JPH0449230A - トロンボキサンＡ↓ｚ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れたトロンボキサンＡ２拮抗剤に関する。

（従来の技術） Ｎ−（４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フ
ェニルコグリシンが血小板凝集抑制作用を有することは
知られている（西ドイツ国特許出願公開第３６２２８６
５号）。

（発明が解決しようとする課題） トロンボキサンＡＨ（Ｔｈｒｏａ＋ｂｏｘａｎ　ＡＨ，
以下ＴｘＡｚと称する）は動物の各種臓器（例えば、肝
臓、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラキドン
酸が代謝されて生成し、このＴｘＡｚが有する血小板凝
集作用に起因して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症
、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種
血栓症が引き起こされることが知られている。そこで本
発明は、優れたＴｘＡ、拮抗剤を提供するものである。

（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１は置換基を有することもあるフェニル基、
Ｒ２及びＲ３はいずれか一方が低級アルキル基、他方が
水素原子、Ｒ４は保護されていてもよいカルボキシル基
、Ｑは低級アルキレン基、ｍはＯまたは１を表す。） で示されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩を有効成分として含有するＴｘＡ　ｚ拮抗剤に関す
る。

本発明の有効成分であるグリシン誘導体の具体例として
は、−数式（１）においてＲ１がフェニル基またはハロ
ゲノフェニル基であり、Ｒ４が遊離のカルボキシル基で
あるか、または、例えば、低級アルキル基、フェニル低
級アルキル基、低級アルコキシ基置換フェニル低級アル
キル基、ニトロ基置換フェニル低級アルキル基またはベ
ンズヒドリル基などの保護基で保護されたカルボキシル
基である化合物があげられる。

このうち、薬効上好ましい化合物は、Ｒ′が遊離のカル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基である化
合物である。より好ましい化合物は、低級アルキル基、
低級アルコキシ基及び低級アルキレン基がそれぞれ炭素
数１〜３のアルキル基、アルコキシ基及びアルキレン基
の化合物である。さらに好ましい化合物は、ＲＩがフェ
ニル基またはクロロフェニル基であり、Ｒｚ及びＲ３の
いずれか一方がメチル基、他方が水素原子であり、Ｒ４
が遊離のカルボキシル基の化合物である。

本発明の有効成分であるグリシン誘導体（１）は遊離の
形でも、またその薬理的に許容しうる塩の形でも本発明
の用途に用いることができる。薬理的に許容しうる塩と
しては、無機あるいは有機塩基との塩、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の
如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の
如き有機アミン塩が含まれる。

本発明のＴｘｌｌｚ拮抗剤は経口的にも非経口的にも投
与することができ、また、常法により例えば錠剤、カプ
セル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。

本発明のＴｘＡ、拮抗剤の投与量は投与方法、患者の年
齢、体重、状態及び治療すべき疾患の種類によっても異
なるが、通常１日当たり、有効成分化合物にして約０．
０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５〜２０■／ｋ
ｇ程度となるよう投与するのが好ましい。

本発明の有効成分であるグリシン誘導体（１）は１個の
不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体が存在しうるが
、本発明はこれら異性体及びその混合物のいずれをも包
含するものである。

本発明の有効成分であるグリシン誘導体（Ｉ）は、例え
ば、−数式 （但し、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３は前記と同一意味を有する
。

で示される化合物またはその塩と一般式ＸＣＨｚ（ＣＯ
ＮＨ−Ｑ）ｒＲ”　　　　（ｍ　）（但し、Ｘは反応性
残基、Ｒ４１は保護されていてもよいカルボキシル基、
Ｑ及びｍは前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを脱酸剤（例えば炭酸水素ナトリウ
ム）の存在下に縮合反応させ、１１７４１が保護された
カルボキシル基である場合は、所望により保護基を除去
して製造することができる。

また、本発明の有効成分であるグリシン誘導体（Ｉ）の
うちｍ＝１の化合物は、−数式（但し、Ｒ１，Ｒ２及び
Ｒ３は前記と同一意味を有する。）で示される化合物ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ４１及びＱは前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物またはその塩とを脱酸剤（例えば
カルボニルジイミダゾール）の存在下に縮合反応させ、
Ｒ４１が保護されたカルボキシル基である場合は、所望
により当該保護基を除去して製造することもできる。

なお、本発明の有効成分であるグリシン誘導体の、原料
化合物（ｎ）は、例えば−数式（但し、Ｙはニトロ基ま
たはアミノ基を表し、ｐＸ及びＲ３は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物と一般式 ％式％ （但し、Ｒ′は前期と同一意味を有する。）で示される
スルホン酸化合物またはその反応性誘導体とを縮合反応
させて一般式 （但し、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有
する。） で示される化合物とし、Ｙがニトロ基である場合にはさ
らに還元してアミノ基に変換することにより製造するこ
とができる。

第１表 実験例 アラキドン　憬　　　　　　　　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）−
夜絶食させたｄｄｙ系、雄性マウスに、検体のカルボキ
シメチルセルロース溶液を経口投与（２０ｄ／ｋｇ　）
　Ｌ、た。３時間後、アラキドン酸（１２５ｍｇ７１０
ｄ／　ｋｇ）溶液を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発さ
せた。アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまで
の時間（回復時間二分）を測定し、検体の代わりに０．
２５χＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して
行った。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検
体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた
投与量で表した。

結果は第１表の通りである。

注）実験に供した各検体の化合初老は次の通り。

□ム Ｉ　　　　Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノ−１−メチルエ チル〕フェニル）グリシン・ナトリウ ム塩 Ｎ−（４−（２−（（４−クロロフェ ニル）スルホニルアミノ〕プロピル〕 フェニル）グリシン・ナトリウム塩 ３−　［［［４−［２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノ−１−メチ ルエチル］フェニル〕アミノ］アセチ ルアミノ）　−ｎ−プロピオン酸・ナトリウム塩 ４−　（（［４−（２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノ−１−メチ ルエチル〕フェニル〕アミノ〕アセチ ルアミノ）−ｎ−１１酸・ナトリウム塩４−　（（（４
−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチルエ
チル〕 フェニル〕アミノ〕アセチルアミノ） −ｎ−酪酸・ナトリウム塩 ３−　（（［４−（２−（（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノ］プロピ ル〕フェニル〕アミノ〕アセチルアミ ノ）−ｎ−プロピオン酸・ナトリウム ７　　　４−（（（４−（２−（（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノ）プロピ ル〕フェニル〕アミノ〕アセチルアミ ノ）　−ｎ−酪酸・ナトリウム塩 対照検体：　Ｎ−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノエチル）フェニルコグリシン・ ナトリウム塩 （製造例） 製造例１ １−　（４−アミノフェニル）−２−ベンゼンスルホニ
ルアミノ−１−メチルエタン２．５ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム１．０９ｇ、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
１５ｄの混合物に、水冷下にブロモ酢酸エチル１．５１
ｇを滴下し、水冷下で１時間、さらに室温で３０分間撹
拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出する。

抽出液を乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：エタ
ノール＝２０：１）にて分離精製し、さらに酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ（４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−１−メチルエチル）フェニルコ
グリシンエチル１．８９ｇを得る。

収率　５８％ Ｍ、ｐ、７０−７１°Ｃ Ｉ　ＲＶ　ｍａｘ　　（ｃｍ−’）　　：　　　１７４
０製造例２〜１２ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、上記第２
及び３表記載の化合物を得る。

ＩＲ”　　： ■ Ｒνｎ＊ｘ　　（Ｃｍ を表す （以下、 同様） 第３表 製造例１３ Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−１−メチルエチル〕フェニル）グリシンエチル１
．８ｇのエタノール３０ｄ！溶ｉにＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液５．３１１を加え、室温で１７時間攪拌する
０反応後溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコール
−水混液から再結晶してＮ−（４−（２−（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル〕フェ
ニル）グリシン・ナトリウム塩１．１１ｇを無色結晶と
して得る。

収率　６３％ Ｍ、ｐ、２４２−２４４°Ｃ（分解） ＩＲｖ、、Ｘ　（。ｍ−１）　　： ３１００゜ ＩＲ’″’：　　ＩＲｖ、、、（ｃｍ−’）を表す。

遊離カルボン酸： 製造例１４〜１６ 対応原料化合物を製造例１３と同様に処理して、下記第
４表記載の化合物を得る。

第４表 製造例１７ Ｎ−（４−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−１−メチルエチル］フェニル）グリシン　１．９
６ｇを塩化メチレン３０ｄ及びテトラヒドロフラン３０
１１ｊ！の乾燥混合溶媒に溶解し、水冷下カルボニルジ
イミダゾール０．８３ｇを加え、室温で１．５時間攪拌
する。次いで３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩７１
４ｍｇ及びトリエチルアミン５２０■を加え、室温で１
時間反応させた後、メタノール１　ｍｌを加え、溶媒を
留去する。残渣を酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、さらに残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル
−４＝１）にて分離精製して３−（［（４−（２−（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチ
ル〕フェニル〕アミノ〕アセチルアミノ）　−ｎ−プロ
ピオン酸メチルを得る。

本島の物理恒数は製造例５の目的物のそれと一敗した。

製造例１８〜２５ 製造例５〜１２の生成物を製造例１３と同様に処理して
下記第５表記載化合物を得る。

（原料化合物の製造） 参考例１ （１）２−アミノ−１−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）エタン・塩酸塩３．０ｇを炭酸水素ナトリウム３
．４８ｇ、水２０ｍ及び酢酸エチル３０ｄの混合物に水
冷攪拌下で加え、ついでベンゼンスルホニルクロリド２
．６９ｇを加える。水冷下で２０分間、さらに室温で４
０分間攪拌した後、酢酸エチル層を分取し、洗浄後乾燥
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム二〇−へキサン：酢
酸エチル−７：２：１）にて分離精製し、さらにクロロ
ホルムートヘキサン混液がら再結晶して２ベンゼンスル
ホニルアミノ−１−メチル−１−（４−ニトロフェニル
）エタン３．５４ｇをＩる。

ＩＲＩ／ｍａＸ（ｃｍ−’）　　：　　３３００＋　　
３２８０．　１５９０（２）本島３．５ｇのエタノール
１５０ｄ溶液に１０％パラジウム−炭素０．３５ｇを加
え、常温常圧下、接触還元する。反応終了後、触媒をろ
去し、溶媒を留去する。残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して、１−（４−アミノフェニル）
−２−ベンゼンスルホニルアミノ−ｌメチルエタン２．
６２ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１３Ｂ−１４１°Ｃ Ｔ　Ｒｖ　ｍｉｘ　　（ｃｍ−リ　：　　３４４０．３
３６０．１６２０参考例２ （１）対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処理
して１−（４〜ニトロフエニル）−２−（４−クロロツ
ユニル）スルホニルアミノ−１−メチルエタンを得る。

Ｍ、ｐ、１１４−１１６℃（クロロホルム−ｎヘキサン
混液から再結晶） （２）本島３．１ｇをエタノール２０−に加犬、ついで
撹拌下７０゛Ｃで塩化第二スズ２水和物９．８６ｇを５
分間かけて加える。同温で３時間撹拌後、氷１００ｇに
反応混合物を注ぐ。１０％水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、析出物をろ別する。ろ液を塩化メチレン
抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−ｎ−ヘキサン混液で結晶化して１−（４−アミ
ノフェニル）〜２−（４−１０ロフエニル）スルホニル
アミノル１−メチルエタン２．０６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１Ｂ２−１８３℃ 参考例３ ２−アミノ〜１−（４−アミノフェニル）プロパン・２
塩酸塩６．６９ｇ、ピリジン５０Ｉｎｌ及び塩化メチレ
ン３０戚の懸濁液に室温下ジアザビシクロ（５，４，０
）ランデカルツーエン１８ｄを加よる。ついで−５０°
Ｃにてベンゼンスルホニルクロリド５．５６ｇの塩化メ
チレン４０−溶液を滴下し、同温で２時間攪拌する０反
応混合物を室温にもどし、溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル抽出する。抽出液を洗浄後乾燥し、溶媒を留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）にて分離精製し
、ジエチルエーテルで結晶化して１（４−アミノフェニ
ル）−２−ベンゼンスルホニルアミノプロパン４．６６
ｇを淡黄色結晶として得る。

Ｍ、ｐ、８９−９１°Ｃ 参考例４ 対応原料化合物を参考例３と同様に処理して１−（４−
アミノフェニル）−２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノプロパンヲ得る。

Ｍ、ｐ、１２９−１３０°Ｃ （発明の効果） 従来公知のＴｘＡ、拮抗剤の中には、ＴｘＡ、拮抗作用
を有する反面、一過性のＴｘＡ、様作用をも示し、血小
板凝集作用、気管支収縮作用、血管収縮作用等の副作用
を生じるものもあるが、本発明のＴｘｌｈ拮抗剤は、経
口投与及び非経口投与に際して、この様な副作用を実質
的に伴わないという特長を有する。また、有効成分であ
るグリシン誘導体（１）は、毒性も低く、例えば、３−
（（［４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−１−メチルエチル〕フェニル〕アミノ〕アセチル
アミノ）　−ｎ−プロピオン酸・ナトリウム塩を１００
０■／ｋｇ経口投与し、３日間観察しても死亡例は認め
られず、体重増加の抑制も観察されなかった。

従って、本発明のＴｘＡ、拮抗剤は、その優れた拮抗作
用に基づき、ＴｘＡ、に起因する各種疾患の治療、症状
の緩和及び予防に使用することができる。例えば、本発
明のＴｘＡ、拮抗剤は、血小板凝集抑制剤として有用で
あり、脳血栓症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、末梢血管
塞栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症の治療、
予防に好適に用いることができる。また、本発明のＴｘ
Ａ、拮抗剤は、心筋虚血、不安定狭心症、冠状動脈彎縮
、クモ膜下出血後の脳血管ｆ縮、脳溢血、喘息、腎炎、
腎不全、ショック等の治療・緩和及び予防に効果的に用
いることもできる。更に、体外循環時の血栓予防や臓器
（例えば、腎臓）移植時にも使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
   、Ｒ＾２及びＲ＾３はいずれか一方が低級アルキル基、
   他方が水素原子、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボ
   キシル基、Ｑは低級アルキレン基、ｍは０または１を表
   す。） で示されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しう
   る塩を有効成分として含有するトロンボキサンＡ＿２拮
   抗剤。 ２、Ｒ＾１がフェニル基またはハロゲノフェニル基であ
   る請求項１記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ３、Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基または低級アルコキ
   シカルボニル基である請求項１または２記載のトロンボ
   キサンＡ＿２拮抗剤。 ４、Ｒ＾１がフェニル基またはクロロフェニル基であり
   、Ｒ＾２及びＲ＾３のいずれか一方がメチル基、他方が
   水素原子であり、Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基である
   請求項３記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ５、血小板凝集抑制剤である請求項１、２、３または４
   記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ６、血栓症又は塞栓症の治療、予防剤である請求項１、
   ２、３または４記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ７、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出
   血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息、腎炎、腎不全、ショ
   ックの治療、予防剤である請求項１、２、３または４記
   載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ８、体外循環時または臓器移植時の血栓予防剤である請
   求項１、２、３または４記載のトロンボキサンＡ＿２拮
   抗剤。