JPH04501412A - 乱用の可能性を減じた投与形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 瓦　のロ　゛じた１　ノ 本発明は乱用の可能性を減じた、乱用されやすい（ａｂｕｓａｂｌｅ）物質の投 与形（ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）に関する。特に本発明の投与形は皮膚または粘 膜への局所投与による乱用されやすい物質の身体への投与または投与形上の膜を 介しての身体への乱用されやすい物質の放出を意図するものである。

皇里支！ｌ 麻酔剤その他の精神作用薬の経口または非経口経路による乱用の可能性は周知で ある０例えば、合成麻酔剤フェンタニルの乱用の可能性は、この薬物に接した麻 酔学者その他の病院従業員の主な死因がフエンタニルであるほど高い。これらの 物質の乱用を阻止するために、乱用されやすい物質に薬物投与の目的である治療 利益を減することな（、物質の乱用を付随する［強さくｈｔｇｈ）　Ｊを抑制す る充分な量の、乱用可能な物質に対するアンタゴニストを組合せることが提案さ れている。例えば、ここに参考文献として関係する米国特許第４．４５’７．９ ３３号、第３．４９３゜６５７号及び第３．７７３．９５５号を参照すること。

多くの乱用されやすい物質還皮膚または粘膜すなわち鼻粘膜、膣粘膜、口腔粘膜 または直腸粘膜への薬物の直接塗布によって、身体に投与することができる。こ れらはまた、ここに参考文献として関係する米国特許第４．６６５，７６６号、 第４．５８８，５８０号、第３．９９３．０７３号および第３．８４５．７７’ ０号に述べられたような進歩的なに通したまたは上述のような進歩的な投与形中 に溜め組成物を形成するために適した組成物が乱用に陥りやすいことがあり、こ のような組成物または投与形を投与される乱用されやすい物質の治療効果を減す ることな（、組成物または投与形の乱用の可能性が低下した状態で利用できるこ とが明らかに望ましい。

従って、身体に乱用されやすい物質を局所投与するための、乱用の可能性が低い 組成物を提供することが、本発明の目的である。

乱用されやすい物質を治療用に投与するための、乱用の可能性の低い投与形を提 供することが、本発明の他の目的である。

乱用されやすい物質を投与するための乱用の可能性の低い経皮投与形を提供する ことが、本発明のさらに他の目的である。

乱用の可能性の低い組成物およびデバイス（ｄｅｖｆｃｅ）から身体に乱用され やすい物質を投与する方法を提供することが本発明のさらに他の目的である。

２朋１」■１目り肌 本発明が軽減しようと意図する乱用の可能性とは、治療用に意図したと同じ投与 形態での本発明の局所組成物または投与形の禁じられた処方されないまたは快楽 的な使用に付随する乱用の可能性ではない。その代り、ここで述べる乱用の可能 性は例えば皮膚に直接投与するように意図された局所組成物を注入もしくは服用 する。または薬物溜め組成物を投与形から取出し、取出した溜め組成物を注入も しくは服用するような、他の投与形態による本発明の局所組成物または薬物溜め 組成物の使用に関する。

本発明は、その最も広い態様において、乱用されやすい物質の薬理学的効果を実 質的に抑制するために充分な量の、前記乱用されやすい物質のアンタゴニストと 組合せた乱用されやすい物質の、典型的には薬剤学的に受容されるキャリヤー中 に溶かした、混合物を含む皮膚または粘膜に局所投与するために適した組成物を 目的とする；乱用されやすい物質は前記組成物中にそれを投与１，７た皮膚また は身体の他の膜を透過しうる形で存在し、アンタゴニストは組成物中に局所組成 物を投与すべき皮膚または身体の他の膜を実質的に透過しえ、ない形で存在する 。

本発明の他の態様では、乱用されやすい物質とこの乱用されやすい物質の薬理学 的効果を実質的に抑制するために充分な量の、この物質に対するアンタゴニスト とを含む組成物だ投与形の薬剤溜め組成物を形成する、この投与形では薬剤溜め 組成物が乱用されやすい物質を放出するがアンタゴニストを放出し、ないバリヤ ー・内に限定されており、乱用されやすい物質を投与すべき体表または体液から バリヤーによって分離されている。

皿ｊμ−簡１皇比班 第１図は本発明の１実ｍ態様の概略断面図であり；第２図は本発明の他の実施Ｂ 様の概略断面図であり；第３図は本発明のさらに他の実施Ｂ楢の概略断面図であ り；第４図は本発明の他の実施Ｂ様の概略断面図である。

１為１杢１目３−砦皇及太ｍ且貝７ 本発明の投与形は、乱用されやすい物質が薬物溜め中に溶解性の浸透活性な形で 存在し、アンタゴニストが不溶な浸透不活性な形で存在する、米国特許第４．６ ５５．７６６号または第３，８４５．７７０号に述べられているような、浸透圧 によって駆動される投与形である０本発明の投与形は、米国特許第３．９３３． ０７３号および第４．５８８．５８０号に示されているような拡散の原理に基づ いても作用し、乱用されやすい物質はバリヤー形成物質を浸透しうる形で薬物溜 め中に存在し、アンタゴニストはバリヤー形成物質を透過しえない形で存在する 。

乱用の可能性を有する薬物には天然および合成の麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃ）お よび他の精神作用性物質がある。このような物質の典型的な例は、限定するわけ ではなく挙げると、フェンタニル、スフェンタニル、カーフエンタニル、ローフ ェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシコドン、プロポキシフ ェン、ペンタゾシン、メタトン、チリジン、ブトルファノール、ブブレノルフィ ン、レポルファノール、コディン、オキシモルホン、メペリジン、ジヒドロコデ ィノンおよびコカインのような鎮痛剤がある。

ここで用いる乱用されやすい物質のアンタゴニストとは、摂取者（ｒｅｃｉｐｉ ｅｎｔ）に対して乱用されやすい物質の薬理学的効果を阻止するもしくは実質的 に減するかまたはこのような効果の発現香臭質的に遅延させるように作用する化 合物または組成物である。従って、天然または合成の麻酔剤に対する典型的なア ンタゴニストには、限定するわけではなく、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル ブフィン、ナロルフィンおよびレベロルファンがある。

乱用されやすい物質の薬理学的効果の発現を阻止するために必要なアンタゴニス ト量は物質によっておよびアンタゴニストによって異なるが、特定の乱用されや すい物質と特定のアンタゴニストとの薬物動態と薬理学に関する、この技術分野 に利用できる情報から容易に算出することができる。乱用されやすい物質が体内 においてアンタゴニストよりも有意に長い半減期を有するような状況下で新しい （ｕｎｕｓｅｄ）薬物溜め組成物が乱用される場合には、アンタゴニストが実質 的な期間薬理学的効果の発現を阻止するが、その後は若干の薬理学的効果を発現 させることになる。

この理由から乱用されやすい物質はアンタゴニストのレベルが有効レベルよりも 低下した後に体内にだらだらと残留する。

このような状況下で、本発明の組成物の摂取もしくは注入と乱用誘発薬理学的効 果の発現との間に実質的な遅延があるために、投与形の乱用の可能性はさらに低 下する。乱用される物質が乱用の理由となる効果を迅速に生じないならば、その 乱用の可能性は明らかに実質的に低下する。１５分間から％時間程度の乱用誘発 効果発現の遅延が乱用の可能性を有意に減することができるが、本発明による組 成物はこれよりも有意に長い遅延を容易に生ずる。

例えばナルトレ゛”ンのような３、ある種のアンタゴニストは経口的と非経口的 の両方で有効であるが、非経口半減期は経口半減期よりもはるかに短い。例えば ナロキソンのような他のアンタゴニストは経口投与によるよりも非経口投与によ る方がはるかに効果的である。

すなわち、大ていの麻酔剤は経口投与した場合よりも非経口投与した場合の方が 有意に効果的である０例えばフェンタニルは非経口投与に比べて経口投与の場合 には約１７１ｏの効力であるにすぎない。従って、フェンタニルでは経口乱用は 重要な問題ではなく、主として非経口活性であるナロキソンのようなアンタゴニ ストを用いることができる。しかし、乱用されやすい物質が経口的および非経口 的の両方で活性であるならば、ナルトレキソンのようなアンタゴニストが好まし い、または経口活性アンタゴニストと非経口活性アンタゴニストの混合物を本発 明によって用いることができる。さらに、静脈内乱用は好まれる乱用誘発効果を 経口乱用よりも迅速に、より大きな強度で一般に生ずるので、多くの乱用者にと って、乱用されやすい物質の好ましい投与経路である。このように、経口的に不 活性なアンタゴニストも本発明の組成物および投与形の乱用の可能性をなお実質 的に減することができる。

従って、ここで用いるアンタゴニストは、組成物または投与形を投与する方法以 外の乱用の可能性のある少なくとも１方法によって投与する場合に、アンタゴニ ストの量が乱用されやすい物質の薬理学的効果の発生を阻止するかまたはこれら の効果の発現を有意に抑制するために充分である場合に、本発明の組成物または 投与形中に「乱用抑制量（ａｂｕｓｅ　ｎｅｇａｔＬｒ＋ｇ　ａｍｏｕｎｔ）　 Ｊで存在することになる。

ここで用いる乱用されやすい物質とアンタゴニストは、皮膚への組成物の直接投 与によってまたは組成物を含む投与形の投与によりて皮膚または粘膜に局所投与 する場合に、その予定された薬理学的効果を生じうる化学的実体として組成物ま たは投与形中に存在するならば、皮膚または粘膜を透過しうると考えられる。同 様に、乱用される物質とアンタゴニストは投与部位゛に局所投与した場合にその 予定の薬理学的効果を生ずることのできない化学的実体として投与形中に存在す るならば、皮膚または粘膜を透過することができないと考えられる。

例えば、特許第４，５８８．５８０号に指摘されているように、フェンタニルと その誘導体は薬物の塩基形として皮膚を透過しうるが、例えば市販のクエン酸フ ェンタニルのようなイオン形では皮膚を透過することができない、ここに参考文 献として関係する米国特許第４．５７３．９９５号に示されているように、例え ばナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィンのようなアンタゴニストは、適当 な透過促進剤の存在なしには皮膚を透過することができない。

同様に、乱用されやすい物質とアンタゴニストはそれらのバリヤーを通る透過速 度が投与部位から乱用されやすい物質またはアンタゴニストにその好ましい全身 効果を生じさせるために乱用されやすい物質またはアンタゴニストの透過速度が 充分であるならば、投与形を形成するバリヤーを透過できると考えられ、乱用さ れやすい物質またはアンタゴニストにその投与部位においてその好ましい効果を 生じさせるために透過速度が充分であるならば、バリヤーを透過できないと考え られる。

第１図を参照すると、本発明による皮膚または粘膜への局所投与用組成物ｌは、 皮膚または粘膜透過形の乱用されやすい物質のある量と皮膚または粘膜不透過形 の、前記乱用されやすい物質に対するアンタゴニストの乱用抑制量とが全体に均 一に分散した、薬削学的に受容されるキャリヤー２から成る０組成物１は例えば ビンまたはチューブのような同組成物の容器から皮膚または粘膜に直接投与する ことができ、その後に存意に保護オーバーレイによって覆うことができる。しか し、接着剤手段６または他の適当な固定手段によって皮膚上に維持することので きる、単位用量を収容する正確なサイズの不透過性容器５に組成物を装入するこ とによって、投与量と投与面積を定めることが好ましい。

作用時に第１図の組成物は皮膚または粘膜を通して乱用され。

やすい物質を投与して予定の治療効果を生ずることができ、アンタゴニストは乱 用されやすい物質の治療効果に存意な影響を与えたり、この効果を減じたりしな い、他方では、例えば経口投与または静脈内投与のような他の入口（ｐｏｒｔａ ｌ）を介しての投与によって組成￥！ｒＪ１を乱用させようと試みたとしても、 アンタゴニストがその拮抗効果を生じ、乱用誘発効果の発生を阻止すると考えら れる。

組成物１は乱用されやすい物質とアンタゴニストとの他に、乱用されやすい物質 の透過促進剤をも含むことができるが、透過促進剤はアンタゴニスト、増粘剤、 および技術上すべて周知であるような、他の添加剤の透過を有意に促進してはな らない。

組成物ｌは例えば軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、溶液またはローションの形 状をとりうる。

第２図に関しては、溜め組成物の乱用の可能性を減じた、皮膚または粘膜に乱用 されやすい物質を投与するための本発明による剤形１０を示す。この剤形１０は 乱用されやすい治原剤１３とこれに対するアンタゴニスト１４の乱用抑制量とが 全体に均一に分散したゲルまたはポリマー゛キャリヤー１２として典型的に、薬 物溜め組成物１１を含む０組成物１１は不透過性バッキング（ｂａｃｋｉｎｇ） １５、例えば放出速度制御膜１６のような乱用されやすい物質の放出手段および 乱用されやすい物質が透過しうる接着剤１７（すべてが技術上周知である）の間 に配置するのが好ましい。乱用されやすい物質とアンタゴニストが透過しえない 剥離ライナー１８を接着剤層に貼布し、使用前に除去する０種々な層の製造に用 いる適当な材料は上記特許に述べられている。

本発明のこの実施態様では、乱用されやすい物質が溜め組成物中に放出速度制御 膜を透過しうる形で存在する。゛アンタゴニスト１４は放出速度制御膜１６、接 着剤１７または皮膚のいずれをも透過しえない形で存在する。

作用中ムこ、投与形１０は乱用されやすい物質を治療効果を意図した速度で皮膚 を通して投与し、アンタゴニストは乱用されやすい物質の治療効果に有意な影響 を与えたり、この治療効果を滅じたりすることはない、他方では、薬物溜め組成 物ＩＪを例えば経口投与または静脈内投与のように、他の入口を介しての投与に よって剤形１０を乱用させようと試みた場合には、アンタゴニストがその拮抗効 果を生じ、乱用誘発効果の発生を阻止する。

第３図に関しては、経口活性な乱用されやすい￥ｙＪ質を経口投与するための投 与形２０を示す。投与形２０は乱用されやすい物質２２と前記乱用されやすい物 質に対する少なくとも１種類のアンタゴニスト２３の乱用抑制量とが全体に均一 に分散したキャリヤーから成り、乱用されやすい物質の放出手段２４内に封入さ れた薬物溜め組成物２１を含む。乱用されやすい物質は手段２４を透過できる形 で組成物中に存在し、アンタゴニストは手段２４を透過しえない形で組成物中に 存在する。溜め組成物の経口乱用と非経口乱用の両方を阻止することが望ましい 場合には、アンタゴニスト２３は経口活性アンタゴニストもしくは非経口活性ア ンタゴニストのいずれであるか、または経口活性アンタゴニストと非経口活性ア ンタゴニストとの混合物である。

作用時に、投与形２０は経口投与される。乱用されやすい物質は放出手段２４を 介して胃腸管に治療効果を意図した制御速度で徐々に投与され、アンタゴニスト は乱用されやすい物質の治療効果に有意な影響を与えたり。、この治療効果を減 じたりすることはない。他方では、乱用誘発効果を迅速に得るために組成物２１ を剤形２０から取り出しで、この組成物を服用するまたは例えば静脈内投与のよ うに他の入口を介して投与することによって乱用させようと試みる場合には、ア ンタゴニストがその拮抗効果を生じ、乱用誘発効果の発生を阻止する。

第４図に関しては、投与形３０が浸透の原理に基づいて作用する本発明のもう１ つの実施Ｂｌを示す、この実施Ｂ槍では、投与形３０は半透性ハウジング３４内 に封入された、乱用されやすい物質に対する少なくとも１種類の浸透不活性なア ンタゴニスト３３の乱用抑制量中に分散した浸透活性な乱用されやすい物質から 成る薬物溜め組成物３１を含む、ハウジング３４は水に対して透過性であるが、 乱用されやすい物質と′７ンタゴニストとに対しては不透過性であり、出口３５ を備え、この出口３５を通ってハウジング内で形成された乱用されやすい物質の 溶液が浸透圧によって放出される。乱用されやすい物質は薬物溜め組成物中に溶 解性の浸透活性形で存在し、アンタゴニストは不溶性の浸透不活゛性形で存在す る。

作用時に、投与形３０は経口投与される。投与形が体液と接触すると、水が浸透 によって半透性ハウジング３４を通過して、乱用されやすい物質３２の溶液を形 成し、この溶液は出口３５から水が投与形３０に侵入するのと同じ速度で送り出 される。不溶性のアンタゴニストは溶液中に侵入せずに、ハウジング３４内に残 留する。従って、乱用されやすい物質は治療効果を意図した速度で投与され１、 アンタゴニストは乱用されやすい物質の治療効果に有意な影響を与えたり、この 治療効果を滅じたりすることはない。他方では、乱用されやすい物質を投与形３ ０から取り出し、組成物を服用するもしくは例えば静脈内投与のように他の入口 から投与すにことによって組成物３１を乱用させようと試みる場合には、アンタ ゴニストがその拮抗効果を生じ、乱用誘発効果の発生を狙止する。

本発明を−ｆｍｇｙに説明してきたが、次に下記の例によりて本発明の種々な実 ゛施態様を説明する。

−勇一上一 乱用されやすい物質フエンタニルを経皮投与するための皮膚への局所投与用水性 ゲルを次の組成を有する混合物から製造する。

一一迩Ｌ」Ｌ−−−ｍ−」口じ（−−一エタノール　２２．１ ヒドロキシエチルセルロース　１．９ フエンタニル塩基　１．０ ナロキソン塩基またはナルトレキソン塩基　ｌ。０水　残部 この例のゲルは乱用抑制量のアンタゴニストを含み、皮膚に局所投与すると、ア ンタゴニストの治療的に有意な量を投与することなく、フェンタニルを身体に投 与することができる。エタノールはアンタゴニストの皮膚流入に治療的に有意な 効果を及ぼすことなく、フェンタニルの皮膚流入を有意に高めることで、選択的 な皮膚透過促進剤である。ナロキソンおよびナルトレキソンの非経口半減期はフ ェンタニルの半減期よりも有意に短く、ナロキソンとフェンタニルは経口投与で は比較的不活性である。従って、ナロキソンまたはナルトレキソンを含むゲルは 例１の組成物の１．Ｖ、　（静脈内）乱用の場合にフェンタニルの乱用誘発効果 の発生を有意に遅延させる。ナルトレキソンＨＣ２を含むゲルは、例１の組成物 の経口乱用を阻止する場合に、ナロキソン含有ゲルよりも効果的である。

−皿−１− アルミニウム被覆ポリエステル／エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）　 フィルム〔３１１コーポレーシテン（３Ｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手 可能なスコッチバック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）１０１８）製の不透過性バフキン グと、放出速度制御膜、２　ｍｉｌ　ＥＶＡ（ＶＡ　９％）　、１．８ｍ１ｌの アミン耐性シリコーン接着剤〔ダウ　コーニング（ＤａｗＣｏｒｎｉｎｇ）Ｘ７ 　２９２０）およびフルオロカーボン被覆ポリエチレンテレツクレート剥離ライ ナー（スコッチバック１０２２）を含む多層状フィルムとの間に例１の組成物を 約１５■／Ｃ１！のゲル負荷量で回転ヒーｉ・シーリング装置（ｒｏｔａｒｙ　 ｈｅａｔ　ｓｅａＨｎｇ　ｍａｃｈｉｎｅ）において入れるごとによって、約１ ０ｃｆｆｌの薬物放出面積を有する経皮投与デバイスを製造する。かごのような 系から水性浴中へのフェンタニル、ナロキソンおよびナルＩ・レキソンの定常状 態放出速度は、３２℃で測定した場合に、大体次の通りである：フエンタニル　 ４．０ｍｃｇ　／　ｃ＋ｆｌ　／時ナロキソン塩５　０．１５１Ｉｌｃｇ／　Ｃ ｒ１１時ナルトレキソンＨｃｉ　Ｏ，２ｍｃｇ／ｃｆｆｌ／時フ＝ンタニルの放 出速度は身体に投与形を貼布し７、適所に例えば２４時間維持した場合に、治療 効果を生ずるために充分である。しかし１、アンタゴニストの放出速度は経皮投 与した場合のフゴンタニルの有利な効果を存意に低下させるためには不充分であ る。アンタゴニストがこれにより有意に高い速度で投与形から放出されたとし− Ｃも、“７ンタゴ；、ストは透過促進剤の不存在下で番よ皮膚を透過１．ないの で、拮抗的に有効ではない。エタノールはすｔＪキソンまたは：ナルトレキソン ＨＣｉ！、のいずれに対しても透過促進剤ではない。し、かし、例１の組成物と 同様に、溜め組成物をデバイスから取出して、上記のように乱用されやすい方法 で用いたとしても、新１．い（ｕｎｕｓｅｄ）溜め組成物と常習的本発明をその 種々な実施Ｄｔ’Ｊに関連して説明してきたが、本発明がこれらに限定されると 解釈すべきではない。次の請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲から 逸脱することなく、ここに開示した対象に対して種々な変更を行うことが可能で ある。

−ａ’ｉ　ＣＤ、６．　呻　リ　す　つ　〜　〜　００　０　（）　ＯＯｃＳ　 Ｃ５Ｑ　０ 国際調査報告 ｌｐｌ−ａｌ１６ｗｌ＾−””　”　ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０４７２２国際調査 報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．皮膚または粘膜に投与することによって乱用されやすい物質を投与するため の乱用の可能性を減じた組成物であって、次の成分： ａ）投与予定の皮膚または粘膜を透過しうる形での乱用されやすい物質のある量 ；および ｂ）投与予定の皮膚または粘膜を透過しえない形での、前記乱用されやすい物質 に対する少なくとも１種類のアンタゴニストの乱用抑制量 を含む混合物を含む組成物。
2. ２．前記乱用されやすい物質と前記アンタゴニストとが分散した、薬剤学的に受 容されるキャリヤーをさらに含む請求項１記載の組成物。
3. ３．前記アンタゴニストをナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィンおよびレ ベロルファンの不透過形から成る群れから選択する請求項１記載の組成物。
4. ４．前記アンタゴニストがナルトレキソンである請求項１記載の組成物。
5. ５．乱用されやすい物質を身体に投与するための乱用の可能性を減じた投与形で あって、次の要素：ａ）前記乱用されやすい物質を身体に放出する乱用されやす い物質の放出手段；および ｂ）前記乱用されやすい物質と、前記乱用されやすい物質に対する少なくとも１ 種類のアンタゴニストの乱用抑制量との混合物を含み、前記放出手段によって身 体から分離された薬物溜め の組合せを含み、 ｉ）前記乱用されやすい物質が前記放出手段から身体に放出されうる形で前記溜 め中に存在し、 ｉｉ）前記アンタゴニストが前記放出手段から放出されない形で前記溜め中に存 在する ことを含む投与形。
6. ６．前記放出手段が水に対しては透過性であるが前記乱用されやすい物質と前記 アンタゴニストとに対しては不透過性である半透性材料を含み、前記薬物溜めが 水溶性形の前記乱用されやすい物質と水に不溶な形の前記アンタゴニストとを含 み、前記半透性材料が前記乱用されやすい物質の溶液のための出口手段を備える 請求項５記載の投与形。
7. ７．前記放出手段が前記乱用されやすい物質に対して透過性であるが、前記アン タゴニストに対しては不透過性である請求項５記載の投与形。
8. ８．乱用されやすい物質を皮膚または粘膜を介して投与するための乱用の可能性 を減じた投与形であって、次の要素：ａ）前記乱用されやすい物質を皮膚または 粘膜に放出する乱用されやすい物質の放出手段； ｂ）前記乱用されやすい物質と、前記乱用されやすい物質に対する少なくとも１ 種類のアンタゴニストの乱用抑制量との混合物を含み、前記放出手段によって皮 膚または粘膜から分離された薬物溜めであって、 ｉ）前記乱用されやすい物質が前記放出手段から皮膚に放出される形で前記溜め 中に存在し、 ｉｉ）前記アンタゴニストが前記放出手段から放出されない形で前記溜め中に存 在する ことを含む薬物溜め；および ｃ）前記溜めを皮膚または粘膜に対して乱用されやすい物質を放出する関係に維 持する手段 を含む投与形。
9. ９．前記放出手段が、水に対して透過性であるが前記乱用されやすい物質と前記 アンタゴニストとに対して不透過性である半透性材料から成り、前記薬物溜めが 水溶性形の前記乱用されやすい物質と水に不溶な形の前記アンタゴニストとを含 み、前記半透性材料が前記乱用されやすい物質の溶液のための出口手段を備える 請求項８記載の投与形。
10. １０．前記放出手段が前記乱用されやすい物質に対して透過性であるが、前記ア ンタゴニストに対しては不透過性である請求項８記載の投与形。
11. １１．予定の有利な効果を得るために乱用されやすい物質を皮膚または粘膜に投 与する方法であって、次の段階：ａ）次の要素： ｉ）投与予定の皮膚または粘膜を透過しうる形での乱用されやすい物質の一定量 と、 ｉｉ）投与予定の皮膚または粘膜を透過しえない形での、前記乱用されやすい物 質に対する少なくとも１種類のアンタゴニストの乱用抑制量 の混合物を含む組成物を皮膚または粘膜に接触させる段階；および ｂ）前記組成物を皮膚または粘膜上に、少なくとも有利な効果を生ずるために充 分な期間維持する段階を含む方法。
12. １２．乱用の可能性を減じた投与形かも乱用されやすい物質を身体に投与する方 法であって、 ａ）乱用されやすい物質のある量と前記乱用されやすい物質に対する少なくとも １種類のアンタゴニストの乱用抑制量とを含む投与形が身体に対して乱用されや すい物質を放出する関係に設置され； ｂ）前記投与形から前記乱用されやすい物質が身体に投与され； ｃ）前記アンタゴニストが前記投与形中に残留する。 ことを含む方法。