド 135mlの２−プロパノールおよび510mlの水中の
200ｇの３−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液
を調製した。クロロジフルオロメタンをこの溶液
中に泡立てて通入し、の時172mlの水中の72.1ｇ
の水酸化ナトリウムの溶液を５分かけて添加し
た。このガスをさらに２時間泡立てて通入した
後、反応を２日間進行させた。この反応混合物を
濾過し、沈澱を250mlの２−プロパノールで洗浄
した。合わせた濾液および洗液を700mlに真空濃
縮し、800mlの1N水酸化ナトリウムで処理した。
生成物をエーテルで抽出し、水で逆洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空濃縮乾固して赤味色の
油が得られた。この油を蒸留すると、61ｇの所望
化合物が透明な液体、融点65−70℃／0.4mm、と
して得られた。 実施例 ３ ３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
オキシム 2.0ｇの部分のヒドロキシアミン塩酸塩を12ml
の水中に溶解し、そして８mlの5N水酸化ナトリ
ウムを添加した。10ｇの部分の３−（ジフルオロ
メトキシ）ベンズアルデヒドを添加し、次いで十
分なエタノールを添加して溶液を形成した。10分
間還流した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物
を10mlの水中に取つた。PHを４に塩酸で調節し、
次いで混合物をクロロホルムで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、所望化
合物が油として得られた。 実施例 ４ ３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.9ｇの３
−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの溶
液を、4.30ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ルで処理した。ガスが発生しなくなつた後、反応
溶液を一夜精静置し、次いで真空濃縮した。残留
物を75mlの水中に取り、PHを塩酸で４に調節し
た。このニトリルをエーテル中に抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮すると、2.45ｇの所望化
合物が無色の油、沸点73−75℃／0.3mm、として
得られた。 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）ベンズイミド
アミド、塩酸塩 アミジンをピンナー反応［A.PinnerおよびF.
Klein、Ber.、10、1889（1877）］によりつくり、
そして一般にそれ以上の反応において粗製の形態
で使用した。 700mlのエタノール中の80.8ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チル−３−シアノベンズアミドの溶液を塩化水素
ガスで０℃において飽和した。０℃において一夜
静置後、透明溶液をアスピレーターの減圧下に濃
縮した。残留油を500mlのエタノール中に溶解し、
アンモニアで０℃において飽和した。０℃におい
て一夜静置した後、混合物を濾過し、濾液を真空
濃縮した。残留アミジンを、それ以上精製しない
でそれ以上の反応において使用した。 実施例５の一般手順および示した出発材料を使
用して、表に記載する実施例６〜８の化合物を
製造された。 【表】 ズアルデヒド ズアミジン、
塩酸塩
実施例 ９ ３−メチル−４−ピリジンカルホキシイミドア
ミド、塩酸塩 17.2ｇの部分の４−シアノ−２−ピコリン［E.
OchiaiおびI.Suzuki、Pharm.Bull.（Japan）、２、
147（1954）］を150mlのメタノール中に溶解し、
756mgのナトリウムメトキシドを添加し、この混
合物を一夜かきまぜた。7.9ｇの塩化アモニウム
を添加し、この混合物を還流加熱し、次いで室温
に冷却すると、15ｇの所望化合物、融点168−178
℃が得られた。 実施例 10 ２−（３−トリル）−４−ピリミジノール 92.3ｇの部分の３−メチルベンズアミジン、塩
酸塩［J.B.Ekeley、et al.、J.Am.Chem.Soc.、
57、381（1935）］を200mlの5N水酸化ナトリウム
および400mlのクロロホルムとともに0.5時間かき
まぜた。溶解が完結したとき、クロロホルム層を
分離し、水層を50mlの部分のクロロホルムで２回
抽出した。クロロホルム溶液を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させると、69.3ｇの遊離ベ
ンズアミジンが得られた。このベンズアミジンを
１の無水エタノール中に取り71.6ｇのエチルホ
ルミルアセテートナトリウム塩を添加し、この混
合物を３日間還流させた。冷却後、エタノールを
蒸発させ、残留物を１の水中に取り、濾過し
た。濾液のPHを1N塩酸で６に調節し、固体を集
め、乾燥すると、59.1ｇの所望中間体が白色固
体、融点148−149.5℃、として得られた。 実施例10の一般手順に従い、そして示した出発
物質（それらのあるものは文献の化合物および／
または商用化合物である）、および示した反応成
分を使用すると、表に記載する実施例11〜23の
中間体が得られた。 【表】 ジン、塩酸塩
ピリミジノン
実施例 24 ４−クロロ−２−（３−トリル）−ピリミジン 23.91ｇの部分の２−（３−トリル）−４−ピリ
ミジノールを400mlのオキシ塩化リンと１容の
丸底フラスコ内で乾燥管のもとに混合し、水蒸気
浴で一夜加熱した。この混合物を冷却し、次いで
２の氷上へ注いだ。生ずる固体を集め、50mlの
エーテルで洗浄し、乾燥し、100mlのエタノール
から再結晶化すると、16.23ｇの所望の中間体、
融点74−75℃が得られた。 実施例24の手順に従いかつ示した前駆物質を使
用すと、表に記載する実施例25〜37の中間体が
得られた。 【表】 ン
【表】 エニル〓〓ピリミジ
ン
実施例 38 ３−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ベンズ
アルデヒドおよび４−クロロ−２−（３−ジク
ロロメチルフエニル）−ピリミジン 5.3ｇの部分の２−（３−ジエトキシメチルフエ
ニル）−４（3H）−ピリミジノンおよび30mlのオキ
シ塩化リンを水蒸気浴で一夜加熱した。過剰のオ
キシ塩化リンを真空のもとに除去し、残留物をク
ロロホルム中に取り、含水ケイ酸マグネシウムの
パツドに通過させた。濾液を蒸発させると、3.1
ｇの残留が残り、これはTLC（クロロホルム−シ
リカゲル）によると２つのスポツトを有した。残
留物をエーテルとともに粉砕すると、0.4ｇの３
−（４−クロロ−２−ピリジニル）ベンズアルデ
ヒド、融点136−138℃（より遅く動くスポツト）
が得られ、これは分析、PMRおよびIRにより同
定された。 エーテルに可溶性の物質を真空濃縮し、30mlの
オキシ塩化リンとともの一夜還流し、次いで上の
ように処理すると、３ｇの結晶が得られ、融点46
−48℃、これは分析、PMRおよびIRにより４−
クロロ−２−（３−ジクロロメチルフエニル）−ピ
リミジンであると同定された。 実施例 39 ３−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ベンゼ
ンメタノール 1.0ｇの部分の３−（４−クロロ−２−ピリミジ
ニル）−ベンズアルデヒドを230mlの２−プロパノ
ール中に溶解し、0.32ｇの新しく粉砕したホウ水
素化ナトリウムのペレツトを添加した。水浴中で
50〜60℃において３時間かきまぜた後、過剰の還
元剤を6N塩酸で破壊した。この溶液を重炭酸ン
ナトリウムで中和し、この混合物を真空濃縮し
た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発さ
せると、1.1ｇの所望中間体が無色の油として得
られた。 実施例 40 ４−ヒドラジノ−２−（３−トリル）−ピリミジ
ン 15.6ｇの部分の４クロロ−２−（３−トリル）−
４−ピリミジンを400mlのメタノール中で沸騰加
熱した。次いで190mlの部分のヒドラジン水和物
を添加し、２時間かきまぜ、次いで一夜冷却させ
た。この混合物を200mlの水で希釈し、氷浴中で
冷却した。生ずる固体を集め、150mlのエタノー
ルから再結晶化すると、3.9ｇの所望の中間体、
融点102−103℃が得られた。 実施例40の手順に従いかつ示した前駆物質を使
用すると、表に記載する実施例41〜56の中間体
が得られた。 【表】 ミジン
【表】 ピリミジン
【表】 リミジン
実施例 57 ５−（３−メチルフエニル）［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン 2.74ｇの４−ヒドラジノ−２−（３−トリル）−
ピリミジンを100mlのメタノール中に溶解した。
次に、1.5ｇの部分の臭化シアンを添加し、この
混合物を３時間還流させ、次いで一夜放冷した。
反応混合物を蒸発させた後、残留物を25mlのクロ
ホルムと飽和水性重炭酸ナトリウムとの混合物中
でかきまぜた。クロロホルム層を分離し、乾燥
し、蒸発させると、油が得られ、これは固化し、
次いで塩化メチレン−ヘキサンから再結晶化させ
ると、550mgの所望生成物が黄褐色の固体、融点
125−126℃、として得られた。 実施例57の一般手順に従いかつ示した中間体を
使用すると、表に記載する実施例58〜75の生成
物が得られた。 【表】 【表】 実施例 76 ５−［３−（トリフルオロメチル）フエニル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−２−アセタミド 1.0ｇの５−［３−（トリフルオロメチル）フエ
ニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−２−アミン、25mlの無水酢酸および50
mlの無水エーテルの混合物を水蒸気浴で５時間加
熱し、次いで冷却した。固体を集め、水で洗浄
し、乾燥し、クロロホルムから再結晶化すると、
1.02ｇの固体が得られた。この固体を加温した酢
酸エチル中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム
で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真
空除去した。残留物を石油エーテルから再結晶化
すると、780mgの所望生成物、融点218−220℃、
が得られた。 実施例 77 Ｎ−［８−メチル−５−（３−ニトロフエニル）
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−２−イル］アセタミド 150mlのピリジン：無水酢酸（２：１）中の
12.7ｇの部分の８−メチル−５−（３−ニトロフ
エニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン−２−アミンおよび306ｇの４−ジメ
チルアミノピリジンを、かきまぜながら１時間還
流させた。この溶液を冷却し、次いで蒸発乾固し
た。残留物を100mlのエーテル中にかきまぜ、褐
色の結晶を集めた。これらを1200mlの熱エタノー
ル中に溶解し、濾過し、濾液を200mlに濃縮し、
冷却した。結晶を集め、11.3ｇの所望生成物、融
点245−247℃、を得た。 実施例 78 500mgの10％の炭素担持パラジウム触媒を含有
する20mlのトリフルオロ酢酸の溶液中の5.0ｇの
部分のＮ−［８−メチル−５−（３−ニトロフエニ
ル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−２−イル］アセタミドを、パール
（Paar）水素化器で21Kg（46lb）の水素圧のもと
で振盪させた。この混合物を濾過し、濾液を蒸発
させ、油を得た。この油を20mlの飽和水性炭酸ナ
トリウムで中和し、塩で乾燥させ、100mlの酢酸
エチル中に抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、
蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶化さ
せると、3.4ｇのＮ−［５−（３−アミノフエニル）
−８−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５
−ｃ］ピリミジン−２−イル］アセタミドが得ら
れた。 282mgの部分の上の化合物および210mgの塩化ｐ
−トルエンスルホニルを100mlのピリジン中にか
きまぜながら溶解し、一夜密閉した。105mgの部
分の塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加し、この
混合物を乾燥管のもとで水蒸気浴で0.5時間加温
した。この混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を
クロロホルム中に取り、含水ケイ酸マグネシウム
のパツドに通過させた。濾液をクロロホルム中に
取り、0.1N塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留物を酢酸エチル−シクロヘキサンから再結晶
化すると、所望生成物が白色結晶、融点215−218
℃、として得られた。 実施例 79 Ｎ−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）
フエニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５
−ｃ］ピリミジン−２−アミン 8.0ｇの５−［３−（トリフルオロメチル）フエ
ニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン−２−アセタミド、75mlの乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルアミドおよび1.31ｇの50％の油中
水素化ナトリウムの混合物を1.5時間、発泡が停
止しかつ溶液が形成するまで、かきまぜた。3.10
ml（7.07ｇ）のヨードメタンを添加し、0.5時間
後、この混合物を水蒸気浴で30分間加熱し、次い
で真空濃縮した。残留物をPH８の重炭酸ナトリム
ウを含有する水とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層を乾燥し、蒸発させ、本質的を四塩化
炭素から再結晶化すると、4.62ｇの２−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−［３−トリフ
ルオロメチル）フエニル］［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが得られた。 3.35ｇの上のピリミジンを100mlのテトラヒド
ロフランおよび50mlのエタノール中に溶解した。
これに4.15mlの6N塩酸および4.15mlの水を添加し
た。この混合物を１週間放置し、水性重炭酸カリ
ウムを添加し、この混合物を蒸発させた。残留物
を40mlの酢酸エチルから再結晶化させると、所望
生成物が淡黄色結晶、融点177.5−179℃、として
得られた。 実施例 80 ３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ベンズ
アルデヒド ３−（４−ヒドラジノ−２−ピリミジニル）ベ
ンゼンメタノールを、実施例57の手順により、３
−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンメタノ
ールに転化した。 100mlのクロロホルム中の100mgの部分の上のト
リアゾロ誘導体および700mgの新しく調整したジ
メチルアミノピリジニウムクロロクロメートを一
夜かきまぜた。700mgの部分のクロメート試薬を
添加し、この混合物を24時間かきまぜた。この混
合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム中の２
％のメタノールで数回溶離した。溶媒を蒸発させ
ると、50mgの所望生成物が灰色固体、融点205−
208℃、として得られた。 実施例 81 ５−（４−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン、ピ
リジン−１−オキシド 212mgの５−（４−ピリジニル）［１，２，４］
トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミ
ンを400mlのジクロロメタン中に溶解した。236mg
の部分のｍ−クロロ過安息香酸を添加し、この混
合物を24時間かきまぜ、不溶性物質を濾過により
除去した。濾液を20mlを濃縮し、生ずる粗製固体
を集めた。この固体を40mlの無水エタノールから
結晶化すると、70mgの所望生成物、274−277℃
（分解）、が得られた。 実施例 82 １−クロロ−３−［［５−［３−（トリフルオロメ
チル）フエニル］［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］アミノ］
−２−プロパノール 7.68ｇの５−［３−（トリフルオロメチル）フエ
ニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−２−アセタミド、75mlのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよび1.26ｇの50％の油中水素
化ナトリウムの混合物を1.5時間かきまぜた。
2.24ml（2.65ｇ）の部分をエピクロロヒドリンを
添加し、この混合物を水蒸気浴で１時間加熱し、
次いで真空濃縮して残留物を得た。この残留物を
希塩酸中に取り、次いでPH８に重炭酸カリウムで
上げ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合
わせ、乾燥し、蒸発させた。残留物を25mlのメタ
ノール中に取り、冷却し、濾過した。濾液を真空
濃縮し、残留物をクロロホルム中に取り、含水ケ
イ酸マグネシウムに通過させた。濾液を真空濃縮
し、残留物を20mlの酢酸エチル中に取つた。この
溶液をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ
た。分画５および６を合わせ、10mlのメタノール
から再結晶化すると、1.43ｇの灰色結晶が得られ
た。 これらの結晶を10mlのテトラヒドロフラン中に
溶解し、２mlの6N塩酸で処理した。３時間後、
反応を水性重炭酸カリウムの添加により停止さ
せ、テトラヒドロフランをストリツピングした。
残留物を150mlのクロロホルム中に加温しながら
溶解させた。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮
し、メタノールから再結晶化すると、0.45ｇの所
望生成物が白色結晶、融点141−142℃、として得
られた。 実施例 83 Ｎ−５−［３−［［（４−メチルフエニル）スルホ
ニル］アミノ］フエニル［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ア
セタミド Ｎ−［５−（３−ニトロフエニル）［１，２，４］
トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イ
ル］アセタミドを、実施例78の手順により、Ｎ−
［５−（３−アミノフエニル）［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ア
セタミドに転化した。 3.9ｇの部分の上の化合物を塩化ｐ−トルエン
スルホニルと実施例78に記載するように反応させ
て、1.95ｇの所望生成物をベージユ色結晶、融点
208−211℃、として得た。 実施例 84 Ｎ−［３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）フエ
ニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド 250mgのＮ−５−［３−［［（４−メチルフエニル）
スルホニル］アミノ］フエニル［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］
アセタミドを30mlのジオキサン中に溶解させた。
15mlの部分の1N塩酸を添加し、この混合物を22
時間静置し、濃縮し、水性重炭酸カリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム中の１％のメタノール
中に取り、含水ケイ酸マグネシウムで濾過した。
濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル−シクロヘ
キサンから結晶化すると、15ｍの所望生成物が白
色結晶、融点205−208℃、として得られた。 実施例 85 ５−（３−エチニルフエニル）［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミ
ン 45mlのトリエチルアミンの中の2.0ｇの５−（３
−ブロモフエニル）［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミンの懸濁液
をアルゴンでフラツシユし、15分間かきまぜた。
17mgの部分の酢酸パラジウムおよび34mgのトリ
フエニルホスフインを添加し、次いで1.06ｇのエ
チルニトリルメチルシランを添加した。この混合
物を加熱還流させ、次いで一夜アルゴンのもとで
静置し、次いで再び５時間加熱還流させ、次いで
冷却した。34mgの部分の酢酸パラジウム、68mg
のトリフエニルホスフインおよび2.12ｇのエチニ
ルトリメチルシランを添加し、この混合物を15移
管還流させた。この混合物を冷却し、蒸発させ、
200mlのクロロホルム中に取り、100mlの飽和水性
重炭酸カリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させると、褐色のガラス様物質が得られた。この
ガラス様物質を50mlのメタノール中に取り、200
mgの無水炭酸カリウムを添加した。この混合物を
密閉し、一夜かまぜ、次いで蒸発させた。残留物
を100mlのクロロホルム中に取り、50mlの希水性
重炭酸カリウムで洗浄し、乾燥し、含水ケイ酸マ
グネシウムで濾過し、蒸発させた。この固体をク
ロロホルム−シクロヘキサンから結晶化させる
と、300mgの所望生成物、融点170−172℃、が得
られた。 実施例 86 ５−（３−ヨードフエニル）（１，２，４）トリ
アゾロ（１，5c）ピリミジン−２アミン メターヨード安息香酸148ｇ、塩化チオニル
46.2ml及びトルエン1300mlの混合物を乾燥管下に
加熱した。1/2時間の後出発物質を溶解した。次
いで混合物を1/2時間還流しながら加熱し、次い
で冷却せしめてそして溶媒を真空中で除去した。
得られる黄色液体をテトラメチレンスルホン800
ml中に溶解し、そしてスルフアミド69.2ｇを加え
た。この混合物を撹拌しそして130℃で15分間加
熱しそして発熱は温度を160℃に上昇させた。次
いで混合物を130℃で２時間加熱し、次いで48時
間冷却させた。次いで混合物をエテール800ml及
び水11間に分配した。エーテル層を濾過し、濾液
を水で４回洗浄し、次いで乾燥し、濾過しそして
蒸発させた。得られる褐色液体を球管中で蒸留し
て（90−95度）112ｇの３−ヨードベンゾニトリ
ルが無色の液体として得られ、このものは放置す
ると結晶化した。 ３−ヨードベンゾニトリル110.6ｇ、メタノー
ル29.4ml及びエテール1300mlの混合物を氷浴中で
５℃に冷却し、そして塩化水素ガスを3.5時間迅
速に撹拌しながら溶液中に通した。次いで混合物
を一夜冷凍しそして得られる結晶を集め、エーテ
ルで洗浄しそして乾燥した。これらの結晶を氷浴
中で５℃に冷却したエタノール1300ml中に溶解
し、そしてアンモニアガスを1.5時間溶液に通し
た。混合物を３日間冷凍し、次いで濾過しそして
エタノールを45℃で蒸発させてガムを残す。この
ガムエーテル100mlで２回摩砕して３−ヨードベ
ンズアミジン塩酸塩128ｇを得る。この128ｇをエ
タノール性水酸化カリウム中のプロピオン酸エチ
ルと２時間加熱により反応させ、次いで撹拌しな
がら一夜冷却せしめた。次いで溶媒を50℃で蒸発
させてガムを得た。このガムを水800ml及びエー
テル200mlで摩砕した。水性相を分離し、6N塩酸
でPH５に酸性化しそして得られる固体を集めて２
−（３−ヨードフエニル）−４（1H）−ピリミジノ
ンを得た。 ２−（３−ヨードフエニル）−４（1H）−ピリミ
ジノン32.9ｇ部分をオキシ塩化リン123ml中で２
時間撹拌しそして還流し、次いで一夜冷却しそし
て溶媒を55℃で蒸発した。残留物をクロロホルム
400ml中に懸濁させ次いで蒸発させた、この残留
物を300mlのクロロホルム中に取込み、濾過し、
そして75mlのクロロホルムで２回洗浄した。一緒
にした濾液及び洗液を蒸発させて、４−クロロ−
２−（３−ヨードフエニル）−ピリミジンを得た。 ４−クロロ−２−（３−ヨードフエニル）ピリ
ミジン20.7ｇ、水140ml及びヒドラジン水和物80
mlの混合物をスチーム浴で加熱して溶液を生成
し、次いで1/2時間還流しそして一夜冷却せしめ
た。得られる結晶を集め、メタノール；水（１：
１）で洗浄し、そして乾燥して４−ヒドラジノ−
２−（３−ヨードフエニル）ピリミジンを得た。 ４−ヒドラジノ−２−（３−ヨードフエニル）
ピリミジン15.6ｇ部分をメタノール260ml中で撹
拌しそして臭化シアン7.95ｇを加えた。この混合
物を２時間還流し、一夜冷却し、次いで飽和水性
炭酸カリウム75mlを加えた。メタノールを蒸発さ
せそして残留物を水及びクロロホルム間に分配し
た。クロロホルム層を水で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして濾液を蒸発して、エタノールから
の再結晶後、所望の生成物6.55ｇが融点179−181
℃の白色結晶として得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1はアミノ、（C1−C6）アシルアミノ、
    アルキル（C1−C6）アミノまたは１−クロロ−
    ２−プロパノールアミノであり；R2はモノ置換
    またはジ置換フエニル［ここで、置換基はトリフ
    ルオロメチル、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨー
    ド、アルキル（C1−C6）、ホルミル、１−アルキ
    ニル、ジフルオロメトキシ、カルボキシアミド、
    −CON［アルキル（C1−C6）］2または−COOアル
    キル（C1−C6）である］、ｐ−メチルフエニルス
    ルホニルアミノ、２−、３−もしくは４−ピリジ
    ニル、３−アルキル（C1−C6）−４−ピリジニル
    または４−ピリジン−１−オキシドであり；R3
    およびR4は独立に水素およびアルキル（C1−C6）
    から成る群より個々に選ばれる、 の化合物。 ２ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
    フエニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
    ｃ］ピリミジン−２−アミンである特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ３ ５−（３−ブロモフエニル）［１，２，４］ト
    リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ５−［３−（ジフルオロメトキシ）フエニル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ
    ジン−２−アミンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５ ５−［３−（トリフルオロメチル）フエニル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ
    ジン−２−アミンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ６ ３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ベンズア
    ルデヒドである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ７ Ｎ−５−［３−［［（４−メチルフエニル）スル
    ホニル］アミノ］フエニル［１，２，４］トリア
    ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］アセ
    タミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ８ Ｎ−［３−（２−アミン［１，２，４］トリア
    ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）フエ
    ニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ５−（３−ピリジニル−［１，２，４］トリア
    ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ５−（４−ピリジニル）［１，２，４］トリ
    アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 式 式中、R1はアミノ、（C1−C6）アシルアミノ、
    アルキル（C1−C6）アミノまたは１−クロロ−
    ２−プロパノールアミノであり；R2はモノ置換
    またはジ置換フエニル［ここで、置換基はトリフ
    ルオロメチル、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨー
    ド、アルキル（C1−C6）、ホルミル、１−アルキ
    ニル、ジフルオロメトキシ、カルボキシアミド、
    −CON［アルキル（C1−C6）］2または−COOアル
    キル（C1−C6）である］、ｐ−メチルフエニルス
    ルホニルアミノ、２−、３−もしくは４−ピリジ
    ニル、３−アルキル（C1−C6）−４−ピリジニル
    または４−ピリジン−１−オキシドであり；R3
    およびR4は独立に水素およびアルキル（C1−C6）
    から成る群より個々に選ばれる、 の化合物を有効成分として含有することを特徴と
    する抗喘息または抗アレルギー剤。 １２ 式 式中、R7はトリフルオロメチル、ニトロ、ク
    ロロ、ブロモ、ヨード、アルキル（C1−C6）、−
    CON［アルキル（C1−C6）］2または−COOアルキ
    ル（C1−C6）、ホルミルまたはジフルオロメトキ
    シである、 の置換ニトリル（ここでＡは−CH＝である）ま
    たはピリジニルニトリル（ここでＡは−Ｎ＝であ
    り、そして２、３または４位置に存在することが
    できる）をメタノールとエーテルとの溶媒混合物
    中に０℃において溶解し、塩化水素で飽和させ、
    次いで０℃において12〜48時間貯蔵して、式 の化合物を生成せしめ、次いでこの化合物を無水
    エタノール中に０℃において溶解し、次いでアン
    モニアガスで飽和させ、そして０℃において48〜
    288時間貯蔵して、式 の化合物を生成せしめ、次いでこの化合物をアル
    カリを含有するクロロホルム中に溶解することに
    より遊離塩基に転化し、濃縮し、無水エタノール
    中に溶解し、そしてエチル３−エトキシ−２−プ
    ロペノエート、エチルホルミルプロピオネート、
    ナトリウム塩、エチルプロピオネート、エチルホ
    ルミルアセテート、ナトリウム塩またはエチルア
    ルカノイルアセテートと還流温度において数日間
    反応させて、式 式中、R3およびR4は水素または低級アルキル
    （C1−C6）であり、Ｘは＝Ｏまたはその互変異性
    体であり、そしてR7は上に記載したとおりであ
    る、 を生成せしめ、次いでこの化合物をオキシ塩化リ
    ンと加温しながら１〜24時間反応させ、氷上に注
    ぎ、単離し、そして再結晶化して、式 の化合物を生成させ、次いでこの化合物をメタノ
    ール中に溶解し、そしてヒドラジン水和物と加熱
    しながら１〜４時間反応させ、次いで冷却して、
    式 のヒドラジン中間体を生成させ、次いでこれをメ
    タノール中に溶解し、そして臭化シアンと還流温
    度において数時間反応させて、目的の生成物を生
    成させることを特徴とする式 式中、R2はモノ置換またはジ置換フエニル
    ［ここで、置換基はトリフルオロメチル、ニトロ、
    クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル（C1−C6）、
    ホルミル、１−アルキニル、ジフルオロメトキ
    シ、カルボキシアミド、−CON［アルキル（C1−
    C6）］2または−COOアルキル（C1−C6）である］、
    ｐ−メチルフエニルスルホニルアミノ、２−、３
    −もしくは４−ピリジニル、３−アルキル（C1
    −C6）−４−ピリジニルまたは４−ピリジン−１
    −オキシドであり；R3およびR4は水素およびア
    ルキル（C1−C6）から成る群より個々に選ばれ
    る、 の化合物の製造方法。
JP59157117A 1983-07-28 1984-07-27 ５−置換〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−アミン類 Granted JPS6056983A (ja)

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