JPH04500925A - 反溶剤への沈澱を介する微細分化固体結晶性粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 反溶剤への沈澱を介する微細分化固体結晶性粉末本発明は、微粉砕化若しくは反 復した摩砕操作の如き広範な化学的若しくは物理的処理なくしては、或は爆発性 の危険な操作において、通常水性媒質に可溶化が困難であるか、又は再細分化が 困難である医薬上及び技術上の化学品又は爆薬剤の如き微細分化固体粉末の製法 に関する。さらに詳しくは、本発明は、そのプロセスが該固体の純粋な超臨界ガ スへの溶解度自体によって限定されない下部界又は超臨界ガスを含めた、微細分 化固体の結晶性又はアモルファス状粉末の製法を提供するものである。

２、関連技術の記載 通常は液状の反溶剤を、沈澱させるべき又は再細分化すべき固体の液状溶体に添 加すること、又は沈澱させるべき又は再細分化すべき固体を含有する液状溶体を 液状反溶剤へ添加することは、「塩析」効果としばしば言われるよく知られた化 学プラントの慣行手法である。カーク−オスｖ　−（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ） 、の「エンサイクロビープイア・オブ・ケミカル・テクノロジー（ＥＮＣＹＣＬ ＯＰＥＤＩＡ　ＯＦ　ＣＨＥＭＩＣＡＬＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ）Ｊ　、第三板、 ７、ジオン・ウィリー・アンド・サン（Ｊｏｈｎ　１ｌｉｌｅｙ　＆　５ｏｎ） 出版、（１９７９’）、２６１頁、［結晶化（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ）　Ｊの章参照。

液状良溶剤に溶解させた固体溶液を比較的多容量の液状式溶剤に添加することは 、制御された微細性ｊ！ｉｔ　（ｓ＋１ｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）と して公知であり、種々の固体製品について商業的規模で行われる。

圧縮超臨界ガスを何種類かの固体に対するその溶解性効果に使用することも米国 特許第４２６３２５３号（第１欄）で言及されている古い概念であるが、微粉末 の製造に関し最近より興味深いものとなった。超臨界流体技術を概観して、バウ ライティス・エム・イーら（Ｐａｕｌａｉｔｉｓ、Ｍ、Ｅ、　ｅｔ　ａｌ）は、 「超臨界流体抽出（ＳｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌＦ１０聞Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ）Ｊ　、レビューズ・イン・ケミカル・エンジニアリング（Ｒｅｖ、　Ｃｈｅｍ 、　Ｅｎｇ、）　、１　（２）　、　（１９８３、）　、１７９〜２５０頁、超 臨界流体核生成を介する固体の粒径の再分布を記載している。クルコニス・ブイ ・ジェイ（Ｋｒｕｋｏｎｉｓ、　Ｖ、　Ｊ、　）は、「粉砕困難な固体類の超臨 界流体核生成（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｆｌｕｉｄ　Ｎｕｃｌｅａｔｉｏ ｎｏｆ　Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ　ｔｏ　Ｃｏ＋ｎ＋ｎ１ｎｕｔｅ　５ｏｌｉｄｓ） 　Ｊ　、論文番号１４０ｆ。

１９８４年１１月にサンフランシスコでのＡＩＣｈＥ年会に提出、その課題につ いて展開している。

米国特許第４５８２７３１号には、再細分化すべき固体用の溶剤として超臨界流 体を用い、次いで、その溶液を低圧真空雰囲気中に膨張させて、減圧化された超 臨界ガスを固体から迅速に分離する微細分化固体の製法が記載されている。この 後者の仕事は更にベダーリン・アール・シイら（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、Ｒ，Ｃ，ｅ ｔ　ａｌ）による論文、「急速沈澱・・・超臨界流体溶液：薄いフィルム及び粉 末の形成（ＲａｐｉｄＰｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ−３ｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａ ｌ　Ｆｌｕｉｄ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ：　Ｔｈｅ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆ　Ｔ ｈ１ｎ　Ｆｉｌｍｓ　ａｎｄ　Ｐｏｗｄｅｒｓ）　Ｊ　、ジャーナル・オブ・ア メリカン・（１９８６）に記載されている。超臨界流体抽出を製剤粉末に直接適 用することは、ラーソン・ケイ・エイ’：ｙ　（Ｌａｒｓｏｎ、　Ｋ、　Ａ、　 ｅｔ　ａｌ）、［超臨界・・産業の評（ａ（Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｕｐ ｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ・・・１ｎｄｕｓｔｒｙ）Ｊ、バイオチク・プログ（Ｂｉ ｏｔｅｃｈ、　Ｐｒｏｇ、　）、２（２）、（１９８６年６月）。

７３〜８２頁、及び独立にロス・イーら（Ｌｏｔｈ、　Ｅ、　ｅｔ　ａｌ）、［ 特性・・・・・・超臨界ガス類（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ−３ｕｐｅｒｃｒｉｔｉ ｃａｌ　Ｇａ５ｅｓ）Ｊ　。

インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファルマンユーティノクス（ｌｎ１． 、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、）、３２，２６５〜２６７　（１９８６）によって記載され ている。

これらの全ての文献及び特許の記載は、それら全てが、微粉砕化または再細分化 されるべき固体化合物をまず適当な超臨界流体に溶解しなければならないことを 教示する故に同様である。次いで、溶解された溶質を念有する超臨界流体を急速 に膨張（フラノ／−）させて固体から超臨界カスを分離し、乾燥した微粉砕化粉 末を回収する。

又、ベリヒテ・デル・ブンセンゲゼル／ヤフト・フィール・ライジカリノシェ・ ヘミ−（Ｂｅｒ、　Ｂｕｎｓｅｎｇｅｓ、　Ｐｈｙｓ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）、 　８８　ｒ　９００（１９８４）には、超臨界ガスでの抽出によって、粗製レシ チンのごとき複合体油状、ガム状又は他の高粘性天然産物から揮発性成分をスト リップし、不溶性物質を回収可能な粉末形態にて後に残すことが開示されている （米国特許第４３６７４１７８号も参照）。この現象は、超臨界溶剤浸出操作全 ての基礎を形成し、ここに、例えば、コーヒー〈米国特許第４２４７５７０号） 又はスパイス（米国特許第４１２３５５９号）の浸出における如く未抽出マスが 有機性物質であってもよい。もし石炭を超臨界キシレン及びテトラリンの混合物 で抽出すると、未溶解部分は有機性チャー及び無機性鉱物より成る粒状灰分であ る（米国特許第４１９２７３１号）。

同様ではあるが対立する製法が文献に記載されている。ケミカル・エンジニアリ ング（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）　＋　１９８９年７月、３ ９頁参照。該製法は「ガス（ＧＡＳ月（ｇａｓ−ａｎｔ　１−ｓｏｌｖｅｎｔ） （ガス−反溶剤）プロセスと呼ばれており、有機液状溶剤に溶解させた溶解溶質 の予め混合した容量に超臨界流体を添加することによって行われる。超臨界流体 が溶液に溶解するにつれ、固体がそこから沈澱する。該ＧＡＳプロセスを述べた 講演か１９８８年１１月２９日、化学エンジニアリング合衆国協会年金で行われ ている（ガス再結晶：超臨界流体に不溶性の化合物を再結晶させる新しいプロセ ス（ＧａｓＲｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　：　Ａ　ｎｅｗ　Ｐｒｏｃｅ ｓｓ　ｔｏ　Ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅ　ＣｏｍｐｏｎｄｓＩｎｓｏｌｕｂｌ ｅ　ｉｎ　５ｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｆｌｕｉｄｓ）　；論文番号４８Ｃ） 。

前記に加え、以下の特許が前記背景技術の使用又は応用を説明するのに興味深い であろう。

米国特許第３９８１９５７号は、熱可塑性ボッマーを溶融して溶融体とし、該ポ リマー溶融体を溶媒と混合し、窒素の如き気体流と接触させつつ該ポリマー溶融 体／溶剤混合物をノズルから放出することより成る高密度ポリマー粉末の製法を 開示している。超臨界溶剤又は超臨界反溶剤法の使用についての言及はない。

米国特許第４０１２４６１号は、乾燥用ガスの存在にて、ポリマースラリーを微 粒化して気化ゾーンに入れる工程を包含するポリマー粉末の製法を開示している 。超臨界ガス反溶剤法の使用についての言及はない。

米国特許第４１２４６０７号は、ステロールを有機溶剤に溶解し、続いて該有機 溶剤を加熱又は減圧によって除去することによる、溶解困難な可溶性ステロール 出発物質を発酵培地とする方法を開示している。

米国特許第４２６３２５３号は、超臨界条件下で非滅菌固体をガスに溶解し、次 いで、得られた溶液を滅菌フィルターに通して滅菌流体ガス／固体混合物を得る ことによる、固体、例えば製剤有効成分の滅菌方法を開示している。

これらの前記製法は、微粉化又は再細分化すべき溶質の溶液を通常の液状溶剤中 に添加し、次いで、この溶液を圧縮液化ガス雰囲気又は超臨界ガス雰囲気に付す ことを包含し、該ガスは実質的に固体として微粉化又は細分化されるべき固体に ついての反溶剤又は非溶剤である本発明の製法とは異な−る。さらに、１９８９ 年７月のケミカル・エンジニアリング（Ｃｈｅｏ＋１ｃａｌ　Ｅｎｇｅｎｅｅｒ ｉｎｇ）に記載されているＧＡＳプロセスを除き、超臨界又は液化ガスの使用を 含む前記製法は、超臨界ガス雰囲気で可溶な固体にその適用が限定される。しか しながら、多くの医薬上、農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、 写真化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品及び更に細分化される必要 がある他の固体材料は、二酸化炭素、亜酸化窒素、エチレン、フルオロホルム等 のごとき通常かつ合理的価格の超臨界ガス溶剤に非常に溶けるのではない。

本製法発明は、微細分化しなければならない固体、特に、多量の固体を作成する 為の通常の超臨界又は液化ガス状溶剤に十分には溶解しない固体、例えば、医薬 上、農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写真化学品、染料、火 薬、塗料、ポリマー又は化粧品の処理の問題に対し解決を与えることを意図する 。

発明の要約 （１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解して噴射用溶液を形成せしめ、 次いで （２）工程（１）の該噴射用溶液を、固体を沈澱又は晶出させるのに十分な容量 の反溶剤に添加することを特徴とする微細分化固体の製法を開示する。

又、（１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解して噴射用溶液を形成せし め、 （２）該噴射用溶液を滅菌フィルターに通過させ、（３）反溶剤を滅菌フィルタ ーに通過させ、（４）工程（１）の該噴射用溶液を、滅菌された圧力容器中の、 該固体を沈澱又は晶出させるのに十分な容量の反溶剤に添加することを特徴とす る滅菌微細分化固体の製法を開示する。

図面の簡単な説明 第１図は本発明の製法を操作するのに用いることができる典型的な装置の概略平 面図およびブロック記号図である。

発明の詳細な記載 本発明は、「圧縮ガスからの微細沈澱」またはより簡単には「ガス微細沈澱」と 言う単結分化固体の製法である。

本発明の製法で使用できる微細分化すべき固体は、固体状態にて再細分化される 必要がある、及びいくらかの液状担体溶剤中に溶解できるほとんどすベーの固体 物質を包含する。使用できる固体は、例えば、医薬上、農業上の化学品、商業的 化学品、精密化学品、食品、写真化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧 品を包含する。該固体は製剤（処方箋調剤薬及び一般医薬品双方）であるのが好 ましい。該製剤はステロイド、ベンゾジアゼピン、ペニシリン、又はセファロス ポリンであるのが好ましい。好ましいステロイドは（Ａ−１）Ｒ，Ｏはα−Ｒｌ ｏ−＋−：。β−ＣＨ，であり、ここに、ＲＩＧ−１及びＲ１は一緒ニナッテＣ ＨＬ　−ＣＨｉ　ＣＯＣＨ＝又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−ＣＨ＝　。

（Ａ−２）Ｒ，。及びＲ３は一緒になって＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ０Ｈ−ＣＨ＝　。

Ｒ・はα−Ｒ＝−、：β−Ｈであり、ここに、Ｒ６−１は−Ｈ，−Ｆ又は−ＣＨ ，。

Ｒ７は−Ｈ又は−５−Ｇｏ−ＣＨ３； Ｒ１は−Ｈ，−Ｆ、−Ｃ（又は−Ｂｒ；Ｒ１１は＝Ｏ又はα−Ｈ：β−〇Ｈ； Ｒ１１はα−Ｒｒｅ−ｒ　：β−ＲＩｌｌであり・、ここに、Ｒｌ１ｌ−１は− Ｈ１−ＯＨ又は−ＣＨ，、及びここに、Ｒ１１１は−Ｈ又は−ＣＨ，、但し、Ｒ Ｉ＠□又はＲ＋ｓ−ｔのうち一方は−Ｈ；Ｌｔは−Ｈ，−Ｃｏ−Ｒ，、−、、こ こに、ＲＩＴ−１はＣ，−Ｃ，アルキル； Ｒ１１は−Ｃ１２、−ＯＨ又は−〇−Ｇｏ−Ｒ２，−，、ここに、Ｒ□−１はＣ ＋　Ｃ３７ｋ　４　）ｋ、但し、Ｒ＋ｖ−ｒ　カＯＨ及びＲ，Ｊ＜−Ｈ−ｃある 場合、２の基はアセトニドを形成し得る］に記載したものである。

製剤の例はトリアムシメロン・アセトニド、トリアムシメロン、デキサメタシン 、リン酸デキサメタシンナトリウム、酢酸メチルプレドニソロン、ヒドロコルチ ゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メトロキシプロゲステロン、酢酸イソフルプ レトン、アルブラシラム、トリアゾラム、ペニシリン、グリブリド、アンピシリ ン、イブブロフェン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、フルルビプロフ ェンおよびそれらの塩を包含する。

商業的化学品の例は、ナイロン、ポリスチレン、安息香酸、ベンゼンへキサクロ ライド及びパラフィンワックスを包含する。精密化学品の例はクエン酸、グロロ ベンゼジン及びベンゾフェノンを包含する。食品の例はココア及び粉末化ミルク を包含する。火薬の例はプラスチック火薬、トリニトロトルエン（ＴＮＴ）及び 他の軍需品を包含する。農業上化学品の例は除草剤及び殺虫剤を包含する。

微細分化すべき固体は、適当な液状担体溶剤に溶解させる。該液状担体溶剤は微 細分化すべき固体を溶解するその能力、反溶剤とのその混和性、毒性、価格及び 他の因子に基ついて選択する。該液状担体溶剤に溶解した固体の得られた溶液は 噴射溶液と呼ばれる。

該液状担体溶剤は、微細分化すべき固体がかなり溶解可能な通常の液状溶剤（室 温条件）である。−加えて、該液状溶剤は少なくとも不完全ながら反溶剤との混 和性を有するものでなければならない。殆どの有機溶剤は殆どの反溶剤に少なく とも不完全ながら混和する。

水は反溶剤たる二酸化炭素に僅かに溶解するに過ぎず、エタンにはより溶解性が 低く、従って、水は液状担体溶剤として使用できるが、噴射溶液に対する反溶剤 の比は、過剰の微細分化固体溶質が未溶解で残る水富化相の形成を防止する為に 非常に高く維持しなければならない。

一般に、液状担体溶剤は、微細分化すべき固体の高溶解、用いる反溶剤との混和 性、低毒性、かなり高い揮発性、装置に対する非腐食性、及び噴射容易の為のか なりの低粘度について選択する。当業者に公知の如く、各個々の固体につき、容 易に決定できる別異の好ましい液状担体溶剤があることが理解されよう。微細分 化すべきいずれの個々の固体用の好ましい液状担体溶剤も前記基準に適合し、又 、微細化沈澱されるべき個々の固体につき、微細分化固体製品において許容され る粒径、結晶形態、及び低残存溶媒レベルを与える。

適当な液状担体溶剤は溶質及びその混合物を溶解できるいずれの有機溶剤も包含 する。

一般に、好ましくない液状担体溶剤がある。何故ならば、各固体は異なる溶解特 性を有するからである。むしろ、各固体はそれ独自の好ましい液状担体を有する であろう。通常の液状担体溶剤は：Ｒ６がＣ，−Ｃ，アルキル又はφ−ＣＨ，− である式Ｒ１−○Ｈのアルコール： ＲＩ、及びＲｃが、同−又は異なり、Ｃ，−Ｃ，であり、但し、合計炭素原子数 が６以下Ｃ，−Ｃ，であり、Ｒ６及びＲｃが一緒になって結合酸素原子と一緒に なって５〜８個の原子より成る複素環を形成し得る式Ｒｂ−０−Ｒ，，のエーテ ル；に、及びＲｏが、同−又は異なり、−Ｈ又はｃ、−ｃ、であり、但し、（１ ）Ｒｄ及びＲ８は共には−Ｈにはなり得ず、（２）合計炭素原子数が６以下であ る式Ｒ６−Ｃｏ−Ｒ，のケトン。

Ｒ，が−Ｈ１−ＣＨ３又は−Ｃ，Ｈ，であって、Ｒ５及びＲｈが同−又は異なり 、−Ｈｌ−ＣＨ３又は−Ｃ，Ｒ５であり、但し、Ｒ，が−ＣＲ５又は−Ｃ，Ｈ， である場合、Ｒ１又はＲｈの一方のみが−Ｈであり得る式Ｒ１−Ｃｏ−ＮＲ，Ｒ ｈのアミド。

Ｒ，がＣ，−Ｃ，アルキルであってＲ４が−Ｈ又はＣ，−＝Ｃ４アルキルである 式Ｒｔ　Ｃｏ　ＯＲＪのエステル；所望により１個若しくは２個の−Ｈ又は１個 若しくは２個の−ＣＨ５で置換されていてもよいベンゼンの如き芳香族化合物： Ｒｋが、同−又は異なり、−Ｈ又は−ＣＱである式Ｃ（Ｒｋ）４のメタン型化合 物： 所望により１〜３個の−Ｃｇで置換されていてもよいエタン；所望により１〜３ 個の−ＣＩ２で置換されていてもよいエテン：所望により１〜４個の−ＣＱで置 換されていてもよいｎ、が２〜６である式ＣＨ，−（ＣＨ，）、、−Ｃ，Ｈ，の 炭化水素：フレオン；ＣＨ３−ＣＮ；グライム及びそれらの混合物；を包含する 。特別の液状担体溶剤はメタノール、エタノール、ｎ−及びイソ−プロパツール 、ｎ−１ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘ プタツール、ベンジルアルコール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒ ｔ−ブチルエーテル、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、 アセトン、メチルエチルケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シ クロペンクン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、塩化メチレン、クロ ロホルム、四塩化炭素、り四ロメタン、二塩化エチレン、塩化ブチル、トリクロ ロエチレン、！、１．２−）リクロロトリフルオロエタンジオキサン、クロロベ ンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、グライム、及びそれらの混 合物を包含する。

用いるべき反溶剤はいくつかの因子に基づいて選択し、そのうち最も重要なもの の１つは微細分化すべき純粋な固体の反溶剤への低溶解度及び液状担体溶剤の反 溶剤への高溶解度である。選択反溶剤は価格を最小化し、製品収率を最大化し、 毒性を最小化するように、及び正しい結晶形態を生成し、結晶性固体から容易に 除去され、それが微細分化すべき固体についての最適非溶剤であるごとき他の実 験的特徴に基づいて選択する。選択反溶剤はプロセスの間に遭遇する圧力及び温 度の範囲にわたり担体液状溶剤と少なくとも不完全ながら、好ましくは完全に混 和するものとする。

反溶剤とは純粋な気体の臨界温度と等しいか又はそれを超える温度、純粋な気体 の臨界圧力と等しいか又はそれを超える圧力で存在する気体をいう。従って、反 溶剤なる語は超臨界流体、圧縮液化ガスおよび高密度蒸気（ｄｅｎｓｅ　ｖａｐ ｏｒ）を含む。微細化沈澱させるべき固体につき小さな平衡溶解度を示す反溶剤 を選択する故に、該反溶剤は該プロセスにおいては非溶剤である。いずれの固体 化合物の反溶剤への溶解度も超臨界流体の温度及び圧力（Ｔ≧ＴｅかつＰ≧ＰＣ ）双方の関数であるので、微細分化固体の最適収率は、反溶剤の温度又は圧力い ずれかを調節することによって達成される。低い流体温度は低い溶質溶解度に好 都合であることは公知である。かくして、反溶剤の温度が該反溶剤の臨界温度未 満であるが、圧力が選択した作働諷度における気体の対応する蒸気圧を超えれば 、該プロセスは良好な結果を伴って実行し得る。これらの条件下、超臨界流体は 圧縮液化ガスと呼ばれ、時々、近臨界（ｎｅａｒ−ｃｒｉｔｉｃａｌ）液体とい う（約０．８Ｔｅ＜Ｔ＜Ｔｃ且つＰＤＰ”す。熱力学的には、この範鴫は液体状 態である。さらに、反溶剤がインプリンジエンド（ｉｍｐｒｉｎｇｅｎｔ）噴射 溶剤流に急速には拡散できず、従って液状担体溶剤を急速に可溶化できない故に 、反溶剤が高密度蒸気相（ＴＮＴｃ且っｐ＜ｐｃ）にあるが、例えば、噴射溶液 を低圧蒸気（ＴＮＴｃ）又は低圧ガス（ＴＮＴｃ）中へ噴出させることにより満 足される微細分化固体を生じないときは、一般に十分ではないにせよ、該プロセ スは働く。

反溶剤は超臨界流体、圧縮液化ガスおよび高密度蒸気を包含する。

使用可能な反溶剤は二酸化炭素、エタン、エチレン、亜酸化窒素、フルオロホル ム（ＣＨＦ　ｓ）、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、イソブタン、プロピ レン、クロロトリフルオロメタン（ＣＣＱＦｓ）、六フッ（ｌＪ黄（Ｓ　Ｆ　＠ ）、ブロモ、トリフルオロメタン（ＣＢｒＦ、）、クロロジフルオロメタン（Ｃ ＨＣｌ２Ｆ、）、ヘキサフルオロエタン、四フフ化炭素及びそれらの混合物を包 含する。

好ましい反溶剤は二酸化炭素、エタン、エチレン及びＣＣＱＦ、であり；より好 ましいのは二酸化炭素である。

微細分化すべき固佛を液状担体溶剤に溶解して噴射溶液を形成せしめ、これは通 常、噴射溶液が維持されるべき温度において、液状担体溶剤へ僅かに飽和未満の 濃度の固体よりなる。この温度は、通常、作動の便宜の理由で、室温（２０〜２ ５°）が選択されるが、所望ならば、噴射溶液は室温を超えるか又はそれ未満に 調製又は維持できる。室温以外を使用する理由は、より高い又は低い温度におい て固体に液状担体溶剤への高い溶解度を付与し、かくして、微細分化固体製品形 成の速度を改善すること、或は、噴射溶剤温度が最終的に生産される微細分化固 体の粒径、結晶形態又は晶癖、残存溶剤量、又は他の物理特性に影響することを 含む。液状担体溶剤は固体（ここでは溶質）で飽和し得るが、一般には、僅かに 飽和未満の噴射溶液を噴射するのが好まし、い。と言うのは、この条件は多孔性 フィルター、チェックバルブ、及びそれを通って噴射溶液が反溶剤に噴射される 前に流動するその他のプロセス装置の詰まりを最小化するからである。

次いで、プロセス条件下で超臨界流体、液化圧縮ガス又は高密度蒸気である比較 的大容量の反溶剤に噴射溶液を添加する。操作の常法において、圧縮された反溶 剤を含有する撹拌されたオートクレーブに噴射溶液をポンプで送入する。噴射溶 液（溶解された固体を含有する液状担体溶剤）が反溶剤に接触すると、二方向拡 散の通常プロセスによって、該噴射溶液に反溶剤が急速に浸透する。該固体の溶 解度は、液状担体溶剤におけるよりも反溶剤においてかなり低いので、溶解され た固体は、接触がなされた後まもな（、反溶剤／液状担体溶剤混合物から沈澱す る。該接触、混合、及び拡散は速い時間スケールで起こるので、該固体は小さく 、微細な粒子として該混合物から沈澱する。該接触が（液状担体溶剤／溶解され た溶質溶液の規定容量に反溶剤をゆっくりと添加することによって達成され得る であろうごとく）ゆっくりと行われると、速度論的に制御された結晶成長に利用 できる良好な溶解時間の増大のため、粒径のより大きな沈澱固体が形成されるこ とが期待されるであろう。緩慢な結晶化は一般に急速沈澱よりも大きな結晶を生 成する。

所望量の噴射溶剤を反溶剤に添加した後、沈澱した微細分化固体（生成物）を加 圧反溶剤ラフィ木−トから分離しなければならない。

このラフィネートは、典型的には、２〜１０重量％の液状担体溶剤を含有する殆 ど反溶剤の均質混合物である。かくして、該ラフィネートがなお微細分化固体生 成物と接触している間の加工で遭遇する全ての操作温度及び圧力で、液状担体溶 剤は反溶剤と混和すべきことが重要である。液状担体溶剤富化第二相をラフィネ ート中に形成させるまでに温度、圧力、又は組成が達すると、微細分化固体生成 物はこの相に選択的に再溶解し、微細分化固体状態で回収可能とはならないだろ う。二相のガス又は液体の形成（第三相は固相）は、微細分化固体が両相に僅か に溶解するに過ぎないならば、該混合物において許容され得る。

微細分化固体生成物の収集は該固体を篩濾過操作で分級することによって便宜に 行われる。未だ十分な操作圧下にある間に、沈澱チャンバーの底部に位置する微 多孔性バスケットフィルターに反溶剤／液状担体溶剤／微細分化固体沈澱の混合 物を通過させる。微細分化固体生成物は、沈澱チャンバーの底部から清澄な濾液 として出液される前に、収集固体のベッド及び篩フィルターを通して容易に反溶 剤ラフィネートが通過する間にバスケットフィルターによって保持される。反溶 剤の低粘度および低表面張力は、元来高い粘度及び表面張力効果を有する通常の 液体溶剤の濾過速度とは反対に、小粒子の充填床を通しての急速濾過に特に従順 である。この濾過の点において、超臨界流体微細沈澱は、特に水を常法の如く通 常の反溶剤として用いる場合の通常の液体微細沈澱では通常観察されない急速濾 過速度の利点を提供する。

本発明の製法は連続加工態様で実施するのが好ましい。この場合において、反溶 剤及び噴射溶液を沈澱チャンバーに強制的に入れ、濾過されたラフィネートは、 チャンバー圧力が実質的に経時的に一定であるように調節された速度で、バスケ ット濾過具の下流側からチャンバーを出る。液状担体溶剤に溶解した十分な固体 溶質が、濾過バスケットに生成物固体か満ちたことが知れるように添加されると 、純粋な反溶剤が操作圧にて沈澱チャンバーに継続的に流入し及びそこから流出 して、混和可能な担体溶剤を含有する反溶剤で沈澱チャンバーをフラッシュする 間１、噴射溶液の流入流動を一時的に停止する。数滞留容量の純粋な反溶剤を強 制的にチャンバーに通した後、反溶剤の下流方向への排出が継続する間、反溶剤 流入口を閉じる。この操作により、チャンバーを開き、微細分化固体生成物を含 有する濾過バスケット取り出し得るように、チャンバー圧が環境圧まで低下され る。徹底的に乾燥した自由流動微細分化固体生成物が得られる。沈澱チャンバー を開ける前に該チャンバーに真空を適用することは、残存する反溶剤、及び／又 は残存する液状担体溶剤を微細分化固体生成物から完全に除去（脱ガス）するの を容易とし得る。又、開ける前に低圧の窒素又は他の不活性ガスを圧抜きしたチ ャンバーを通して流動させることも生成物固体に吸着され得る反溶剤の完全な除 去を容易とする。

濾過バスケｙトの下流側からの流出流を配さないバッチ式微細沈澱操作において 、生成物収集バスケットの完全充填に加えて他の因子が微細沈澱プロセスの理論 的限界に影響する。典型的には、沈澱チャンバーに液状担体溶剤が蓄積するに従 い、液状担体溶剤／反溶剤の混合物における微細分化生成物の溶解度は、かなり の量の所望の生成物がラフィネートに溶解し、従って濾過バスケット集合体に収 集されない時点まで増大するという事実によって該バッチ式操作は制限される。

更に、バッチ式微細沈澱を行う為に噴射溶液を継続して強制的に沈澱チャンバー に入れるにつれ、チャンバー内の圧力は継続的に増大し、装置に対する最大許容 圧力操作限界を超えないようにバッチ操作の終止を要するであろう。

圧抜き及び微細分化生成物固体の収集の他の合理的な方法がバッチ式又は連続式 プロセス操作いずれでも考えられるが、本来のプロセス効果は、良好な液状担体 溶剤に溶解した固体と反溶剤との接触が有用且つ有利な特性を有する単離可能な 微細分化固体生成物を生じさせることにあるので、それ自体が本発明の範囲を限 定するものではない。１の係る別法収集法は混合及び沈澱チャンバー内の篩濾過 バスケット中に固体生成物を収集するものではなく、微細沈澱生成物／反溶剤ス ラリーを出口チャネルに通すものであり、該チャネルは２の別々の濾過／収集装 置に分岐し、適当にパルプを配置して、ｌの収集バスケット装置−を降圧し空に できる一方、池は連続的に沈澱される生成物固体を収集する如きものである。こ の方法では、収集した生成物を他に移すために、混合チャンバーにて、混合及び 沈澱操作を断続的に停止する必要はな（、真に連続的な反溶剤微細沈澱プロセス を実行し得る。

使用可能な条件は、個々の液状担体溶剤における固体についての飽和の約１〜約 １００％の程度まで当該固体が当該液状担体溶剤に好ましいのは約７０〜約９５ ％である。

望むならば、任意に、オートクレーブ（１）に至るラインで（０，２ミクロン平 均ポアサイズフィルターのごとき）滅菌フィルター装置を使用することによって 、該プ、ロセスを滅菌条件下で操作して微細分化滅菌結晶性又は粉末化生成物を 連続的に得ることができる。例えば、溶解した溶質／担体溶剤溶液は、各成分溶 液及びガス流を滅菌圧力容器（１）中で混合するに先立ち、その溶液を溶液供給 タンク（３）から滅菌フィルター（１４）を通し、ガス貯蔵タンク（７）からの 圧縮液化ガスまたは超臨界ガスを滅菌フィルター（１５）に通すことによって濾 過滅菌することができる。

以下の定義及び説明は明細書及び請求の範囲を含めた本出願書類全体を通じて用 いる用語についてのものである。

藍へ 全ての温度は摂氏度単位である。

ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。

ＤＭＦとはジメチルホルムアミドをいう。

ｃｏ、とは二酸化炭素をいう。

ラフィネートとは、反溶剤に溶解した液状担体溶剤を含有して形成された溶液又 は混合物で、溶解した固体（溶質）を殆ど又は全く含まないものをいう。

医薬とは処方箋調合剤及び一般医薬品双方をいい、共に含める。

医薬上許容されるとは、薬理学的／毒物学的見地から患者に許容され得る、及び 組成、処方、安定性、患者許容性及び生体内利用率に関する物理的／化学的見地 か−ら製薬化学者に許容され得る特性及び／又は物質をいう。

溶剤対を用いる場合、用いる溶剤の比は容量／容量（ｖ／ｖ）である。

溶剤中への固体の溶解度を用いる場合、溶剤に対する固体の比は重量／容量（ｗ ｔ／ｖ）である。

Ｊ［Ｐ、Ｔ、条件　正確な熱力学的状態超臨界流体　Ｔ≧Ｔｃ且つＰ≧ＰＣ流体 圧縮液化ガス　Ｔ＜Ｔｃ且つｐ　＞　ｐ　”’　液体高密度蒸気　ＴＮＴ、且つ ｐ　＜　ｐ　”’　気体（蒸気）釆旗懲 当業者ならば、更に技巧を凝、らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を 最大限に実施することができる。以下の詳細な実施例は種々の化合物の調製方法 及び／又は本発明の種々の製法の実行方法を記載するものであり、単に例示的な ものであって、これまでの開示を限定するものでは断じてない。当業者ならば反 応体並びに反応の条件及び技術双方の手法から適当な変法を直ちに認識するであ ろう。

トリアムシメロン・アセトニトロ、５ｇのＴＨＦ　１４０ｍ＆　中溶ｉ（ｔを調 製する。

独立に、第１図を参照し、ダイアフラムコンプレッサーによって２リツトルのオ ートクレーブ（１）に２４°の二酸化炭素を満たし、オートクレーブ中の液体を １００バールまで圧縮する。次いで、撹拌エレメント（２）を作動開始する（電 源は図示せず）。５０−容器（３〉にＴＨＦ／トリアムンノロン・アセトニド溶 液を満たす。時刻Ｏにて、高圧計量ポンプを作動開始し、これにより該ＴＨＦ／ ステロイド溶液を撹拌した二酸化炭素に、７　ｔｒＱ／分の液速で供給し始める 。

５・ｌ／２分後、ＴＨＦ／ステロイド溶液３９ｍＣを供給し、計量ポンプをしば らく作動停止する。追加容器により多量のＴＨＦ／ステロイド溶液を再度満たし 、計量ポンプを再度作動開始させる。１２・１／２分後、該追加容器を再度はと んど空となり、そこで計量ポンプを作動停止する。トリアムシメロン・アセトニ ド合計４０ｇをオートクレーブに送る。含まれる二酸化炭素／ＴＨＦ高圧液体混 合物をオートクレーブの底部バルブ（５）を通してゆっくりと排出することによ って、該オートクレーブ（１）中の圧力をゆっくりと解放する（フラッシュした ガスは大気に排出した）。次いで、該オートクレーブに液状二酸化炭素を再充填 し、容器を６０バールまで加圧し、１０分間撹拌し、次いで、圧力を底部バルブ （５）から解放することによって洗浄を結晶に適用する。次いで、撹拌機（２） を作動停止する。再度、二酸化炭素を底部バルブ（５）を通して排出する。次い で、オートクレーブの頂部（８）を外し、フィルターバスケット（９）を取り出 す。約１グラムの微細な白色粉末はフィルターバスケ・ノドの側面に固着し、底 部１０９ミクロンフィルタープレート（１０）の殆どを薄層にて覆う。

検量した光学顕微鏡で該粉末を調べると、個々の粒子の殆どはｌＯミクロン未満 で、少しが２０〜３０ミクロン程度の大きさである。

実施例２　連続的微細沈澱 これは好ましい操作態様である。かなり大量の生成物がロット当たりで得られる 。

飽和上噴射溶液は、トリアムシメロン・アセトニド８．Ｏｇを２０〜２５°でＴ ）ＩＦ２５０ｄに溶解することによって調製される。

次いで、２２０ＯＲＰＭで撹拌しながら、濾過バスケット付きの所定位置に収め たオートクレーブ（１）をコンプレッサー（１１）によってＣＯｌで１１０バー ルまで加圧し、４９°まで加熱する。追加の容器（３）にトリアムシメロン・ア セトニド／　Ｔ　ＨＦ　噴射溶液２５０　ｍＱヲ満たす。次いで、オートクレー ブの底部バルブ（５）を開き、逆圧レギュレーター（１２）によってオートクレ ーブの圧力を１１０〜ｔｔｉバールにて一定に維持しながら、ＣＯ３を入れ、底 部から排出する。

約３０ｇ／分の定常速度で純粋な二酸化炭素を流動させつつ、高圧計量ポンプ（ ４）を作動開始し、２０〜２５°のＴＨＦ／ｌ−リアムシノロン・アセトニド噴 射溶液を６　、８　ｍＱ１分の一定速度でオートクレーブ（１）に導入する。約 ２３０−の噴出溶液を連続的に流動する二酸化炭素０．９０ｋｇに添加するまで 噴射を継続する。次いで、噴射溶液の添加を停止するが、約０．２ｋｇの４９° 、１１０バールの純粋な二酸化炭素をオートクレーブチャンバー及び収集した固 体生成物を通して流動させ、残存ＴＨＦのチャンバーをパージする。

次いで、二酸化炭素流入口を閉じるが、圧力が雰囲気圧まで低下するまで、二酸 化炭素排出をオートクレーブの底部から続ける。オートクレーブを開け、バスケ ットフィルター集合体を取り出す。収集チャンバーはトリアムシメロン・アセト ニドを微細白色乾燥粉末７．０５ｇとして含有し、これは８８重量％の回収に対 応する。微細沈澱させた生成物の平均粒径は、検量した光学顕微鏡によると約５ 〜ｌＯミクロンである。

チャートＡ ＦＩＧ、　１ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年３月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解して噴射用溶液を形成せし め、次いで （２）工程（１）の該噴射用溶液を、固体を沈澱又は晶出させるのに十分な容量 の反溶剤に添加することを特徴とする微細分化固体の製法 ２．該固体が医薬上、農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写真 化学品、染料、火薬、塗料、ポリマー又は化粧品である請求の範囲第１項記載の 微細分化固体の製法。 ３．該固体が医薬品である請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 ４．該医薬品がステロイド、ベンゾジアゼビン、ベニシリン、又はセファロスポ リンである請求の範囲第３項記載の微細分化固体の製法。 ５．該医薬品が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ステロイド）［式中、 （Ａ−Ｉ）Ｒ１０はα−Ｒ１０−１； Ｂ−ＣＨ３であり、ここに、Ｒ１０−１及びＲ５は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ ２−ＣＯ−ＣＨ＝又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝； （Ａ−ＩＩ）Ｒ１０及びＲ５は一緒になって＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＯＨ−ＣＨ＝； Ｒ６はａ−Ｒ６−１；β−Ｈであり、ここに、Ｒ６−１は−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ ３； Ｒ７は−Ｈ又は−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３； Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ；Ｒ１１は＝０又はα−Ｈ；Ｂ−ＯＨ Ｒ１６はα−Ｒ１６−１；β−Ｒ１６−２であり、ここに、Ｒ１６−１は−Ｈ、 −ＯＨ又は−ＣＨ３、及びここに、Ｒ１６−２は−Ｈ又は−ＣＨ３、但し、Ｒ１ ６−１又はＲ１６−２のうち一方は−Ｈ；Ｒ１７は−Ｈ、−ＣＯ−Ｒ１７−１、 ここに、Ｒ１７−１はＣ１−Ｃ５アルキル； Ｒ２１は−Ｃｌ、−ＯＨ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２１−１、ここに、Ｒ２１−１はＣ １−Ｃ３アルキル、但し、Ｒ１６−１が−ＯＨ及びＲ１７が−Ｈである場合、２ の基はアセトニドを形成し得る］で示されるステロイドである請求の範囲第３項 記載の微細分化固体の製法。 ６．該医薬品がトリアムシノロン・アセトニド、トリアムシノロン、デキサメタ ゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニソロン、ヒドロコ ルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸イソフ ルプレドン、アルプラゾラム、トリアゾラム、ベニシリン、グリプリド、アンピ シリン、イブプロフェン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、フルルピプ ロフェンおよびそれらの塩よりなる群から選択される請求の範囲第３項記載の微 細分化固体の製法。 ７．該液状担体溶剤が溶質およびその混合物を溶解できるいずれかの有機溶媒で ある請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 ８．該液状担体溶剤が、 ＲａがＣ１−Ｃ６アルキル又はφ−ＣＨ２−であるＲａ−ＯＨ；Ｒｂ及びＲｃが 、同一又は異なり、Ｃ１−Ｃ４であり、但し、合計炭素原子数が６以下であり、 及びここに、Ｒｂ及びＲｃが一緒になって結合酸素原子と一緒になって５〜８個 の原子より成る複素環を形成し得るＲｂ−Ｏ−Ｒｃ； Ｒ４及びＲ■が、同一又は異なり、−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、但し、 （１）Ｒ４及びＲ■は共には−Ｈにはなり得ず、及び（２）合計炭素原子数が６ 以下であるＲｄ−ＣＯ−Ｒ■；Ｒｒが−Ｈ、−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５であって、 Ｒｇ及びＲｈが同一又は異なり、−Ｈ、−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５であり、但し、 Ｒｒが−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５である場合、Ｒｇ又はＲｈの一方のみが−Ｈであ り得るＲｒ−ＣＯ−ＮＲｇＲｈ； ＲｉＣ１−Ｃ４アルキルであってＲｊが−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＲｉ −ＣＯ−Ｏ−Ｒｊ； 所望により１個若しくは２個の−Ｈ又は１個若しくは２個の−ＣＨ３で置換され ていてもよいベンゼン；Ｒｋが、同一又は異なり、−Ｈ又は−ＣｌであるＣ（Ｒ ｋ）４；所望により１〜３個の−Ｃｌで置換されていてもよいエタン；所望によ り１〜３個の−Ｃｌで置換されていてもよいエテン；所望により１〜４個の−Ｃ ｌで置換されていてもよいｎ１が２〜６であるＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ２ ；フレオン； ＣＨ３−ＣＮ； グライム及びそれらの混合物； よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 ９．該液状担体溶剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−及びイソ−プロパノ ール、ｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール 、ヘプタノール、ベンジルアルコール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチル−ｔ ｅｒｔ−ブチルエーテル、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ ド、アセトン、メチルエチルケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン 、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、塩化メチレン、 クロロホルム、四塩化炭素、クロロメタン、二塩化エチレン、塩化ブチル、トリ クロロエチレン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタンジオキサン、クロ ロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、グライム、及びそれら の混合物よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法 。 １０．該反溶剤が超臨界流体である請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法 。 １１．該反溶剤が圧縮液化ガスである請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製 法。 １２．該反溶剤が高密度蒸気である請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法 。 １３．該反溶剤が、二酸化炭素、エタン、エチレン、亜酸化窒素、フルオロホル ム（ＣＨＦ３）ジメチルエーテル、プロバン、ブタン、イソプタン、プロピレン 、クロロトリフルオロメタン（ＣＣｌＦ３）、六フッ化硫黄（ＳＦａ）、プロモ トリフルオロメタン（ＣＢｒＦ３）、クロロジフルオロメタン（ＣＨＣｌＦ２） ヘキサフルオロエタン、四フッ化炭素及びそれらの混合物よりなる群から選択さ れる請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 １４．個々の液状担体溶剤におけるその固体についての飽和の約１〜約１００重 量％の地点まで該固体を液状担体溶剤に溶解させる請求の範囲第１項記載の微細 分化固体の製法。 １５．該液状担体溶剤が反溶剤と完全に混和する請求の範囲第１項記載の微細分 化固体の製法。 １６．液状担体溶剤および反溶剤に溶解させた固体の流れを、滅菌圧力容器中で の成分流の混合に先立って、これらの成分流を滅菌フィルターに通すことによっ て滅菌する請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 １７．噴射溶液を反溶剤に連続的に添加し、微細分化固体を連続的に収集する請 求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 １８．噴射溶液を反溶剤に添加し、微細分化固体をバッチ法で収集する請求の範 囲第１項記載の微細分化固体の製法。 １９．加熱、真空、強制的低圧不活性ガスまたはその組合せの適用によって、微 細分化固体の収集を助力させる請求の範囲第１項記載の微細分化固体の製法。 ２０．（１）微細分化すべき固体を液状担体溶剤に溶解して噴射用溶液を形成せ しめ、 （２）該噴射用溶液を滅菌フィルターに通過させ、（３）反溶剤を滅菌フィルタ ーに通過させ、（４）工程（１）の該噴射用溶液を、滅菌された圧力容器中の、 該固体を沈澱又は晶出させるのに十分な容量の反溶剤に添加することを特徴とす る滅菌微細分化固体の製法。 ２１．該固体が医薬上、農業上の化学品、商業的化学品、精密化学品、食品、写 真化学品、染料、火薬、塗料、ポリマーまたは化粧品である請求の範囲第２０項 記載の微細分化固体の製法。 ２２．該固体が医薬品である請求の範囲第２０項記載の微細分化固体の製法。 ２３．該液状担体溶剤が溶質及びその混合物を溶解できるいずれかの有機又は水 性溶媒である請求の範囲第２０項記載の微細分化固体の製法。 ２４．該液状担体溶剤が Ｒａが−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はφ−ＣＨ２−であるＲａ−ＯＨ；Ｒｂ及び Ｒｃが、同一又は異なり、Ｃ１−Ｃ４であり、但し、合計炭素原子数が６以下で あり、及びここに、Ｒｂ及びＲｃが一緒になって結合酸素原子と一緒になって５ 〜８個の原子より成る複素環を形成し得るＲｂ−Ｏ−Ｒｃ； Ｒｄ及びＲｅが、同一又は異なり、−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、但し、 （１）Ｒｄ及びＲｅは共には−Ｈにはなり得ず、（２）合計炭素原子数が６以下 であるＲｄ−ＣＯ−Ｒｅ；Ｒｒが−Ｈ、−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５であって、Ｒａ 及びＲｈが同一又は異なり、−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５であるＲｒ−ＣＯ−ＮＲｇ Ｒｈ；Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルであってＲｊが−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルで あるＲ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒｊ； 所望により１個若しくは２個の−Ｈ又は１個若しくは２個の−ＣＨ３で置換され ていてもよいベンゼン；Ｒｋが、同一又は異なり、−Ｈ又は−ＣｌであるＣ（Ｒ ｋ）４；所望により１〜３個の−Ｃｌで置換されていてもよいエタン；所望によ り１〜３個の−Ｃｌで置換されていてもよいエテン；所望により１〜４個の−Ｃ ｌで置換されていてもよいｎ１が２〜６であるＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ３ ；フレオン； ＣＨ３−ＣＮ； グライム及びそれらの混合物； よりなる群から選択される請求の範囲第２０項記載の微細分化固体の製法。 ２５．該反溶剤が、二酸化炭素、エタン、エチレン、亜酸化窒素、フルオロホル ム（ＣＨＦ３）、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、イソプタン、プロピレ ン、クロロトリフルオロメタン（ＣＣｌＦ３）、六フッ化硫黄（ＳＦ６）プロモ トリフルオロメタン（ＣＢｒＦ３）、クロロジフルオロメタン（ＣＨＣｌＦ２） ヘキサフルオロエタン、四フッ化炭素及びそれらの混合物よりなる群から選択さ れる請求の範囲第２０項記載の微細分化固体の製法。