JPH0448779B2 - - Google Patents

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JPH0448779B2
JPH0448779B2 JP63203968A JP20396888A JPH0448779B2 JP H0448779 B2 JPH0448779 B2 JP H0448779B2 JP 63203968 A JP63203968 A JP 63203968A JP 20396888 A JP20396888 A JP 20396888A JP H0448779 B2 JPH0448779 B2 JP H0448779B2
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alkyl
water
acid
mercapto
mol
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Kurimaa Hansuupeetaa
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Degussa GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式： で示されるＮ−アシル化メルカプト−α−アミノ
酸の製造方法に関し、 上記式中R1は水素；非置換かまたは１個ない
し３個のヒドロキシ（C1〜C4）−アルコキシ、ア
リールオキシ、（C1〜C4）−アルキルメルカプト、
アリールメルカプト、ホスホノ、（C1〜C4）−ア
ルキルホスフイノ、アリールホスフイノ、カルボ
キシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C3〜
C8）−シクロアルキル（C7〜C12）−ビシクロアル
キルで置換された線状または分枝（C1〜C18）−ア
ルキル； アリール−（C1〜C8）−アルキル（ここでアリ
ールは非置換または１〜３個の置換基を有するフ
エニル環を表わし、置換基は任意の相互位置で、
相互に独立に線状または分枝（C1〜C8）−アルキ
ル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C5）−ア
ルケニル、エチル、ヒドロキシ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C1〜C4）−アルコキシ−（C1〜C4）−ア
ルキル、メルカプト−（C1〜C4）−アルキル、（C1
〜C4）−アルキルメルカプト−（C1〜C4）−アルキ
ル、カルボキシ−（C1〜C4）−アルキル、アリー
ル、ピリジル、ヒドロキシ、（（C1〜C5）−アルコ
キシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、モノ
−またはジ−（C1〜C5）−アルキルアミノ、（C1〜
C4）−アシルアミノ、（C1〜C4）−アルコキシカル
ボニルアミノ、ニトロ、シアノ、ホスホ、ホスホ
ノ、ホスフイノ、（C1〜C4）−アシル、カルボキ
シ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、メルカ
プト、（C1〜C4）−アルキル−メルカプト、アリ
ールメルカプト、スルホ、スルフアト、スルフア
ノおよびスルフイノであつてもよく； ヘテロサイクリル（C1〜C8）−アルキル（ここ
でヘテロサイクリルは１個または若干のヘテロ原
子を有する、単環または多環、飽和または不飽
和、置換または非置換の複素環式基を表わし、置
換基は相互に独立にアリールアルキルの場合に定
義されたと同じものを表わす）； アリール（ここでアリールは、１個のまたは相
互に縮合された若干の、置換または非置換のフエ
ニル環を表わし、置換基は相互に独立に、アリー
ルアルキルにおいて定義したと同じものを表わ
す）； またはヘテロサイクル（ここでヘテロサイクル
は１個または若干のヘテロ原子を有する、単環ま
たは多環、飽和または不飽和、置換または非置換
の複素環式基を表わし、置換基は相互に独立にア
リールアルキルの場合に定義されたと同じものを
表わす）を表わし、R2およびR3は相互に独立に
水素または（C1〜C8）−アルキルを表わし； ｎは１〜３の整数を表わす。
〔従来の技術〕
Ｎ−アシル化メルカプト−α−アミノ酸は公知
である。これはペプチド合成の中間生成物とし
て、薬学的作用物質としてまたは化粧品として重
要である。たとえばＮ−アセチル−Ｌ−システイ
ンは、市販されている粘液溶解剤（Muco−
lytikum）である。さらに、最近ではパラセタモ
ール中毒（Paracetamolvergiftungen）に対する
Ｎ−アセチル−Ｌ−システインの解毒作用が次第
に頻繁に論議される。最後に、Ｎ−アセチル−Ｌ
−システインはヒトの毛髪のパーマネントウエー
ブ処理のための美容のための化粧品として用いら
れる。
しかし、メルカプト−α−アミノ酸の選択的Ｎ
−アセチル化は、アミノ基のほかに求核性スルフ
ヒドリル基が同時に存在するために困難であり、
著しく煩雑にしか行うことができない。しかし本
発明による方法によつて、メルカプト−α−アミ
ノ酸は比較的簡単にアミノ基において選択的にア
シル化することができる。
〔発明を達成するための手段〕
本発明による方法は、一般式： R1−CN （） 〔式中R1は前記のものを表わす〕で示されるニ
トリルを、一般式： 〔R2およびR3は前記のものを表わす〕で示され
るメルカプト−α−アミノ酸と、０℃〜100℃の
間の温度で、水中または水および少なくとも部分
的に水と混合可能な有機溶剤からなる混合物中
で、有機または無機塩基の存在で反応させ、引き
続き無機または有機酸を用いて一般式（）のＮ
−アシル化メルカプト−α−アミノ酸を遊離させ
ることを特徴とする。
一般式（）のニトリルと一般式（）のメル
カプト−α−アミノ酸との間の反応は、有利に50
℃と反応混合物の沸騰温度との間の温度で行なわ
れる。
全ての反応体が水溶性である限り、反応は純水
中で実施することができる。しかし少なくとも１
種類の反応体が十分に水溶性でない場合、水／有
機反応媒体、つまり水および少なくとも部分的に
水と混合可能な有機溶剤とからなる混合物の使用
が推奨される。有機溶剤として、１価または多価
の、線状の脂肪族、分枝脂肪族、環式脂肪族、芳
香脂肪族、またはアルコキシ基によつて置換され
た脂肪族アルコール、たとえばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、
ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘ
キサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノー
ル、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、
ベンジルアルコール、フエニルエタノール、２−
メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、
メトキシエトキシエタノール、エトキシエトキシ
エタノール、グリコール、ジエチレングリコール
およびグリセリン；脂肪族または環式脂肪族の１
官能性または多官能性エーテル、たとえばジエチ
ル−エーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル
−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ
ールジエチルエーテル；ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸、イソ吉草酸とメチ
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピル
アルコール、１−プロピルアルコール、ｎ−ブチ
ルアルコール、１−ブチルアルコール、ｓ−ブチ
ルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンチル
アルコールおよびヘキシルアルコールとのカルボ
ン酸アルキルエステル、特に酢酸エチルエステ
ル；ギ酸、酢酸およびプロピオン酸とアンモニ
ア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミ
ンおよびジエチルアミンとのカルボン酸アミド、
特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；環式脂肪族
ラクタム、たとえばＮ−メチルピロリドン；リン
酸のトリスアルキルエステル、たとえばリン酸ト
リメチルエステルおよびリン酸トリエチルエステ
ル；リン酸のトリスアミド、トリスアルキルアミ
ドおよびトリスジアルキルアミド、たとえばヘキ
サメチルリン酸トリスアミド；ジアルキルスルホ
キシド、たとえばジメチルスルホキシド、または
ジアルキルスルホンまたはシクロアルキルスルホ
ン、たとえばスルホラン；またはアミノ基が１、
２、３または４個の脂肪族または環式脂肪族基で
置換されていてもよい尿素、たとえば１，３−ジ
メチル−イミダゾール−２−オンを使用すること
ができる。
水と有機溶剤との比は、それぞれ溶解すべき反
応体の性状による。有利には水単独と水対有機剤
＝１：20（ｖ／ｖ）との間にある。特に有利であ
ることの立証された混合物は、水とメタノールま
たはイソプロパノールからなるそれぞれ１：３
（ｖ／ｖ）の割合のものである。
さらに一般式（）のニトリルと一般式（）
のメルカプト−α−アミノ酸との間の反応は、有
機または無機塩基の存在が必要である。適当な塩
基は、たとえばアルカリ金属またはアルカル土類
金属の水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシ
ウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
およびカルシウムの炭酸塩または炭酸水素塩；ア
ミン、たとえばアンモニア、アルキルアミン、シ
アルキルアシンまたはトリアルキルアミン、たと
えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、
イソブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｔ−ブチ
ルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
−ｎ−プロピルアミン、ジ−イソ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン、ジ−イソ−ブチルアミン、ジ−ｓ−ブチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルメチル
アミンおよびジイソプロピルエチルアミン；また
は不飽和有素複素環式窒素塩基、たとえばピリジ
ン、α−、β−またはγ−ピリコン、ルチジン、
キノリン、イソキノリン、コリジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペリ
ジンおよびキヌクリジンである。特に有利な塩基
は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよびアン
モニアである。塩基は、有利に反応混合物のPH値
がPH６〜PH14好ましくはPH８〜PH10の間にあるよ
うな量で使用される。
メルカプト化合物が相応するジスルフイドに酸
化する危険を避けるために、一般式（）のニト
リルと一般式（）のメルカプト−α−アミノ酸
との間の反応を窒素雰囲気中で行なうのが有利で
ある。同時に生じるアンモニアを追い出し、それ
により事情により必要な反応時間を短縮するため
に、窒素を全反応の間の反応混合物に導通するの
が特に有利である。使用した反応体により、30分
〜48時間の間のは反応時間が必要である。しかし
一般に８時間までの反応時間で十分である。
反応の間アンモニアが発生し、このアンモニア
を水でのガス洗浄によつて吸収し、塩基として次
のバツチに使用することができる。式（）のＮ
−アシル化メルカプト−α−アミノ酸を遊離する
ために、反応終了後、反応混合物は無機酸または
有機酸で処理しなければならに。適当な酸は、た
とえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸、臭化水
素酸およびヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸また
は二酸化炭素、ならびに一官能性または多官性有
機カルボン酸、特にギ酸、酢酸およびプロピオン
酸である。酸は、有利に反応混合物のPH値がPH１
〜PH７の間、好ましくはPH２〜PH５の間にあるよ
うな量で使用される。
水／有機反応媒体を使用しなけれならないが、
生じた一般式（）のＮ−アシル化メルカプト−
α−アミノ酸が混合物に良溶性であるような場合
には、事情により、酸を添加する前に溶剤を、有
利に減圧下に留去し、残分を純水に取るのが有利
である。この場合、生成物は水溶液を酸性にする
際にたいていは分析純度で沈澱する。
他の場合には、生じた一般式（）のＮ−アシ
ル化メルカプト−α−アミノ酸を遊離するため
に、反応混合物を酸の添加後15分ないし10時間、
好ましくは３時間で、40℃〜100℃の間、特に70
℃と反応混合物の沸点との間の温度に加熱するこ
とが必要である。その後、冷却の際に、生成物た
いてい純粋な形で沈澱する。
一般式（）のキラルの、つまり光学活性メル
カプト−α−アミノ酸の反応の場合、本発明によ
る方法は、キラル中心の保持下に反応が進行する
という利点を有する。
〔実施例〕
本発明は次に実施例につき詳説する。
例 １ Ｎ−ニコチノイル−Ｄ，Ｌ−システイン ニコチン酸ニトリル41.6ｇ（0.4モル）、Ｄ，Ｌ
−システイン塩酸塩・１水和物70.5ｇ（0.4モル）
および炭酸カリウム55.2ｇ（0.4モル）を、メタ
ノール500mlおよび水500ml中で６時間加熱沸騰さ
せた。引き続き、溶剤を減圧下に除去し、残分を
水300mlにとり、濃塩酸でPH５に調節し、45分間
加熱沸騰させた。冷却後、融点195℃の無色の生
成物78.7ｇ（論理値の87％）を吸引濾過すること
ができた。
C9H10N2O3S（226.26） 計算値：C47.78％ 4.45％ H12.38％ S14.17％ 実側値： 47.72％ 4.50％ 12.17％ 14.9％1 H−NMR（DMSO−d6）： δ＝2.64（ｔ；1H、
SH）、2.97（ｍ；2H、β−CH2）、4.49（ｍ；
1H、α−Ｈ）、7.55（dd；1H、5′−Ｈ）、8.24
（ｄ；1H、4′−Ｈ）、8.76（ｄ；1H、6′−Ｈ）、
8.91（ｄ；1H、NH）、9.05（ｓ；1H、2′−Ｈ）、
13（広幅；1H、COOH）。
例 ２ Ｎ−ニコチンノイル−Ｄ−ペニシラミン塩酸塩 ニコチン酸ニトリル20.8ｇ（0.2モル）、Ｄ−ペ
ニシラミン29.8ｇ（0.2モル）および炭酸カリウ
ム13.8ｇ（0.1モル）を、メタノール350mlおよび
水150ml中で６時間加熱沸騰させた。濃塩酸でPH
４に酸性化、45分間加熱沸騰させた。冷却後、生
成物36.5ｇ（論理値の63％）が融点164℃の塩酸
塩として沈澱した。
〔α〕25D＝＋4.0°（ｃ＝２、1N NaOH中） C11H14N2O3S・HCl（290.77） 計算値：C45.44％ H5.20％ N9.63％ S11.03％ 実側値： 45.27％ 6.20％ 9.29％ 11.14％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1.52（ｓ；6H、２
CH3）、3.20（ｓ；1H、SH）、4.72（ｄ；1H、
α−Ｈ）、7.55（dd；1H、5′−Ｈ）、8.26（dt；
1H、4′H）、8.64（ｄ；1H、NH）、8.75（ｍ；
1H、6′−Ｈ）、9.04（ｄ；1H、2′−Ｈ）、12.9（広
幅；1H、COOH）。
例 ３ Ｎ−（４−クロルベンゾイル）−Ｄ−ペニシラミン 47クロルベンゾニトリル2.75ｇ（0.2モル）、Ｄ
−ペニシラアミン29.8ｇ（0.2モル）および炭酸
カリウム13.8ｇ（0.1モル）を、メタノール350ml
および水150ml中で６時間加熱沸騰させた。濃塩
酸でPH４に酸性化した後に、１時間窒素下で加熱
沸騰させた。冷却後、融点174℃の無色の沈澱物
の42.6ｇ（理論値の74％）を単離した。
C12H14ClNO3S（287.76） 計算値：C50.09％ H4.91％ Cl12.32％ N4.87％ S11.14％ 実側値： 50.27％ 4.99％ 12.16％ 4.69％ 11.10％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1.57（ｓ；6H、２
CH3）、3.20（ｓ；1H、SH）、4.68（ｄ；1H、
α−Ｈ）、7.56（dd；2H、フエニル）、8.02（dt；
2H、フエニル）、8.52（ｄ；1H、NH）、13（広
幅；1H、COOH）。
例 ４ Ｎ−（４−ブロムベンゾイル）−Ｄ−ペニシラミン ４−ブロムベンゾニトリル36.4ｇ（0.2モル）、
Ｄ−ペニシラミン29.8ｇ（0.2モル）および炭酸
カリウム13.8ｇ（0.1モル）をメタノール350mlお
よび水150ml中で６時間加熱沸騰させた。濃塩酸
で酸性化した後、１時間加熱沸騰させた。冷却
後、生成物53.6ｇ（理論値の81％）を融点176℃
の無色沈澱物として単離した。
C12H14BrNO3S（332.22） 計算値：C43.38％ H4.25％ Br24.05％ N4.22％ Ｓ 9.65％ 実側値： 43.27％ 4.44％ 23.91％ 4.36％ 9.19％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1.57（ｓ；6H、２
CH3）、3.18（ｓ；1H、SH）、4.67（ｄ；1H、
α−Ｈ）、7.70（ｄ；2H、フエニル）、7.85（dt；
2H、フエニル）、8.52（ｄ；1H、NH）、12.92
（広幅；1H、COOH）。
例 ５ Ｎ−フエナセチル−Ｌ−システイン・１水和物 シアン化ベンジル117.2ｇ（１モル）、Ｌ−シス
テイン塩酸塩・１水和物176.2ｇ（１モル）およ
び炭酸カリウム138ｇ（１モル）を、メタノール
1700mlおよび水750ml中で８時間窒素雰囲気下に
加熱沸騰させた。溶剤を減圧下に800mlに蒸発濃
縮し、残分を濃塩酸でPH４に酸性化した。融点
105〜108℃の生成物238ｇ（理論値の93％）が、
１水和物として生じた。
〔α〕25D＝−24.7°（1N NaOH中でｃ＝２） C11H13NO13S・H2O（257.30） 計算値：C51.34％ H5.87％ N5.44％ 実側値： 51.86％ 5.43％ 5.02％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2.80（ｍ；2H、β
−CH3）、3.48（ｓ；1H、SH）、3.55（ｓ；2H、
ベンジル−CH2）、4.41（mc；1H、α−Ｈ）、
7.30（mc；5H、フエニル）、8.42（ｄ；1H、
NH）、13（広幅；1H、COOH）。
例 ６ Ｎ−（4′−メチルフエナセチル）−Ｄ，Ｌ−シス
テイン ４−トリルアセトニトリル26.2ｇ（0.2モル）、
Ｄ，Ｌ−システイン塩酸塩・１水和物35.2ｇ
（0.2モル）および炭酸カルシウム27.6ｇ（0.2モ
ル）を、メタノール350mlおよび水250ml中で６時
間加熱沸騰させた。引き続き、溶剤を減圧下に除
去し、残分を水200mlにとり、濃塩酸でPH４に調
節した。その際、融点123℃の無色の生成物40.8
ｇ（論理値の81％）が沈澱した。
C12H15NO3S（253.32） 計算値：C56.89％ H5.96％ N5.53％ S12.67％ 実測値： 56.73％ 5.76％ 5.26％ 12.32％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2.28（ｓ：3H、
4′−CH3）、2.37（広幅ｔ；1H、SH）、2.79
（ｍ；2H、β−CH2）、3.44（ｓ；2H、ベンジル
−CH2）、4.37（ｍ；1H、α−Ｈ）、7.13（mc；
4H、フエニル）、8.36（ｄ；1H、NH）、12.8
（幅；1H、COOH）。
例 ７ Ｎ−（3′，5′−ジメチルフエナセチル）−Ｄ，Ｌ
−システイン ３，５−ジメチルベンジルシアニド29.0ｇ
（0.2モル）、Ｄ、Ｌ−システイン塩酸塩・１水和
物35.2ｇ（0.2モル）および炭酸カリウム27.6ｇ
（0.2モル）の、メタノール500mlおよび水250ml中
で６時間加熱沸騰させた。引き続き、溶剤を減圧
下に除去し、残分を水200mlにとり、濃塩酸でPH
４に調節した。融点135℃の無色の生成物41.8ｇ
（論理値の78％）が無色の結晶として沈澱した。
C13H17NO3S（267.35） 計算値：C58.40％ H6.41％ N5.24％ S11.99％ 実測値： 58.44％ 6.26％ 5.34％ 12.21％1 H−NMR（DMSO−d6）： δ＝2.22（ｓ：6H、
3′，5′−CH3）、2.39（ｔ；1H、SH）、2.82（ｍ；
2H、β−CH2）、3.46（ｓ；2H、ベンジル−
CH2）、4.40（ｍ；1H、α−Ｈ）、6.82（ｓ；1H、
4′−Ｈ）、6.90（ｓ；2H、2′、−6′H）、8.38（ｄ；
1H、、NH）12.8（幅；1H、COOH）。
例 ８ Ｎ−（4′−フルオルフエナセチル）−Ｌ−シス
テイン・１水和物 ４−フルオルベンジルシアドニ27.0ｇ（0.2モ
ル）、Ｌ−システイン塩酸塩・１水和物35.2ｇ
（0.2モル）および炭酸カリウム27.6ｇ（0.2モル）
を、メタノール350mlおよび水150ml中で８時間加
熱沸騰させた。溶剤を減圧下に除去し、残分を水
150mlにとり、濃度酸でPH４に酸性化した。こう
して生成物33.6ｇ（理論値の61％）が融点115℃
の水和物として得られた。
〔α〕25D＝−33.8°（1N NaOH中でｃ＝２） C11H12FNO3S・H2O（275.29） 計算値：C47.99％ H5.13％ N5.09％ S11.6％ 実側値： 48.24％ 4.95％ 5.23％ 11.06％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2.81（ｍ；2H、β
−CH2）、3.48（ｓ；1H、SH）、3.52（ｓ；2H、
ベンジル−CH2）、4.34（mc；1H、α−Ｈ）、
7.12（mc；2H、フエニル）、7.31（mc；2H、フ
エニル）、8.32（ｄ；1H、NH）、12.95（広幅；
1H、COOH）。
例 ９ Ｎ−（2′，4′−ジクロルフエナセチル）−Ｄ，Ｌ
−システイン ２，４−ジクロルベンジルシアニド37.2ｇ
（0.2モル）、Ｄ，Ｌ−システイン塩酸塩・１水和
物35.2ｇ（0.2モル）およびピリジン15.8ｇ（0.2
モル）を１，４−ジオキサン500mlおよび水300ml
中で80℃で８時間加熱した。引き続き、溶剤を減
圧下に除去し、残分を水300mlにとり、濃塩酸で
PH３に酸性化した。融点164〜165℃の無色の生成
物51.1ｇ（論理値の83％）が得られた。
C11H11Cl2NO3S（308.18） 計算値：C42.87％ H3.57％ N4.55％ S10.40％ Cl23.01％ 実測値： 42.50％ 3.56％ 4.76％ 10.18％ 23.28％ 例 10 Ｎ−（2′−チエニルアセチル）−Ｄ，Ｌ−システ
イン チオフエン−２−アセトニトリル24.6ｇ（0.2
モル）、Ｄ，Ｌ−システイン塩酸塩・１水和物
35.2ｇ（0.2モル）および炭酸カリウム27.6ｇ
（0.2モル）を、メタノール500mlおよび水250ml中
で６時間加熱沸騰させた。引き続き、溶剤を減圧
下に除去し、残分を水200mlにとり、濃塩酸でPH
４に調節した。その際、融点138−140℃の無色の
生成物40.3ｇ（論理値の83％）が沈殿した。
C91H1NO3S2（245.32） 計算値：C44.06％ H4.52％ N5.71％ S26.14％ 実測値： 44.23％ 4.30％ 5.61％ 26.21％1 H−NMR（DMSO−d6：δ＝2.25（広幅；1H、
SH）、2.82（ｍ；2H、β−CH2）、3.74（ｓ；
2H、ベンジル−CH2）、4.43（ｍ；1H、α−
Ｈ）、6.96（mc；2H、3′、4′−Ｈ）、7.36（dd；
1H、9′−Ｈ）、8.43（ｄ；1H、NH）、12.9（広
幅；1H、COOH）。
例 11 Ｎ−（3′チエニルアセチル）−Ｄ，Ｌ−システイ
ン チオフエン−３−アセトニトリル24.6ｇ（0.2
モル）、Ｄ，Ｌ−システイン塩酸塩・１水和物
35.2ｇ（0.2モル）およびトリエチルアミン20.2ｇ
（0.2モル）を、メイソプロパノール150mlおよび
水150ml中で４時間加熱沸騰させた。引き続き、
溶剤を減圧下に除去し、残分を水250mlにとり、
１：１の硫酸でPH４に酸性化した。融点125〜126
℃の無色の生成物40.8ｇ（論理値の83％）が得ら
れた。
C9H11NO3S2（245.32） 計算値：C44.06％ H4.52％ N5.71％ S26.14％ 実測値： 44.26％ 4.31％ 5.77％ S26.57％1 H−NMR（DMSO−d6：δ＝2.40（広幅のｔ；
1H、SH）、2.80（ｍ；2H、β−CH2）、3.52
（ｓ；2H、ベンジル−CH2）、4.41（ｍ；1H、α
−Ｈ）、7.06（ｄ；1H、4′−Ｈ）、7.28（ｄ；1H、
2′−Ｈ）、7.45（dd；1H、5′−Ｈ）、8.41（ｄ；
1H、NH）、12.9（広幅；1H、COOH）。
例 12 Ｎ−（4′フルオロフエナセチル）−Ｄ−ペニシラ
ミン ４−フルオロベンジルシアニド27.0ｇ（0.2モ
ル）、Ｄ−ペニシラミン29.8ｇ（0.2モル）および
炭酸カリウム1.38ｇ（0.1モル）をメタノール350
mlおよび水150ml中で６時間加熱沸騰させた。引
き続き、溶剤を、減圧下に除去し、残分を水200
mlにとり、濃塩酸でPH４に酸性した。沈殿した生
成物33.5ｇ（理論値の59％）を単離した。この生
成物は乾燥後130℃の融点を有していた。
C13H16FNO3S（285.34） 計算値：C54.72％ H5.65％ N4.91％ S11.23％ 実測値： 54.79％ 5.48％ 5.34％ S11.19％1 H−NMR（DMSO−d6：δ＝1.32（ｓ；3H、
C3H）、1.37（ｓ；3H、CH3）、3.33（breit；1H、
SH）、3.59（dd；2H、CH2）、4.41（ｄ；1H、α
−Ｈ）、7.10（mc；2H、フエニル）、7.30（mc；
2H、フエニル）、8.30（ｄ；1H、NH）、12.8
（広幅広；1H、COOH）。
例 13 Ｎ−（4′−ヒドロキシフエナセチル）−Ｄ−ペニ
シラミン ４−ヒドロキシベンジルシアニド26.6ｇ（0.2
モル）、Ｄ−ペニシラミン29.8ｇ（0.2モル）およ
び炭酸カリウム13.8ｇ（0.1モル）を、メタノー
ル350mlおよび水150ml中で６時間加熱沸騰させ
た。濃塩酸でPH４に酸性化する際、融点157℃の
生成物28.9ｇ（論理値の51％）が沈殿した。
〔α〕25 D＝＋13.0°（1N NaOH中でｃ＝２） C13H17NO4S（283.34）1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1.36（ｓ；3H、
CH3）、1.39（ｓ；3H、CH3）、3.42（dd；2H、
CH2）、3.60（広幅；1H、SH）、4.40（ｄ；1H、
α−Ｈ）、6.69（ｄ；2H、フエニル）、7.08（ｄ；
2H、フエニル）、8.11（ｄ；1H、NH）、9.40
（広幅；1H、4′−OH）13（広幅；1H、
COOH）。
例 14 Ｎ−（2′−ピリドイル）−Ｄ−ペニシラミン ピコリン酸ニトリル20.8ｇ（0.2モル）、Ｄ−ペ
ニシラミン29.8ｇ（0.2モル）および炭酸カリウ
ム13.8ｇ（0.1モル）を、メタノール350mlおよび
水150ml中で６時間加熱沸騰させた。引き続き、
溶剤を減圧下に除去し、残分を水200mlにとり、
濃塩酸でPH５に酸性化した。その際、融点150〜
152℃の無色生成物32.0ｇ（論理値の63％）が沈
殿した。
C11H14N2O2S（254.31）1 H−NMR（DMSO−d6：δ＝1.40（ｓ；3H、
CH3）、1.53（ｓ；3H、CH3）、3.32（広幅；1H、
SH）、4.58（ｄ；1H、α−Ｈ）、7.68（ｍ；1H、
ピリジン−Ｈ）、8.09（ｍ；2H、ピリジン−
Ｈ）、8.74（ｍ；2H、ピリジン−Ｈ und
NH）、13.2（広幅；1H、COOH）。
例 15 Ｎ−イソニコチノイル−Ｄ−ペニシラミン・半
水和物 イソニコチン酸ニトリル20.8ｇ（0.2モル）、Ｄ
−ペニシラミン29.8ｇ（0.2モル）および炭酸カ
リウム13.8ｇ（0.1モル）を、メタノール350mlお
よび水150ml中で６時間加熱沸騰させた。溶剤を
減圧下に除去し、残分を水200mlにとり、濃塩酸
でPH５に調節した。その際、無色の生成物37.1ｇ
（理論値の70％）が融点200〜202℃の半水和物と
して沈殿した。
〔α〕25 D＝＋2.5°（ｃ＝２、1N NaOH中） C11H14N2O3S・1/2H2O（263.32） 計算値：C50.18％ H5.74％ N10.64％ S12.18％ 実測値： 49.37％ 5.69％ 10.81％ S11.90％1 H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1.48（ｓ；6H、
2CH3）、3.22（ｓ；1H、SH）、4.69（ｄ；1H、
α−Ｈ）、7.80（ｄ；2H、ピリジン−3′，5′−
Ｈ）、8.68（ｄ；1H、NH）、8.73（ｄ；2H、ピ
リジン−2′，6′−Ｈ）、12.9（広幅；1H、
COOH）。
例 16 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン アセトニトリル12.3ｇ（0.3モル）を、水250ml
中で、窒素導通下に１時間加熱沸騰させた。次い
で、60℃に冷却し、水酸化ナトリウム4.4ｇ
（0.11モル）を添加し、引き続きＬ−システイン
12.1ｇ（0.1モル）を添加した。
反応混合物を軽度の窒素導通下に５時間還流下
に加熱沸騰させた。
引き続き、反応混合物の全揮発成分を減圧下に
蒸発させた。残留した油状物を水10mlにとり、濃
塩酸でPH３に酸性化した。０℃に冷却する際、塩
化ナトリウムが沈殿し、これを濾別した。
濾液から、生成物11.5ｇ（理論値の71％）が、
融点108〜110℃の無色の針状晶として晶出した。
〔α〕25 D＝＋4.4（ｃ＝２；H2O） 例 17 Ｎ−ブタノイル−Ｌ−システイン Ｌ−システイン12.1ｇ（0.1モル）、ブチロニト
リル6.9ｇ（0.1モル）および炭酸カリウム6.9ｇ
（0.05モル）を、メタノール150mlおよび水80ml中
で窒素導通下に12時間加熱沸騰さてた。引き続
き、反応混合物の全揮発成分を減圧下に蒸発させ
た。
残分を、濃塩酸でPH４に調節し、アセトン100
mlで温浸し、その際生じた塩化カリウムが沈殿し
た。吸引濾過後、濾液を真空中で蒸発濃縮し、残
分を水100mlにとり、ジクロルメタン50ml宛で３
回抽出して過剰の有機成分を除去した。水相を減
圧下に蒸発濃縮した。生成物11.5ｇ（論理値の60
％）は、明黄色の油状物として得られた。
油状物の蒸留による精製を試みたが、分解が生
じた。晶出を試みたが成功しなかつた。
ノーム（F.Nome）およびフオイヒラー（J.
Feuchler）は、“ジヤーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Am.Chem.
Soc.）”第99巻、第1554頁、（1977年）に、同様に
Ｎ−ブタノイル−Ｌ−システインを油状物として
記載しており、何らの物理学的データも記載しな
かつた。この刊行物では、生成物はさらに逐次生
成物に変換される。
従つて、特性を調られるために、この油状物を
イソプロパノール20mlにとり、ガス状のアンモニ
アを導通した。その際、Ｎ−ブタノイル−Ｌ−シ
ステイン・アンモニウム塩は融点136〜139℃の無
色の結晶として沈殿した。
〔α〕25 D＝＋2.9（ｃ＝５、H2O） C7H16N2O3S（208.21） 計算値：C40.38％ H7.75％ N13.45％ S15.40％ 実測値： 40.19％ 7.61％ 13.80％ S15.07％1 H−NMR（DMSO−d6：δ＝0.85（ｔ；3H、
CH3）、1.50（６重線；2H、CH3−ＣＨ 2）、2.11
（ｔ；2H、CH2−CO）、2.81（ddd；2H、CH2
−Ｓ）、4.04（mc；1H、CH）、5.6−7.2（広幅；
5H、NH4 +およびSH）、7.42（ｄ；1H、NH）。
例 18 Ｎ−〔3′−（メトキシカルボニル）−プロパノイ
ル〕−Ｌ−システイン ３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル6.7
ｇ（0.059モル）、Ｌ−システイン7.2ｇ（0.059モ
ル）および25％アンモニア水5.4ｇ（0.08モル）
を、メタノール90mlおよび水45ml中で、窒素導通
下に加熱沸騰させた。その後、反応混合物の全揮
発成分を減圧下に蒸発させた。油状残分を濃塩酸
でPH４に酸性化し、引き続きアセトン100mlで温
浸した。その際、塩化アンモニウムが沈殿した。
濾別した後に、濾液を真空中で蒸発濃縮し、残分
を水100mlにとつた。
ジクロルメタン50ml宛で３回抽出して過剰の有
機成分を除去した。水相を減圧下に蒸発濃縮し
た。生成物11.5ｇ（論理値の83％）が無色の油状
物として得られた。
蒸留を試みたが、分解が生じた。1 H−NMR（DMSO−d6：δ＝2.25−2.50（ｍ；
4H、CH2−CH2）、2.79（ddd；2H、CH2−
Ｓ）、3.57（ｓ；3H、COOCH3）、4.08（mc；
1H、CH）、7.62（ｄ；1H、NH）、10.8（広幅；
1H、COOH）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R1は水素、非置換かまたは１個ないし３
    個のヒドロキシ（C1〜C4）−アルコキシ、アリー
    ルオキシ、（C1〜C4）−アルキルメルカプト、ア
    リールメルカプト、ホスホノ、（C1〜C4）−アル
    キルホスフイノ、アリールホスフイノ、カルボキ
    シ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C3〜
    C8）−シクロアルキル、（C7〜C12）−ビシクロア
    ルキルで置換された線状または分枝（C1〜C8）−
    アルキル；アリール−（C1〜C8）−アルキル（こ
    こでアリールは非置換または１〜３個の置換基を
    有するフエニル環を表わし、置換基は任意の相互
    位置で、相互に独立に線状または分枝（C1〜C8）
    −アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜
    C5）−アルケニル、エチニル、ヒドロキシ−（C1
    〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ−（C1
    〜C4）−アルキル、メルカプト−（C1〜C4）−アル
    キル、（C1〜C4）−アルキルメルカプト−（C1〜
    C4）−アルキル、カルボキシ−（C1〜C4）−アルキ
    ル、アリール、ピリジル、ヒドロキシ、（C1〜
    C5）−アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、
    アミノ、モノ−またはジ−（C1〜C5）−アルキル
    アミノ、（C1〜C4）−アシルアミノ、（C1〜C4）−
    アルコキシカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、
    ホスホ、ホスホノ、ホスフイノ、（C1〜C4）−ア
    シル、カルボキシ、（C1〜C4）−アルコキシカル
    ボニル、メルカプト、（C1〜C4）−アルキルメル
    カプト、アリールメルカプト、スルホ、フルフア
    ト、スルフアノおよびスルフイノであつてもよ
    く）；ヘテロサイクリル（C1〜C8）−アルキル、
    （ここでヘテロサイクリルは１個または若干のヘ
    テロ原子を有する、単環または多環、飽和または
    不飽和、置換または非置換の複素環式基を表わ
    し、置換基は相互に独立にアリールアルキルの場
    合に定義されたと同じものを表わす）； アリール（ここでアリールは、１個のまたは相
    互に縮合された若干の、置換または非置換のフエ
    ニル環を表わし、置換基は相互に独立にアリール
    アルキルの場合に定義されたと同じものを表わ
    す）； またはヘテロサイクル（ここでヘテロサイクル
    は１個または若干のヘテロ原子を有する、単環ま
    たは多環、飽和または不飽和、置換または非置換
    の複素環式基を表わし、置換基は相互に独立にア
    リールアルキルの場合に定義されたと同じものを
    表わす）を表わし； R2およびR3は相互に独立に水素または（C1〜
    C8）−アルキルを表わし； ｎは１〜３の整数を表わす〕で示されるＮ−ア
    シル化メルカプト−α−アミノ酸の製造方法にお
    いて、一般式： R1−CN （） 〔式中R1は前記のものを表わす〕で示されるニ
    トリルを、一般式： 〔式中R2およびR3は前記のものを表わす〕で示
    されるメルカプト−α−アミノ酸と、０℃〜100
    ℃の間の温度で、水中または水および少なくとも
    部分的に水と混合可能な有機溶剤からなる混合物
    中で、有機塩基または無機塩基の存在で反応さ
    せ、引き続き無機酸または有機酸により、一般式
    （）のＮ−アシル化メルカプト−α−アミノ酸
    を遊離させることを特徴とするＮ−アシル化メル
    カプト−α−アミノ酸の製造方法。 ２ 塩基を、反応混合物のPH値がPH６〜PH14の間
    にあるような量で添加する請求項１記載の方法。 ３ 反応を窒素雰囲気下で行う請求項１または２
    記載の方法。 ４ 窒素を反応の間に反応混合物に導通する請求
    項３記載の方法。 ５ 酸を添加する前に溶剤を留去し、残分を水に
    取る請求項１から４までのいずれか１項記載の方
    法。 ６ 反応混合物を、酸の添加後に40℃〜100℃の
    間の温度に加熱する請求項１から５までのいずれ
    か１項記載の方法。 ７ 酸を、反応混合物のPH値がPH１〜PH７の間に
    あるような量で添加する請求項１から６までのい
    ずれか１項記載の方法。
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