JPH04501409A

JPH04501409A - 抗アンドロゲン化合物

Info

Publication number: JPH04501409A
Application number: JP1510698A
Authority: JP
Inventors: リアオ，シュツン; パタキ，ジョン; ハービー，ロナルド　ジー．
Original assignee: アーチ　デベロプメント　コーポレイション
Priority date: 1988-09-30
Filing date: 1989-10-02
Publication date: 1992-03-12
Anticipated expiration: 2014-10-06
Also published as: DE68908829D1; US5208263A; EP0363128A2; CA1338667C; EP0363128B1; EP0363128A3; JP2959785B2; DK54791D0; DK54791A; DK173840B1; DE68908829T2; ES2059779T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗アンドロゲン化合物８３１監且１ｊ本発明は、１９８８年９月３０日に出願された共に継続中の米国特許出願第０７／２５２，３７５号の一部継続出願である。

１皿旦且１本発明は、概略的には、新規な種類の抗アンドロゲン化合物、それらの合成方法及び抗アンドロゲン物質としての使用に関する。

アンドロゲン（男性ホルモン）は、主たる５種のステロイドホルモンのうちの一つである。ステロイドは、標的細胞内に組織特異的態様で分布する受容器たんばく質と複合体を形成する。ジエンセン民地のＰｒｏｃ、　Ｎａｔ’ｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、（ＵＳＡ）、５９，６３２（１９６８）　、ゴルスキー民地のＡｎｎ。

Ｒｅｖ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、４２．１７　（１９７６）及びリアオ民地の「ホルモンの生化学Ｊ　ｐ６３３　（Ｈ，Ｌ、Ｊ、マキン氏ｉり、ブラックウェル・サイエンス・パブリケーションズ社、オックスフォード、（１９＆４）を参照。

特定の細胞受容器に対するステロイドホルモンの特異性及び親和性の研究は、構造と生物学的活性、標的器官の特異性、ホルモン活性の重複及び多（の抗ホルモンの作用機構との間の関係の理解に大いに寄与した。Ｓ、リアオ民地のＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、２且、６１５４（１（１７３）　；　リアオ氏の「ホルモンの生化学的作用」（Ｇ、リドバック氏！り　４．３５１　（アカデミツク・プレス、ニューヨーク、（１９７７）　；リアオ民地の「ステロイドホルモンの生化学Ｊ　ｐ６３０−６８０　（Ｈ，Ｌ、Ｊ、マキン氏編入ブラックウェル・サイエンス・パブリッシャーズ社、オックスフォード、（１９８４）を参照。

また、ステロイド受容器によるリガンドの構造確認についての研究は、自然のアンドロゲン、例えば５α−ジヒドロテストステロンの幾何学的構造と類似する構造を持つ化合物がアンドロゲン受容器に固く結合でき且つ潜在的アンドロゲンか又は抗アンドロゲンとして作用し得ることを示唆している。リアオ民地のＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、■、６１５４（１９７３）を参照。最も良く知られたステロイド性抗アンドロゲンはシブロチロン及びその酢酸エステル［ヒユーマン氏の「アンドロゲン及び抗アンドロゲン」（Ｌ、マルチニ及び開、モタ氏編）　ｐ１６３　（ラベン・プレス、ニューヨーク（１９７７））　］であるが、これらはアンドロゲン受容器と相互作用することにより作用し、アンドロゲンが受容器に結合するのを防止する。Ｓ、ファング氏のＭｏ１ｅｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　互、４２ｇ　（１９６９）を参照。また、フルタミド関連化合物のような非ステロイド性の抗アンドロゲンも同じ機構で作用する。Ｓ、リアオ民地のＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、。

９４．１２０５　（１９７４）及びＲ，ネリ氏の「アンドロゲン及び抗アンドロゲン」（Ｌ、マルチニ及びＭ、モタ氏編）　ｐｌＧ３　（ラベン・プレス、ニューヨーク（１９７７）　）を参照。

門だ、各種のステロイドホルモンに対する受容器による環状炭化水素及び関連化合物の局所学的確認の研究により、ステロイドのホルモン作用はホルモン上に存在する官能基と受容器上に存在する特定の基との相互作用に依存し得るがこのような官能基の存在は受容器に対するホルモンの結合を物理的にブロックできる化合物の拮抗活性には要求されないかもしれないことが示唆された。

したがって、これまで生物学的に不活性であると考えられていた多くの小さい分子は、ステロイド受容器と特異的に相互作用し、インビボでのホルモン活性に影響し得る。Ｃ，チャン民地のＪ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、２７．１２３（１９８７）を参照。このような例の一つは９，１０−ジヒドロフェナントレン（ＤＨＰ）であって、これは自然のアンドロゲンと比較して１個の環と２個の官能基（二重結合した酸素とヒドロキシル基を含む）を欠いている。しかし、これらの差異にもかかわらず、ＤＨＰはそれでも細胞のない系においてアンドロゲン受容器と相互作用し、ラットにおける腹側前立腺の成長を抑止する。Ｃ，チャン民地のＪ、５ｔｅｒｉｏｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、２７．１２３（１９８７）を参照。

最近では、シブロチロン及びその酢酸エステルやフルタミドのような潜在的抗アンドロゲン化合物は、その望ましくないホルモン活性及び（または）毒性を含めてその副作用のために米国では使用されない。

したがって、斯界では、その他のホルモン活性及び（又は）副作用を有せず、しかもアンドロゲン応答性器官と関連する病気又は異常を治療するのに有用な新しい種類の抗アンドロゲンに対する要望が存在している。

Ｌ豆皮ｌ刀概略的にいえば、本発明は次の一般式（ここで、環へは置換され又は非置換であって、環Ａが置換されているときは、それは１−２又は２−３位置でヒドロキシシクロアルキル又はケトシクロアルキルと縮合しており、或いは１．２又は３位置でヒドロキシル、アルキル又はヒドロキシアルキルで置換されており、環Ｂは飽和であるか又は９−１０位置で一不飽和であり、場合により９又は１０位置で低級アルキルで置換されていてよく、環Ｃは置換され又は非置換であって、環Ｃが置換されているときは、それは６− ７又は７−８位置でケトシクロアルキル又はヒドロキシシクロアルキルと縮合している。

但し、環ＡとＣは非置換であってはならない。）の化合物からなる新しい種類の抗アンドロゲンに関する。

ここにケトシクロアルキルは、好ましくはシクロペンタノン又はシクロヘキサノンであり、ヒドロキシシクロアルキルはシクロペンタノール又はシクロヘキサノールであり、アルキルはメチルである。

好ましい誘導体には、１−　［２−（９，１０−ジヒドロフェナントレン）］− ］１−エタノール６，７゜１６．１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オル；　１−　［２−（９（又は１０）−メチル− ９，１０−ジヒドロフェナントレン）］−］１−エタノール；２−ヒドロキシ９，１〇−ジヒドロフェナントレン；６．７，１６．１７−テトラヒドロ−１５Ｈ −シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン；４°−オキソ−７，８−シクロへキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール及び４°−オキソ−７，８−シクロヘキセノフェナントレン−１−オルが含まれる。また、本発明によれば、遊離のヒドロキシル基がアセテート又はプロピオネート部分で置換された対応誘導体が提供される。

また、本発明によれば、製薬学的有効量の１種以上の本発明の化合物を製薬学的に許容できる溶媒、希釈剤、補助剤又はキャリアと組合せてなる製薬組成物、そして本発明の化合物を単独で又は組合せて或いは製薬組成物として投与することによって過度のアンドロゲン活性と関連する障害の治療方法が提供される。

本発明の好ましい一具体例においては、製薬学的に有効な量の１種以上の本発明の化合物は、過度のアンドロゲン活性がある種のアンドロゲン依存状態、例えば良性前立腺肥大、前立腺癌、男性型はげ、女性の粗毛症などの発病に巻き込まれた状態を含めて各種の障害を治療するために投与することができる。本発明の化合物を含むこれらの製薬組成物は、局所的に又は内部経路で投与すること゛ができる。

さらに、本発明の化合物のあるものは変化した受容器と相互作用し、したがってアンドロゲン及びその他のホルモンに無感応の腸瘍の治療や診断にも使用し得ることが期待される。また、本発明の化合物はアンドロゲン及びアンドロゲンの作用機構の研究に重要であることが期待される。したがって、本発明によれば、例えば組織試料中のアンドロゲン受容器の位置を判定するための方法が提供される。この方法では、試料を本発明の化合物とインキュベートし、本発明の化合物をマーカーで標識付けし、マーカーを検出し、これにより試料中のアンドロゲン受容器の位置が判定される。

本発明のその他の観点及び利点は、本発明の多くの実施例を含めて以下の詳細な説明を考慮すれば一層明らかとなろう。

第１図は、化合物１，３．４．５．６及び７の合成経路を示すものである。

第２図は、化合物８．９．１０．１１．１２及び１３の合成経路を示すものである。

゛　第３図は、化合物１４，１５．１６．１７．１８．１９．２０．２１．２２．２３及び２４の合成けいろを示すものである。

第４図は、化合物２６．２７．２８及び２９の合成経路を示すものである。

民差ヱし【披朋以下の実施例は、本発明の新しい種類の抗アンドロゲン化合物の合成及びそれらの活性並びに抗アンドロゲンとしての使用を例示する。さらに詳しくは、例１は本発明の化合物の合成に関し、例２は本発明の化合物の相対結合活性の比較に関する。

以下の実施例は例示のためにのみ示すもので、本発明の範囲を何ら制限するものではない。

例」２ジヒドロフェナントレン２゛　の　９の　と１新しい種類の抗アンドロゲンを構成するにあたって考慮された要件のうちでは、下記のものがあった。まず、好ましくは、リガンド分子の寸法・形状は、その分子が受容器のリガンド結合箇所に容易に入ることができ且つ高い会合速度を有し得るように自然のアンドロゲン、例えば５α−ジヒドロテストステロンと同じか又はそれよりも小さくなければならない。また、リガンド分子は、剛構造を有する自然のステロイドホルモンと対照をなして、受容器結合キャビティの構造と一致させ且つ捕捉されるようになることを可能にする柔軟構造を有するべきである。これは、高い結合親和性と遅い会合速度を持つリガンドをもたらす。また、必須ではないが、分子は、自然のアンドロゲンの環Ａのカルボニル基及び（又は）環りのヒドロキシル基に相当する官能基を分子の一端又は両端に存在させることが好ましい。また、分子は、細胞を含まない測定法、器官若しくは細胞結合測定法又はインビボでの生物学的測定法において受容器と相互作用でき又はそれに結合できることが好ましい。

上記の指針に従って、多くの種類の下記化合物を合成した。この一般的種類には、ジヒドロフェナントレン誘導体及びクリセン誘導体が含まれる。それらの合成を以下に説明する。また、Ｈ，リー民地のＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、５３．４２５３　（１９８ｇ）及びＲ，ハーベイ民地のＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、５１．１４０７　（１９８６）を参照されたい。

第１図に示すのは、以下に記載のように、中間体１．３及び４並びにジヒドロフェナントレン誘導体５．６及び７の合成を示す図である。

２−１−ナフチル　エチル　ＩＰａ　Ｉ４　（７，８７８ｇ　；　１３．８２ミリモル）をＣＳ　＊　（３５０ｍ　ｌ　）に溶解してなる溶液に２−ナフタリンエタノールを一度に添加した。

混合物を４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解した。

エーテル溶液を水で３回抽出した。フロリシルでカラムクロマトグラフィーして化合物（１）を油状物（１０ｇ；６７％）として与えた。

２−　２−　１−ナフチル　エチル　シクロペンタノン工且工Ｎ−シクロペンチリデンシクロヘキシルイミン（Ｊ、Ｋ。

及びＭ、　Ａ、ホワイトセル氏の「有機合成ｊ　ｐ、５１７　（１９８７）　；Ｇ、ストーク民地のＪ、ＡＭ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、８５．２１７８（１９６３）を参照せよ］　（８，５ｇ；４１５ミリモル）と臭化エチルマグネシウム（６０ミリモル；１０ｍ１の３モルＴＨＦ溶液）との反応から調製した臭化Ｎ −シクロへキシル−Ｎ−シクロペンテニルマグネシウム（２）の溶液に沃化２− （１−ナフチル）エチル（１）（１２ｇ；４２ミリモル）を添加し、生じた混合物を２０時間還流した。

１８０ｍ１の１０％ＨＣＩ水溶液で還流することにより加水分解を行なった。精製物を抽出し、フロリシル（フロリジンカンパニー、フロリダ）カラムでクロマトグラフィーして更に精製した。ベンゼンで溶離すると化合物（３）（９，６８ｇ、９６％）を油状物として与えた。

ＮＭＲ：δ１．３−２．５　（ｍ、８、脂肪族）、３．１（明瞭、２、ベンジル）、７．２−８．２　（ｍ、７、芳香族）江：　Ｃ、、Ｈ、、Ｏ；計算：ＣＢ５．６７：Ｎ７．６１実測：Ｃ８５，７２：Ｎ７．６３１６１７−シヒドロー１５Ｈ−シクロベン　ａ　フェナントレン　４化合物（３）（６，４ｇ、２６ミリモル）の環化をポリリン酸（１０ｍｌ）中でＮ２雰囲気下に１１０℃で２時間行なった。氷水を加え、混合物をＣＨＩＣ１□ で抽出した。生成物を普通の方法で処理し、フロリシルのカラムでクロマトグラフィーして化合物（４）と他の酸不均化生成物との混合物を得た。この混合物をトリグリム（２５０ｍｌ）中でＮ３雰囲気下に１０％Ｐ　ｄ／Ｃ（ｉ、８ｇ）と２時間加熱還流することにより脱水素した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液をエーテルで稀釈し、数回水洗してトリグリムを除去した。次いで、エーテル溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発乾固して白色固形物を得、これを冷ヘキサンによりすり砕いて純粋な化合物（４）を得た（１４．９ｇ；８５％）　ｅ　ｍ　ｐ　＝１３４−１３５℃。

ＮＭＲ：　２．２７　（ｍ、１、Ｈ＊＊ｐ＝＊ｓ　）　、７．　７２（ｓｌ　２、Ｈａ、７）　、７．８５　（ｍ、１、Ｈ４）、８．５０　（ｄ、１、Ｈｚ、ｓ　＝８．２Ｈｚ）　、８．６４（ｍ、１、Ｈ，）ｉ−エ、上旦工上ユニヱ上ｌよ上二二±二上二ｌりＡ３ン　ａ　フェナントレン　５化合物（４）（４，３ｇ；１９ミリモル）を酢酸エチル（ｌｏＯｍｌ）に溶解してから、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３，２ｇ）を使用して５０ボンド／ｉｎ”の圧力下に室温で２４時間水素化した。ヘキサンから結晶化すると化合物（５）を白色固体（２，９７ｇ；７１％）として与えた。ｍｐ＝６４−６５℃。

ＮＭＲ：δ２．２　（ｍ、２、脂肪族）、２．７−３．２（ｍ、８、ベンジル）、７．１−７．４　（ｍ、４、芳香族）、７．６　（ｄ、ｌ、Ｈ＋＋）、７．７　（ｍ、１、Ｈｌ）１−ヱーユ６　１７二」」」ソＬＬ−二１５Ｈ二之ヱユ３ン　ａ　フェナントレン−１７−オン　６炭化水素（５）（４８ｍｇ；０．２２ミリモル）を熱酢酸（１５ｍ℃）に溶解し、溶液を均一に保持するように撹拌しながら水（５ｍｌ）をゆっ（りと添加した。２．３−ジクロル−５，６−ジシアノ −１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１９８ｍｇ　；　０．８８ミリモル）を添加すると溶液の色は暗緑色に変わった。還流撹拌を３０分間続けると溶液の色は暗赤色に変わった。反応混合物を冷却し、エーテルで稀釈し、エーテル層を水洗し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発して白色固体とし、これをフロリシルカラムでクロマトグラフィーした。エーテルで溶離すると化合物（６）を生じた（３９ｍｇ；７６％）。ｍｐ＝　１２７−　ｌ　２８℃。

ＮＭＲ：δ２７２（ｔ、１、Ｈ＋ｓ＊ａｍｔｓ　）　４２．８５−２．９１　（ｍ、４、Ｈ６，？　）　、３．０７　（ｔ、ｉ、Ｈｌａｍａｍｍｓ　）　、　７．　２４−７．　３　１　（ｍ　、　３　、　Ｈ，１，、）　、７．６７−７．７７　（ｍ、３、Ｈｌ、　ｒＩ、　Ｉｘ　）ｆｌＪｆｌ　：　ＣＩ？Ｈ１４０；計算：Ｃ８７，２５：Ｃ６，０２実測：Ｃ８７，１３：Ｈ６−０３Ｌ二り一工立−工エニヱ上二旦上二二±玉上二上りエ３ン　ａ　フェナントレン −１７−オール　７ケトン（６）（３００ｍｇ）とＮａＢＨ４（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）とＴＨＦ　（３０ｍ℃）に加えてなる懸濁液を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで溶解した。エーテル溶液を３回水洗した。フロリシルでカラムクロマトグラフイーシて化合物（７）（２９０ｍｇ　；　９８％以上）を固体として得た。

ＮＭＲ：δ２．８　（ｍ、８、Ｈｓ、ｙ、＋ｓ、＋ｓ　）　、７．８（ｍ、６、芳香族）第２図に示すのは、以下に記載のように、ジヒドロフェナントレン誘導体８．９．１０．１１．１２及び１３の合成を示す図である。

ｌ二二乙±ｆ）ｋ−９１＋と二」ニ【上ｏ乙」二こ２」ニヒ２工旦工１８ｇ（０，１モル）の９．１０−ジヒドロフェナントレンを２００ｍ１の乾燥ＣＨＩＣ１ｍに溶解して氷冷した溶液に２０ｇ　（０，１５モル）の無水Ａ　Ｉ　Ｃ１ｓを添加した。この溶液に９．４２ｇ　（０，１２ミリモル）の塩化アセチルを５０ｍ１の乾燥ＣＨ＊Ｃ１ａに溶解してなる溶液を１７分間で添加した。

水浴中で３０分間、室温で２時間撹拌し続けた。この溶液を氷と２５ｍ１の濃ＨＣＩ上に注ぎ、１５分間撹拌した。黄色油状物を分離し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残留物を０．１５ｍｍの圧力下に蒸留した。蒸留物（１５，２８ｇ）をエタノール−ヘキサンから結晶化した。ｍｐ”５８ −６０℃。

１−　２−　９　１０−ジヒドロフェナントレン　に１−エタノール　９１、Ｏｇの２−アセチル−９，１０−ジヒドロフェナントレンを３５ｍ１のＭｅＯＨに溶解して撹拌してなる溶液に１ｇのＮａＢＨ＋を少量づつ４５分間で添加した。この溶液を２時間以上撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を減圧下に除去した。

残留物に水を添加し、残留物をＣＨ，Ｃ１２で２回抽出した。−緒にした二つの抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。残留物をエーテルから結晶化した。ｍｐ＝８４ −８５．５℃。

２−アセチル−９は１０−メチル−９１１０二二２ヒドロフエナントレン　１０５．２１６ｇ　（２６，８６ミリモル）の９−メチル−９，１０−ジヒドロフェナントレンを１００ｍ１の乾燥ＣＨ，ＣＩ□に溶解して氷−塩浴で冷却した溶液に６゜６７ｇ　（５０ミリモル）の無水ＡＬＣＭｇを添加した。

この深赤色の溶液に、２．２ｍｌ　（２，４０２ｇ　；３２．２３ミリモル）の塩化アセチルを２５ｍ１の乾燥ＣＨ＊　Ｃ１ｚに溶解してなる溶液を２０分間で滴下した。溶液を冷却浴中で３０分間、室温で２時間撹拌した。混合物を氷と１０ｍ１の濃ＨＣＩ上に注ぎ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水洗し、飽和塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残留物をフロリシルでクロマトグラフィーした。ヘキサン−エーテル（９：１）で溶離して３．３７ｇの油状の標記化合物を得た。

１−　２−　９−　は１０−メチル−９１０−ジヒドロフェナン　１ル　−１− エ　ノール　１１）９８０ｍｇの２−アセチル−９（又は１０）−メチル−９，１０−ジヒドロフェナントレン（１０）を４０ｍ１のＭｅＯＨを溶解して撹拌してなる溶液に１ｇのＮａＢＨ４を少量づつ４５分間で添加し、２時間以上撹拌し続けた。約３０ｍ１のＭｅＯＨを減圧下に留去した。残留物をＣＨｘＣ１＋＋溶解し、溶液を水洗し、乾燥し、溶媒を除去した。標記化合物（９４４ｍｇ）を油状物として得た。

２−アセトキシフェナントレン　１２２．２ｇ　（１０ミリモル）の２−アセチルフェナントレンを５０ｍ１のＣＨｚ　Ｃ１ｗに溶解してなる溶液を３．４５ｇ　（２０ミリモル）のｍ−クロルペルオキシ安息香酸と共に３時間攪拌し、室温で９３時間放置する。

この溶液を５％ＫＯＨ溶液で２回洗浄し、１回水洗し、乾燥し、溶媒を除去した。ＭｅＯＨから、１．５２ｇの標記化合物を得た。ｍｐ＝１４１−１４２．５℃ 。

２−ヒドロキシ−９１０−ジヒドロフェナントレンニューＵ１ｇの２−アセトキシフェナントレンを３０ｍ℃の酢酸エチル中で０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒により３５ボンド／　ｉ　ｎ　”の圧力下に１２０時間水素化した。触媒゛をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を蒸発乾固した。

水素化から得られた生成物を５０ｍ１のＭ　ｅ　ＯＨに溶解し、１ｍｌの濃ＨＣＩを添加し、溶液を室温で２３時間放置した。２ｇのＮａ０Ａｃを添加し、ＮａＣ１をろ過し、ろ液から溶媒の大分部を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をＮ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（９４３ｍｇ）をフロリシルでクロマトグラフィーした。ヘキサン−ベンゼンで溶離して４８０ｍｇの油状２−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレンな得た。

第３図に示すのは、以下に記載するように、化合物１４．１５．１６．１７．１８．１９．２０，２１．２２．２３及び２４の合成を示す図である。また、誘導体２５の合成も以下に記載する。

１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１２３４−テトラヒ゛ロナフ　リン−１−エチル　１４３００ｍｌの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液に２６．４３ｇ　（０，３モル）の乾燥酢酸エチルをＮ、雰囲気下に一７８℃ で滴下した。この溶液を１５分間攪拌し、次いで５２．８７ｇの５−メトキシ− １−テトラロンを２００’ｍ　ｌの乾燥ＴＨＦに溶解してなる溶液を４０分間で添加した。さらに１０分間攪拌し、次いで７５ｍ１の２０％ＨＣＩを１０分間で添加した。混合物を室温に戻し、次いで有機層をベンゼンで希釈し、水洗した。

乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物は、ヘキサンを添加すると標記化合物を生じた。収量は６２．１７ｇ　（ｍｐ＝５７−５８℃）、二次収量は１２．８０ｇ　（ｒｎｐ＝５０−５３℃）であり、収率は９４．４％であった。

５−メトキシナフタリン−１−エチル　１５上で得られたエステル（１４）（７４，９ｇ）を６０ｍ１のベンゼン中で６００　ｒｎ　ｇのＴｓＯＨと３０分間加熱した。溶液を冷却し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させると、エンド環とエキソ環とに新たに形成された二重結合を持つ化合物の油状混合物６９．４ｇ　（９９，５％）が残った。

上記生成物を１４００ｍ１のトリエチレングリコールジメチルエーテルに溶解してなる溶液を３０ｇの１０％パラジウム−炭素触媒とＮ２雰囲気下に２時間加熱還流した。混合物を冷却し、触媒をろ過し、ろ液を３６００ｍ１の氷水で希釈し、冷たいまま一夜放置した。触媒をろ過し、水洗し、乾燥した。６０ｍ１のＥｔＯＨと共に攪拌した後、無職の結晶をろ過し、乾燥して６２．５−６５．６℃の融点を持つ標記化合物（４７，４ｇ。

６８．３％）を生じた。再結晶試料の融点は６７．５−６８．５℃。

１−２−ヒドロキシエチル　−５−メトキシナフタＩＺユ土互上３ｇ　（０，０８モル）のＬ　ｉ　Ａ、ｌ　Ｈ４を１００ｍ１の乾燥Ｅｔ、Ｏに溶解して攪拌してなる溶液に、３０ｇ（０，１２モル）の５−メトキシナフタリン−１−酢酸エチルを４００ｍ１の乾燥Ｅｔａ　Ｏに溶解して攪拌してなる溶液なＮ、雰囲気下に１３５分間で添加した。混合物を２時間攪拌し、水浴中で冷却し、２０ｍ１の飽和Ｎａｇ　ＳＯ４水溶液を滴下して分解させた。沈殿をろ過し、Ｅｔａ　Ｏで洗浄した。溶媒を蒸発させると結晶生成物が残ったが、これを冷ヘキサンとかきまぜた。標記アルコール（２１，９５ｇ；９０．５％）は６１− ６２℃の融点を有した。

１−２−ヨードエチル　−５−メトキシナフ　リン！１８．４ｇ　（０，０３２モル）のＰｚＩ４を６００ｍ１の乾燥Ｃ８２に溶解してなる溶液に、２１．９ｇ（０，１０８モル）の上記アルコール（１６）を２５０ｍ１のＣ８，に溶解してなる溶液をＮ、雰囲気下に０℃で添加した。暗色溶液を室温で１２０時間攪拌した。固形Ｋｇ　ＣＯｓ　（２ｓ　ｇ）と１４０ｍ１の飽和ＫｔＣＯｓ溶液を添加し、混合物を２０分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。残留物を１２５ｇのフロリシルに吸着させた。カラムを１２００ｍ１のヘキサンで溶離して結晶質ヨード化合物（２４，８０ｇ；７３．６％）を得た。ｍｐ＝４５−４７℃。

２−　２−　５−メトキシ−１−ナフチル　エチル　シクロヘキサン−１４−ジオン　１８４８．９ｍｌ　（８８ミリモル）の１．８Ｍのｔ−ＢｕＬｉを４５０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解してなる溶液を一７８℃に冷却し、１２．３４ｇの１．４−ジメトキシシクロヘキサ−１，４−ジオンをＮ８雰囲気下に添加した。１時間攪拌後、１６ｍ１（９２ミリモル）のヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を添加し、深赤色溶液を１０分間攪拌した。次いで、ヨード化合物（１７）（２４ｇ　；　７７ミリモル）を７５ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解してなる溶液を５分間で添加した。１ｏ分間以上攪拌した後、溶液を１５０ｍ１の飽和塩水で分解し、ヘキサンで２回抽出した。抽出物を７５ｍ１づつの塩水で２回洗浄し、−緒にし、乾燥し、溶媒を減圧下に４０℃の浴温で除去した。

残留物（２５，２３ｇ）を５００ｍ１のアセトンに溶解し、溶液をＮ２で２０分間パージし、次いで予めＮ８でパージした１６７ｍ１のＩ　ＮＨＣｌを激しく攪拌した溶液に添加した。１時間攪拌し続けた。アセトンを減圧下に除去し、冷却した残留物をＣＨｚＣＬ＊で２回抽出した。抽出物を水洗し。乾燥し、溶媒を除去した。残留物を加温ＭｅＯＨと攪拌し、不溶性物質（１，３９ｇ；ｍｐ＝１７９−１８４℃）をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をＥｔｓ　Ｏから結晶化して標記化合物（１５，６１ｇ、６８．４％）を得た。ｍｐ＝９４−１００℃。

再結晶した試料は１００−１０１．５℃の融点を有した。

Ｌ二ｊ止＊」−」Ｌ　６−１旦−１」」ニョーＬλ亘ヱユニ８９Ｈベンゾ　ａ　フェナントレン−８−オン工上ユ）１５ｇの上記ジケトン（１８）を１５００ｍｌのＣＨｍ　Ｃｌ　ｍに溶解して攪拌してなる溶液に、１０１００ｍ１（１５１のＭ　ｅ　Ｓ　Ｏｓ　ＨをＮ２雰囲気下に５０分間で添加した。１０時間以上攪拌し続けた。溶液を氷上に注ぎ、有機層を２回水洗し、乾燥した。残留物を４０ｍ１のベンゼンとかき混ぜた。得られたα、β−不飽和ケトン（９，５０ｇ；６７．５％）は１７２−１７７．５℃ の融点を有した。再結晶した試料（アセトン）は１７７−１７９℃の融点を有した。

１ニＬ上」」仁二虹二二ｊ」ユ仕二り一旦：」ヨー七Σ王土ｌニナントレンのエチレンケタール　２０上記ケトン（１９）（３８，２ｇ）を１３００ｍｌのベンゼン中で２．６ｇのＴｓＯＨ及び５５ｍ１のエチレングリコールと共にシーン− スタークトラップを使用して２１時間加熱還流した。冷却後、溶液をＮａＨＣＯ −溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して４４．０６ｇ（１００％）（７）１− メトキシ−５，６，１０，１０ａ−テトラヒドロ−８（９Ｈ）ベンゾ［ａ］フェナントレン−８−オン（１９）のエチレンケタールを得、これを１０１００Ｏの乾燥ベンゼンに溶解し、Ｎ２雰囲気下に３６ｇ　（１，１当量）のＤＤＱと共に１５分間加熱還流した。冷却後、ヒドロキノンをろ過し、ベンゼンで洗浄した。

ろ液を５００ｍ１まで濃縮し、３５０ｇのフロリシルのカラムでろ過した。カラムを合計で４２のベンゼンで溶離して脱水素化合物（３９，１ｇ；８９．４％）を得た。ｍｐ＝１６２−１６３℃（数滴のピリジンを加えたアセトンから）。

１二ｌ」＝辷２二」二二二り土ツニニし−に主３ソ辷Σ土土ノー９　１０−ジヒドロフェナントレンのエチレンケニ」二ｍ３５０ｍ１の無水液体ＮＨ，及び３００ｍｇの乾燥Ｆ　ｅ　Ｃ１ｍに、１０．０Ｏｇ　（３１，２ミリモル）の上記テトラヒドロケタール（２０）を４００ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解してなる溶液をＨｅ雰囲気下にかき混ぜながら添加した。Ｌｉ！　（１，０８０ｇ　；　ｌ　５５．８ｍｇ原子；５当量）を小片として加えた。アンモニアを１時間還流させた。反応をＮＨ，Ｃ１で停止させ、混合物を氷上に注いだ。混合物をＣＨ，Ｃ１□で２回抽出し、抽出物を２回水洗し、−緒にし、乾燥し、セライトでろ過し、溶媒を減圧下に除去した。

残留物（９，０６ｇ）を２５０　ｍ　ｌのベンゼン中で１０ｍ１のエチレングリコール及び５００ｍｇのＴｓＯＨと共にシーン−スターク水トラツプを使用してＮ２雰囲気下に２２時間加熱還流した。冷却した後、この溶液をＮ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄し、乾燥し、小容量まで減少させ、１００ｇのフロリシルに吸着させた。カラムをベンゼンで溶離した。溶離された物質なＥｔａ　Ｏから結晶化して５．８９ｇ　（５８％）の化合物（２１）を得た。

ｍ　ｐ　＝　１０９−１１０℃。

工二ニエ土呈ニューに之２旦△土よヱニ亙−ユユニ乏ヒドロフェナントレン−１ −オール　２２）５．５９ｇ　（９０ミリモル）（１）ＥｔＳＨを４０ｍ１（７）乾燥ＤＭＦに溶解し、水浴で冷却して攪拌してなる溶液に、２．１６ｇ　（３，６０ｇの６０％油分散液；９０ミリモル）のＮａＨをＮ２雰囲気下に添加した。激しい反応が収まった後、混合物を室温で１５分間攪拌した。

２．９０ｇ　（９ミリモル）の上記のエチレンケタール（２１）を４０ｍ１の乾燥ＤＭＦに溶解すてなる溶液を添加し、この混合物を１時間加熱還流した。混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を２回水洗し、乾燥し、溶媒を除去した。残留物を３０ｇのフロリシルで吸着させた。カラムをヘキサンで洗浄して油状物を除去し、次いでベンゼン−Ｅｔ、Ｏ混合物（８５：１５）で溶離して２．３６ｇのジメチル化生成物を得た。この生成物を４０ｍ１のアセトンに溶解し、溶液をＮ２でパージし、４００ｍｇのＴｓＯＨを添加し、溶液をＮ２雰囲気下に攪拌した。ケトンの一部は反応中に分離した。水（８０ｍｌ）をゆっくりと添加し、結晶をろ過し、アセトンと水で洗浄し、乾燥して１．９２ｇ（８０，７％）の遊離ケトンを得た。ｍ　ｐ　＝　２４２−２４７℃。

先二二１工Ｌニエ一旦二之ヱユΔ土皇ヱニ亙−ユユニ１ヒドロフェナントレン− １−オールブロビオネート工呈ユ）６５ｇの４゛−オキソ−７，８−シクロへキセノ−９゜１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール（２２）を２ｍｌの乾燥ピリジンと１ｍｌのプロピオン酸無水物に溶解した。この溶液を室温で２０時間放置し、次いで氷水中に注いだ。混合物をベンゼンで抽出し、抽出物をＩ　ＮＨＣ１及び５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄し、乾燥した。着色した溶液をフロリシルの短いカラムでろ過し、ろ液を蒸発乾固して６２ｍｇの結晶質プロピオネートを得た。

土二：ゴＬ先ユ：二り一旦二」２とジΔまｅ／二旦−」二り二乏ヒドロフェナントレンー１−オールアセテート　２４５０ｍｇの４°−オキソ−７，８−シクロへキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール（２２）を１．５ｍｌの乾燥ピリジンと０．５ｍｌの無水酢酸に溶解してなる溶液を室温で２４時間放置し、次いで氷水中に注いだ。この混合物をベンゼンで抽出し、抽出物をＩＮＨＣ１及び５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄し、乾燥し、フロリシルの短いカラムでろ過した。減圧下に溶媒を蒸発させると５０ｍｇの結晶質アセテートが残った。

Ｌ二ニエ土呈ニュ一旦二之りユΔまよ１１止１２止士之−１−オール　２５６２１ｍｇ　（１０ミリモル）のＥｔＳＨを５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、水浴中で冷却して攪拌してなる溶液に２４０ｍｇ　（１０ミリモル）のＮａＨをＮ２雰囲気下に添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、３２０ｍｇ　（１ミリモル）の化合物（２０）を５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解すてなる溶液を添加し、１時間加熱還流した。混合物を氷上に注ぎ、ベンゼンで抽出し、抽出物を２回水洗し、乾燥し、溶媒を除去した。残留物をフロリシルに吸着させた。ベンゼン−エーテル混合物（２５：１５）で溶離して２８５ｍｇの物質を得、これを８ｍｌのアセトンに溶解した。４０ｍｇのドシン酸を添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、沈殿した化合物（２５）をろ過し、アセトン−水混合物（１：　１）で洗浄し、乾燥した。

第４図に示すのは、以下に記載のように、化合物２６．２７．２８及び２９の合成を示す図である。

２−ブロムエチル−９１０−ジヒドロフェナントレン±′２Ｕ）５．５６ｇ　（２５ミリモル）の化合物（８）を１００ｍ１のＴＨＦに溶解して撹拌してなる溶液に９．７８ｇ（２６ミリモル）の三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを添加した。２０分間撹拌した後に、溶液は淡黄色になり、臭化フェニルトリメチルアンモニウムの沈殿が分離した。水（３００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、蒸発乾固して化合物（２８）を得、これをエーテルですり砕いて更に精製し、メタノールから再結晶して純粋な化合物（２８）を得た。収量５．６６ｇ、ｍｐ＝８２−８３℃。

Ｌニエ土ｚ１三土二１エユ亙二乏ヱヱユユ土ヱ上止土上工主ユ）１．５１ｇ（５ミリモル）の化合物（２８）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解して沸騰させた溶液に、２８５ｍｇ　（７，５ミリモル）のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を５ｍｌの水に溶解してなる溶液を滴下した。５分間沸騰させ、溶液を冷却し、水で稀釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去して化合物（２９）を無色油状物として得た。これは数滴のエーテルとすり砕くと化合物（２９）を生じた。ｍｐ＝６５−６６℃。

２−　２−　９　１０−ジヒドロフェナントレン　−１−エタノール　２６化合物（２９）（７７８ｍｇ；３．５ミリモル）を１０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解して成る溶液を、１５２ｍｇ（４ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムを１０ｍ１の乾燥ＴＨＦに加えて撹拌した懸濁液に窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を１９時間撹拌した。この混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を冷却しながら滴下し、沈殿をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、生成物をエーテル−ヘキサンから結晶化すると化合物（２６）を与えた。収量５８７ｍｇ、ｍｐ＝６８−７０℃。

１°２°−ジヒドロキシエチル−９１０−ジヒドロフェナントレン　２７）５００ｍｇの化合物（１９）を１５ｍ１のアセトンと１．５ｍｌの水に溶解してなる溶液を１）−トルエンスルホン酸（１６５ｍｇ）と５時間撹拌した。更に３３０ｍｇのこのスルホン酸を添加し、２３時間撹拌し続けた。次いで、更に４００ｍｇのこの酸とＪ、５ｍｌの水とを添加し、７５時間撹拌し続けた。この混合物をエーテルで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して粗化合物（２７）（５０９ｍｇ）を得た。これをピリジン（１０ｍｌ）で溶解し、無水酢酸で処理し、溶液を室温で２１時間放置した。溶液を氷水中に注ぎ、混合物をエーテルで抽出し、次いでＩ　ＮＨＣｌ及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。ジアセテート化合物（５７０ｍｇ）を沸騰ヘキサンに溶解し、フロリシルのカラムでクロマトグラフィーした。ベンゼンで溶離するとジアセテート化合物が生成した。後者（４７６ｍｇ　：　１．４７ミリモル）を２０ｍ１のメタノールに溶解してなる溶液に、ＮａＯＨ（２３５ｍｇ）を１．５ｍｌの水と２ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液を添加した。次いで室温で１６．５時間放置した後、この溶液を酢酸により弱酸性となし、通常の方法で作業して化合物（２７）（３０８ｍｇ）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶すると化合物（２７）（２３３ｍｇ）を与えた。ｍｐ＝１３２−１３３ ℃。

五ｌ放射性ステロイドホルモンの受容器への結合を測定するための各種の方法が、Ｓ、ファン民地のＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ。

■、１６（１９７１）　；　Ｓ　、リアオ民地のＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２４８．６１５４（１９７３）　；シリング代地の「前立腺」互、５８１　（１９８４）　：　Ｓ　、リアオ民地のＰｒｏｃ、Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、（ＵＳＡ）８２．８３４５　（１９８５）を含めて各種の刊行物に詳細に記載され且つ検討されている。例１の化合物のいくつかの相対的アンドロゲン受容器結合活性を試験した。Ｃ，チャン代地のＪ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、　２７．１２３　（１９８７）の１２４頁に記載のようにして、アンドロゲン受容器に結合させるための放射性ステロイドホルモンと競争する能力を測定するためにヒドロキシ−アパタイトフィルター測定法と組織インキュベーション測定法とを使用した。結果を下記の表１に示す、相対的結合活性（ＲＢＡ）は次式で示される。

弐−−上相対的受容器結合活性（ＲＢＡ）細胞を含まない測定法におけるラットの腹側前立腺のアンドロゲン受容器に対する［’Ｈ］　Ｒ１８８１（１７ａ−メチルトリエノロン）の結合に及ぼす被検化合物の効果。５０％抑止率（ｒｃｓｏ）を示すのに必要な被検化合物の濃度（ｍＭ）を示す、ＲＢＡ値は括弧で示す。

Ｒ１８８１ン１、２．３．４．５．６．７．８−オクタヒドロフェナントレン４−オキソ−７，８−シクロヘキノー９゜工０−ジヒドロフェナントレン−１− １７β−エストラジオール１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテンツェナトレン２−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン（１３）４−オキソ−７，８−シクロヘキセノフェナントレン〜ｌ−オール（２５）（±）−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−１５８−シクロペンタ［ａ］フェナトレンー１７−オール（７）（±）−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナトレンー１７−オン（６）（±）−２−（１’−ヒドロキシエチル）−９゜ｌＯ−ジヒドロツェナトレン（９）（±）−２−（１°−ヒドロキシエチル）−９−（又は１０）−メチル−９，１０−ジヒドロフェナントレン（１１）２−（２−ヒドキシエチル）−９，１０−ジヒドロツェナトレン（２６）２−（２°、３°−ジヒドロキシエチル）−９、ｌＯ−ジヒドロツェナトレン（２７）ＩＣ，。は、ラットの腹側前立腺からＣ，チャン代地のＪ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２７．１２３　（１９８７）に記載のように単離したアンドロゲン受容器に対する’）ｌ−Ｒ１８８１の結合の５０％抑止率を与えるのに必要な濃度である。前記表１は、Ｒ１８８１，１７β−エストラジオール：９．１０−ジヒドロツェナトレン：１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロペンテンを含む参照化合物のＩＣ６゜並びに４°−オキソ−７，８−シクロへキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール（２２）：　１ −　［２−（９，１０−ジヒドロフェナントレン）］−］１−オール９）　；６．７，１６．１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナトレンー１７−オール（７）；　１−　［２−（９（又は１ｏ）−メチル−９，１ｏ−ジヒドロツェナトリル）］−］１−エタノール１１）；２−ヒドロキシ−９，１０ −ジヒドロツェナトレン（１３）、６，７，１６．１７−チトラヒドロー］、５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナトレン−１７−オン（６）、４°−オキソ−７，８−シクロヘキセノフェナントレン−１−オール（２５）；　２−　（２°−ヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロツェナトレン（２６）及び２−（２°、３°−ジヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロツェナトレン（２７）を含む本発明の化合物のＺＣＳ。を示す。

１０βＭ又は以下のＩＣ１ｏは、有効な抗アンドロゲンのためには最も望ましいと考えられる。これらの結果は、最も有効な抗アンドロゲンについて一般化された構造は（前述したように）好ましくは２個の芳香族環の間に柔軟構造を有する誘導体であることを示している。化合物のいずれかの端部にあるカルボニル基及び（又は）ヒドロキシル基は、自然のアンドロゲンの場合のように、明らかにアンドロゲン受容器の結合部位における官能基の認知を増大させることによって効力を増大させる。

本発明の化合物がある種の器官において特に高められた活性を示し得るという可能性のために、前記した測定法は、潜在性の抗アンドロゲン候補をスクリーニングするのに有用であるが、異なった病状の器官においてその化合物の相対的抗アンドロゲン効力の程度を示さないかもしれない。したがって、ここで記載の測定法において高い活性を示さないかも知れない新規な化合物のいくつは異常の治療に依然有用であり得ることが予期される。

本発明の抗アンドロゲンの有効性をさらに確認するための方法の一つはインビボでの抗アンドロゲン活性測定法を達成することである。Ｃ，チャン代地のＪ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、　、　２７，１２３（１９８７）　（１２９頁の表２のリガンド）（Ｓ、リアオ民地のＪ、　ｏｆ　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、２４８．６１５４（１９７３）の６１５５頁も参照）を参照、概略的には、この方法は、ラットを１日目に去勢し、テストステロンプロピオネート及び（又は）被検化合物のいずれかを８８目まで毎日皮下注射することからなる。９白目にラットな殺し、個々のラットからの腹側前立腺、貯積のうのような器官及び凝固腺を秤量した。

過度のアンドロゲン活性は、ある種のアンドロゲン依存性状態、例えば良性前立腺過形成及び前立腺癌（ハギンス民地のＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、ｉ、２９３　（１９４１）　、シーテリ氏他のＪ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、４９．１７３７　（１９７１））　：ゲラー氏他のＪ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒ、　Ｍｅｔａｂ、、４３．６８６（１９７６）　）　、ざそう（サンソン民地のＪ、Ｉｎｖｅｓｔ、　ＤｅｒＩＩＩａｔ、、旦、３６６　（１９７１）　）　、男性型はげ（ビガム民地のＪ、　Ｅｎｄｏｃｒ、　、５９．１１　（１９７３）　）　、女性粗毛症（カッテン氏他のＪ、　Ｅｎｄｏｃｒ、、２５．８３　（１９７７））の発病に関連している。したがって、本発明の抗アンドロゲンは、これらの異常を治療するのに有用であることが期待される（Ｌ、マルチニ及びＭ、モタ氏の「アンドロゲン及び抗アンドロゲン」　（ラベン・プレス、ニューヨーク、１９７７）　）。なぜならば、これらの異常の多くは罹患した器官における過度のアンドロゲン活性及びアンドロゲン様活性のためであるからである。

化合物（ここで示した測定法で活性又は不活性である）は、局所経路（特に皮膚に対して）又は内部経路（経口又は注射）で投与することができる。さらに、これらの化合物のいくつかは変異した受容器と相互作用し、したがってアンドロゲン及びその他のホルモンに敏感でない腫瘍の治療及び診断に有用であり得ることが期待される。また、本発明の化合物は、特にそれらが放射能標識きれた場合にはアンドロゲン及び抗アンドロゲンの作用機構の研究に重要であることが期待される。

さらに、本発明の化合物は、アンドロゲン受容器の位置の判定に有用性を有することが期待される０例えば、本発明の化合物は、例えばアンドロゲン受容器の組織分布のインビトロでの及びインビボでの分析の双方のためのマーカーとして供用するために適宜標識付けすることができる（例えば、蛍光性の基で又は放射性若しくは非放射性の基で）。

上述の例示は、新しい種類の抗アンドロゲン、それらの合成方法及び用途に関する。本発明を特別の方法及び構成で説明したが、本発明を考慮に入れれば当業者には多くの変更をなし得ることが理解される。

例えば、前記のようなステロイド理系を持つ各種のジヒドロフェナントレン誘導体及び化合物が本発明に従ってまた有効であることが考えられる。好ましい化合物は６．７，１６．１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナトレン−１７−オール（７）；１−［２−（９，１０−ジヒドロフェナントリル’ ）］　−］１−オール９）；　１−　［２−（９（又は１０）−メチル−９，１０−ジヒドロフェナントリル）］−］１−エタノール１１）、２−ヒドロキシ− ９，１０−ジヒドロツェナトレン（１３）；４’−オキソ−７，８−シクロへキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール（２２）；４’−オキソ −７，８−シクロヘキセノフェナントレン−１−オール（２５）、２−　（２° −ヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロツェナトレン（２Ｂ）及び２−（２ ’、３°−ジヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロツェナトレン（２７）であるが、その他のもの、例えば２−　［２−（１−ナフチル）エチルコシクロペンタノン（３）、１６．１７−シヒドロー１５Ｈ−シクロペンタＣａｌツェナトレン（４）、６，７．１６゜１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナトレン（５）、２−アセチル−９，１０−ジヒドロフェナントレン（８）：２−アセチル−９（又は１０）−メチルー９．１０−ジヒドロフェナントレン（１０）；２−アセトキシフェナントレン（１２）：１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシナフタリン（１，６）；１−メトキシ−５，６，１０ａ−テトラヒドロ−８（９Ｈ）ベンゾ［ａ］フェナントレン−８−オン（１９）：４° −オキソ−７，８−シクロへキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１− オールブロビオオネート（２３）及び４°−オキソ−７，８−シクロへキセノ− ９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オールアセテート（２３）も本発明の範囲内に含まれるのでこれらを排除するものではない。

前記の例示に記載のように、本発明の多くの修正及び変更が当業者によりなされることが予想され、従って請求の範囲に記載のような制限のみが本発明に加えられるべきである。

したがって、請求の範囲においては本発明の範囲に入るこのような均等な変更の全てを網羅することが意図される。

ｒＩＣυλ：　１ ■ 日ＧＵＦＩε２ＦＩＧｕＲε３ＦＩＧＵＲε　４国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、環Ａは置換され又は非置換であって、環Ａが置換されているときは、それは１−２又は２−３位置でヒドロキシシクロアルキル又はケトシクロアルキルと縮合しており、或いは１、２又は３位置でヒドロキシル、アルキル又はヒドロキシアルキルで置換されており、環Ｂは飽和であるか又は９−１０位置で−不飽和であり、場合により９又は１０位置で低級アルキルで置換されていてよく、環Ｃは置換され又は非置換であって、環Ｃが置換されているときは、それは６− ７又は７−８位置でケトシクロアルキル又はヒドロキシシクロアルキルと縮合している。但し、環ＡとＣは共に非置換であってはならない。）の化合物よりなる群から選ばれる化合物からなる抗アンドロゲン。
２．ケトシクロアルキルがシクロペンタノン又はシクロヘキサノンである請求項１記載の抗アンドロゲン。
３．ヒドロキシシクロアルキルがシクロペンタノール又はシクロヘキサノールである請求項１記載の抗アンドロゲン。
４．アルキルがメチルである請求項１記載の抗アンドロゲン。
５．下記の化合物：１−［２−（９，１０−ジヒドロフェナントリル）］−１−エタノール、
６．７，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール、１−［２−（９（又は１０）−メチル−９，１０−ジヒドロフェナントリル）］−１−エタノール、２−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン、６，７，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン、４′−オキソ−７，８−シクロヘキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール、４′−オキソ−７，８−シクロヘキセノフェナントレン−１−オール、２−（２′−ヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン、及び２−（２′，３′−ジヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン　より成る群から選択される請求項１記載の抗アンドロゲン。６．遊離ヒドロキシル基を有する誘導体であってその遊離ヒドロキシル基がアセテート又はプロピオネート基で置換されたものからなる請求項１記載の抗アンドロゲン。
７．下記の化合物：４′−オキソ−７，８−シクロヘキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン− １−オールプロピオネート、及び４′−オキソ−７，８−シクロヘキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン− １−オールアセテートより成る群から選択される請求項６記載の抗アンドロゲン。
８．製薬学的に許容できる溶媒、希釈剤、補助剤又は担体を含み且つ活性成分として請求項１記載の抗アンドロゲンを含む、生体内の過度のアンドロゲン作用と関連した阻害の治療に使用するための製薬組成物。
９．請求項８記載の製薬組成物を投与することからなる、過度のアンドロゲン作用と関連した障害の治療方法。
１０．抗アンドロゲンが下記の化合物：１−［２−（９，１０−ジヒドロフェナントリル）］−１−エタノール、６，７，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール、１−〔２−（９（又は１０）−メチル−９，１０−ジヒドロフェナントリル）］−１−エタノール、２−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン、６，７，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン、４′−オキソ−７，８−シクロヘキセノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−１−オール、４′−オキソ−７，８−シクロヘキセノフェナントレン−１−オール、２−（２′−ヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン、及び２−（２′，３′−ジヒドロキシエチル）−９，１０−ジヒドロフェナントレンより成る群から選択される請求項９記載の方法。
１１．試料中のアンドロゲン受容器の位置を判定するための方法において、試料をマーカーで標識付けした請求項１記載の化合物と共にインキュベートし、該マーカーを検出し、該試料中のアンドロゲン受容器の位置を判定することを特徴とする方法。