JPH04502569A - 創傷治療用ゲル配合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 創傷ゲル配合物及びその使用法 発明の分野 本発明は治療用ゲル配合物、及び創傷における治療環境の形成及び保持のための その使用法に関する。

発明の背景 伝統的に、潰瘍、壊痘、やけど、手術などから生ずる創傷、ならびに感染性創傷 のための、無菌、空気透過性、非毒性であり創傷のかさぶたにつくことなく創傷 部分に吸着でき、保存に対して安定な包帯法の提供が望まれてきた。さらに浸出 物、細菌、伝染性物質などを吸収する強い性質が、創傷の清潔化、感染に対する 抵抗性、肉芽及び／又は上皮形成と共に重要である。

ガーゼ、又は他の天然及び合成繊維、特に再生セルロースの織物の従来の包帯法 は、これらが創傷又はそのかさぶたにくっつき、多くの場合包帯交換の際に裂け たり又は剥がれたりし、創傷が刺激され、又は充血し、治！！ｉ［過程が中断又 は延長されるので、これらの要求を満たさない。

さらにそれらの包帯法の吸収性が限られているため、細菌が創傷から吸収されず 、抗生物質又はスルホンイミドなどの殺菌剤の使用が必要となる。

これらの欠点の克服のため包帯の創傷側に、種々の合成材料からできた非吸着性 、柔軟性、穴あきプラスチックフィルム、又は金属ホイルがある創傷包帯が市場 に提供されてきた。それらの包帯は創傷にくっつかず、創傷の浸出物を穴を通っ て透過させてフィルムの反対側の吸収層に吸収させることができるが、包帯の吸 収性は向上しない。その結果創傷の浸出物は創傷部分に残り、フィルム中の穴を ふさぎ、細菌の成長のための優れた培地を形成する。

吸収性の向上のため、非水溶性であるが水にさらされると膨潤する天然、又は合 成材料から包帯が製造されてきた。例えば１９８１年９月にＮａｋａｓｈｉｍａ 等に付与された”Ｗｏｕｎｄ　ＣｏｖｅｒｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌ、”に関する Ｕ、　Ｓ、特許４，２８７，１７７を参照せよ。この目的のため、キチン、キト サン、コラーゲン、セルロース、綿、絹などの天然製品（Ｕ、Ｓ、特許４．　Ｏ ３５，４８３，４，６０４，３８４及び４，６５１，７２５が実例を含む）、及 び種々のモノマーの組み合わせから誘導した合成材料を含む出発材料から製造し た物質を提供してきた。上記Ｕ、Ｓ、特許４，２８７．１７７を参照せよ。

織物又は繊維材料で作られた従来の創傷包帯の殆どはパッド又はシートの形態に 作られており、一般に形は平坦である。従ってそれらは殆ど、あるいは全く創傷 の輪郭に順応できず、まして創傷の隙間に入り込むことはできない。創傷に塩を 輸送する手段として従来の包帯を使用する試みが、１９８６年８月に承認された Ｎｏｒｄｑｕｉｓｔ等のＵ、Ｓ、特許４．６０８，０４４”Ｃｏｍｐｒｅｓｓ　 ｆｏｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ　Ｗｏｕｎｄｓ”によりなされた。この方法は 創傷床への少量の塩の輸送には有効であるが、従来の包帯に伴う欠点を克服して はいない（すなわち、創傷床の乾燥部分への粘着、小さい割れ目に順応して創傷 のトンネルに入り込むことができないこと、治療創傷中に取り込まれることによ る重大な異物反応の可能性）。

粉末などの粒状材料は不均一な、又は裂けた創傷表面に順応できるが、その使用 は比較的まれである。例えば架橋多糖類及び多糖類誘導体、特にデキストランの 微粒は直接創傷に適用することができる。例えば１９８５年１１月１９日のＦｉ ｓｃｈｅｒ等に付与された”Ｗｏｕｎｄ　Ｔｒｅａｔｉｎｇ　Ａｇｅｎｔ’に関 するＵ、Ｓ、特許４，５５４．１５６を参照せよ。球形の再生セルロース粒子も 使用することができ、両材料共創傷の浸出物の吸収性が高い。しかし、水又は水 のような素材を吸収すると膨潤するデキストラン材料は膨潤法がゲル層を形成し て創傷への空気の透過性を減少させるので不利である。再生セルロースは多孔質 構造を持ち、膨潤せずに水を吸収することができるが、これらの多孔性は有機溶 媒などの非水媒体を吸収するような性質であり、これは好ましくない影響を有す る。

以前に、ポリアクリル酸ナトリウムの粉末を皮膚のやけど部分に包帯として広げ 、水を噴霧して粉末が湿るまで粉末を湿潤させる方法が提示された。１９８８年 ３月２２日に、“５ｋｉｎ　Ｂｕｒｎ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−に関してＵ、Ｓ、 特許４，７３２．７５５が付与された。湿潤粉末層の外側の湿った表面が乾燥し 、”硫酸紙様”表面を呈すると言われている。

しかし、創傷の治療に最高の環境は湿った、又は湿潤環境であることが見いださ れた。１９８７年６月９日に５ｔｏｕｔに付与されたＵ、Ｓ。

特許４．６７１．２６７を参照せよ。銀又は亜鉛塩、抗生物質、殺菌剤などの創 傷の治療に利益があると記載された種々の成分を含む、主に薄いフィルムの形態 の、ヒドロゲルとも呼ばれるゲルが以前に提示された。

例えば１９８６年５月６日にＬｕ１ｓｓｉ等に付与されたＵ、Ｓ、特許４．５８ ７，２８４を参照せよ。それより以前のヒドロゲルの特許には４゜５８４．１８ ８．４，５２４，０６４及び４，３９３．０４８が含まれる。

これらのフィルムは創傷の割れ目に順応せず、特に感染及び化膿をふさぐことが できるかさぶたの表面において真の鮮創効果を与えない。

薄いフィルムではなくゼリーの形態の、創傷の治療に有益であると記載された種 々の成分を含む他のゲルも示されている。（Ｕ、Ｓ、特許４゜６０４．３８４、 Ｓｍ１ｔｈ等。）この形態のゲルのあるものは創傷の割れ目に侵入することがで きるが、同様ににじみ出し易い。そのようなゲルの粘度を増しても、ゲルが動き 及び／又は重力に対応して創傷から流出する傾向は単に粘度の増加によって減少 はしないので、創傷の滞留時間を大きく増すことはない。さらに粘度の増加は、 多くの場合すでに配合物中でその重量の２０−４０％を越える大量で存在するゲ ル化剤をさらに増すことによってのみ達成することができる。そのような試薬は 通常創傷の組織と生理学的に適合せず、多くの場合治癒過程に反する。

さらにそのような異物は肉芽及び上皮形成の時に創傷組織に挿入されるようにな ると思われる。

生理学的に不適合なゲル化剤を高濃度で創傷に適用することに含まれる危険に加 え、重い外傷を負い、露出された組織へのそのようなゲルを用いた薬物治療の導 入に伴う危険がある。これらの薬物治療のアレルギー又は過敏反応、及び毒性の 可能性を別にしても、これらが一般に体に自然に存在せず、従って創傷組織にお いて治療機構よりむしろ拒絶を引き起こすという事実がある。

発明の要約 ここで、創傷の治癒が、感染性及び化膿性の場合でさえ、本発明の治療用ゲルに より促進されることが見いだされた。これらのゲルは最低降伏点が８００ポアズ 又はそれ以上であり、最高見掛粘度が約１００．０００センチポアズ（ｃｐｓ） であり、水、塩、及び前述の降伏点及び見掛粘度を生み出し体の組織と適合性で あるゲル化剤を含むことを特徴とする。

本文中で使用する部及びパーセントはすべて重量による。“塩”という言葉は塩 化ナトリウムを意味する。“見掛粘度”はブルックフィールド粘度を意味する。

“降伏点”は非方向性であり、適用応力下で流れる最初の抵抗力を言う；これは 見掛粘度から算出し、本発明の詳細な説明において説明する。

創傷の治癒を刺激するための塩（塩化ナトリウム）の使用は以前から周知であり 、その治癒促進の能力は本発明の新規側面ではないが、本発明の前はその臨床的 利益を十分に利用する方法で塩を創傷に運搬することが不可能であった。実際、 上述のＮｏｒｄｑｕｉｓｔ等以外に同業者は創傷部位に塩を運搬する手段を追及 していなかった。

本発明の新規性は上記の特性を持ち、創傷の割れ目に順応し、創傷内に留どまり 患者が動いても流出しない独特な能力を有する含塩ゲルの発見にある。この能力 のために、ゲルは直接創傷部位に適用し、覆わずに又は必要なら包帯で覆って適 所に留どめることかできる。別法としてゲルをつけた包帯を用いて創傷部位にゲ ルを適用することもできる。後者の別法はいくらか滅菌及び包装が複雑になるが 、適用法の一段階を省略することができ、従って適用の簡単さが主要である場合 に好まれる。結局本文で使用する、“適用する”という言葉は記載中に特別な指 示がない限りゲルの直接適用、又はゲルを浸漬又は塗布した包帯の使用を含む。

従ってゲル化剤は、それが塩溶液に与えることができる粘度特性のために選ぶ。

この選択はここに示された粘度及び降伏点の基準に従ってなされる。これらの基 準の使用はゲル化剤にふつうの知識のある人間により理解できるものである。ゲ ル化剤は０．５％かそれ以上の塩濃度においてもそのゲル化特性を保持しなけれ ばならず、それを下文で塩に対する耐性と呼ぶ。本発明で使用するゲル化剤は創 傷組織と生理学的に適合し、治癒過程と抵触しない、すなわち壊死を起こさず、 深い創傷の場合患者の異物に対する反応、つまり吸収及び生物学的分解の組み合 わせにより除去できるものでなければならない。このようにゲル化剤は主に塩及 び水と混合した場合の物理的性質、及び治癒過程との適合性に関して選択し、特 にその化学的組成に関連しない。すなわちゲル化剤の作用分類は化学組成ではな く機能性により定義される。ゲル化剤は高濃度の塩の存在下でも、本発明により 定義された粘度及び降伏点の範囲内で安定なゲルを形成する能力及び体に吸収さ れる能力に基づいて選択する。本発明のゲルは比較的少量のゲル化剤、４重量％ かそれ以下、しばしば１％という少量のゲル化剤を含む。本発明のゲルの機能性 成分（水及び塩）が治療している対象である組織と生理学的に適合性であり、そ れがゲル配合物の９６％かそれ以上を成すので、体の組織と不適合であり得る材 料はゲルの非常に小部分のみである。成分の性質が良好なため、本発明は機能性 成分が体組織と生理学的に不適合であるばかりでなく、ポビドン−ヨー素、次亜 塩素酸ナトリウム、過酸化水素などの場合のように毒性でさえある創傷の前処理 配合物の欠点を避けることができる。

本発明のゲルは、一般に理解される言葉として低調、等調又は高調であることが できる。例えば本発明の低調ゲルは一般に、治療している対象の組織の通常の塩 濃度より低い塩を含む。哺乳類の場合、その塩濃度は一般に約０．９％以下であ る。本発明の低調ゲルを使用した場合、電解質が不均一となるので、そのような ゲルは薬剤の運搬に特に適しており、創傷組織が薬剤を迅速に吸収することがで きる。この目的に好ましい濃度は約０．５％である。

本発明の等調ゲルは治療している対象の組織の正常の塩濃度、又は哺乳類の場合 的０．９％の塩を含む。

本発明の高調ゲルは治療している対象の組織の正常の塩濃度より高い濃度の塩を 含み、飽和ゲル、又は塩のいくらかがゲル中で顆粒として存在する過飽和ゲルを 含む。高調ゲルの場合、約０．９％以上の濃度、及び約１％から約６０％の範囲 の濃度が使用される。約０．９％から約１５％以上の塩を含む高調ゲルは非細胞 毒性であり一般に非殺菌性である。１６％以上の塩濃度では、本発明の高調ゲル は創傷中の細胞及び細菌を殺すことができ、そのような目的に好ましい。重症の 化膿した感染創傷の場合、４０％かそれ以上の塩を含む本発明の高調ゲルが好ま しい。

治療している創傷の状態に依存して、作用部位の健康の復活のために本発明のゲ ルを１回適用するのか、又は連続して適用するのかの指示書を採用する。本発明 の高調ゲルは特にかさぶた、及び感染ならびに感染及び／又は化膿創傷からの浸 出物の除去に適している。本発明の等調ゲルは特に湿った、釣り合った創傷環境 の保持に適しており、本発明の低調ゲルは特に薬剤又は他の処理剤をひふを通し て創傷に導入するのに適している。

図の簡単な説明 図１は真皮及び皮下組織のいくらかが破壊された、かさぶた及び破片を含む３段 階の創傷を示す。

図２は鮮創した図１の３段階創傷を示す。

図３は真皮及び上皮が形成されねばならない２段階の創傷を示す。

図４は上皮が形成されねばならない１段階の創傷を示す。

発明の詳細な説明 本発明で特定した最高粘度及び最低降伏点を持つ本発明のゲルは、図２で示した ３段階の創傷のように深く（いこんだ場合でさえ創傷の渦巻き中に容易に流れ込 み、患者の動き又は重力の力にさかられずそこに留どまる。他方、より粘度の高 いゲルは創傷のトンネル及びくぼみに正確に流れず、適当な粘度を持つが降伏点 が本発明の場合より低いゲルは、特にゲルが体温に達すると創傷から流出する。

本発明のゲルの見掛粘度はセンチポアズ（ｃｐｓ）で表され、例えばＡＳＴＭ　 Ｄ−２１９６−８６に記載の通りに、ブルックフィールド粘度計、モデルＲＶＴ 又はＬＶＴを用い、回転速度５ｒｐｍにてスピンドル＃４を用いて測定すること ができる。本発明の降伏点は上記のブルックフィールド粘度計、モデルＲＶＴ、 及び次式を用いて概算することができる： 本発明のゲルは、周囲条件にて単に成分を混合することを含むどのような適した 方法によっても製造することができる。“周囲条件°はゲルを製造する地域の温 度、圧力、湿度及び他の状況を意味する。変わりに高い、又は低い温度、圧力、 湿度なども必要なら使用することができる。

塩を最初に水に溶解するか、又は過飽和溶液を製造し、それにゲルが形成するま で撹拌しながらゲル化剤を加えるのが好ましい。その後ゲルを使用のために包装 することができる。好ましいゲルは降伏点が約１，０００−３．０００ポアズで あり、見掛粘度が３０，０００−４５．０００センチポアズである。

本発明のゲルの製造に使用する水は蒸留及び滅菌水であることが好ましく、塩は 汚染のないＵＳＰ又は試薬グレードの塩化ナトリウムであることが好ましい。

本発明のゲルは安定性、有用性、又は優美性を強化するために、あるいはゲル形 成を容易にするために塩基、キャリヤー、塗料、着色料、調味料、安定剤、ビヒ クルなどの適した物質を、これらの物質がゲルの機能性と抵触しなければ含むこ とができる。

それらの適した物質には、例えばゲルに溶解した時、酸又はアルカリの添加によ る水素イオン濃度の変化に抵抗する溶液を作る物質又はその組み合わせが含まれ る。そのような適した緩衝液には、酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウ ム、はう素酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウ ム、リン酸カリウム（−塩基性）、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸 ナトリウム溶液、リン酸ナトリウム（二塩基性）、リン酸ナトリウム（−塩基性 ）、及びこれらの混合物が含まれる。クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム又は これらの混合物が好ましい。

本発明のゲルにおいて、適した防腐剤を使用することができる。適した防腐剤に は、例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズニドニウムクロリド、安息香酸 、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、セチルピリジニウムクロリド、クロロ ブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、 メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアル コール、フェニル酢酸水銀、フェニル硝酸水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸 カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベン（ナトリウム）、安息香酸ナト リウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、及びこれらの混合物が含まれる 。

メチルパラベンが好ましい。

ゲルは薬剤、例えば鎮痛剤、麻酔剤、及び創傷治療物質、例えばアラントイン、 Ｕ、Ｓ、特許４．４５６．５９６に開示されているグリコシド、Ｕ、Ｓ、特許４ ．７４５．０９８に開示されているコラーゲン：Ｕ、Ｓ。

特許３，０９４，７５３及び４．４４４，７６０に開示されている成長ホルモン ：Ｕ、Ｓ、特許３，６３９．５７５及び４，３７６．７６４に開示されているや けどの治療に有効な銀塩、Ｕ、Ｓ、特許４，８０３，０６６及び４．５８７．２ ６８に開示されている殺菌物質、Ｕ、Ｓ、特許４．７３５゜９３５に開示されて いるアロエ生成物、Ｕ、Ｓ、特許４，６７０，２５７及び４，６７８，４９０に 開示されている賦活剤＋ＴＪ、Ｓ、特許４，３３０．５２７．３，２６７．００ １．４．７８３．４４８．４．７７８，６７９．４．４１４，２０２．４．７２ ５．２７９．４．７２４．２１２に開示されている治療剤：を含むこともできる 。これらの発明はすべてここに参照として挿入する。

どのような適したゲル化剤も本発明のゲルの製造に使用することができる。ここ で使用する“ゲル化剤”という言葉はここで定義した降伏点及び粘度を与えるい ずれの天然又は合成材料をも意味する。それよりも、もしあるとしても最低の細 菌成長しか支持しないと同時に、使用した塩濃度及び無菌条件下でこれらの特性 を与える能力を考慮しなければならない。

“天然′という言葉は自然でみつかる、自然でみつかる材料から誘導した、又は 生物から合成したすべてのゲル化剤を言うものとする。自然でみつかるゲル化剤 の例は、ペクチンのように植物から抽出した多糖、及び特に海草すなわちキャラ ジーナン、アルジネート及びかんでんから抽出したもの、及び豆、グアラゴムな らびにローカストビーン（キサロブ）ゴムを含むガラクトマンナンから抽出した ものである。天然に存在する材料から誘導したゲル化剤の例は、動物又は植物コ ラーゲンを沸騰水中で加熱して製造したゼラチンである。微生物作用により製造 したゲル化剤の例は細菌キサトモナス　カンペストリス（ＸａｔｈＯｍＯｎａｓ 　ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）により製造された多糖ゴムであるキサンタンゴムであ る。塩及びゲル化剤の濃度が低い場合、すべてではないとしてもほとんどの天然 製品は細菌の迅速な成長を支持する。それを無菌化しても配合物は空気などから 細菌が再接種され得る。約１６％かそれ以上の塩濃度の場合、前記で議論した通 りこの現象は起こらない。キサンタンゴムのような高濃度の塩に耐性のある天然 材料が好ましい。

他方、適した合成有機ゲル化剤は生物学的に不活性の傾向があるが、通常アニオ ン性であり、塩にほとんど耐性がない。（カチオン性ゲル化剤が周知であるがこ れらは通常生理学的に体と不適合性である。）天然又は合成のアニオン性ポリマ ーはイオン性反発力によりゲルを形成、又は水溶液を増粘するが、塩のようなイ オン性の高い材料を添加すると低濃度でさえ基本的に、及び迅速に不活性化する 。この効果は“塩析“として周知であり、化学者によって単離法として使用され る。それにもかかわらず高分子量ポリオキシアルキレン架橋アクリル酸ポリマー は、特に低調及び等調ゲルの製造に好ましい本発明の合成有機ゲル化剤である。

好ましいポリアルケニルポリエーテル架橋アクリル酸ポリマーの２５℃における 粘度（０，５％溶液）は約２６，０００−７０．０００、最も好ましくは約４５ ．０００−７０，０００である。

本発明の実行において使用することができる他の適したゲル化剤には、グアラゴ ム、ローカストビーンゴム、ヒドロキシエチルスルロース、アルジネート及び他 の海草抽出物などのセルロース物質：かんでん、ゼラチン、及びカゼインなどの 蛋白質；及びポリエチレングリコール、特に超高分子量ポリエチレングリコール 、ポリビニルアルコール−はう酸ゲル、ポリアクリルアミド、架橋ポリビニルピ ロリドン、及びポリアクリル酸などの合成有機物質が含まれる。グアラゴムとロ ーカストビーンゴムなどの混合ゲル化剤も使用することができ、例えばゲルの安 定な温度範囲を上昇させるのに有利である。

本発明の利点のひとつは、本発明のゲルの降伏点／粘度の臨界点がこれまで使用 されてきたゲルより十分低いゲル化剤濃度で得られることにある。好ましくは本 発明のゲルはわずか最高約４重量％、最も好ましくは最高約２％のゲル化剤を含 む。

本発明のゲルは包装の前（無菌包装）、又は後（末端無菌化）に無菌化するのが 好ましい。加熱無菌化、蒸気無菌化、ガンマ線無菌化、電子線照射無菌化、化学 的無菌化などを含むどのような周知の無菌化法も使用することができる。無菌化 法の選択における決定因子は意図した方法に対するゲルの安定性、及び選択した 方法の結果エチレンオキシドなどの好ましくない残基が導入される可能性である 。本発明のゲルは蒸気透適性容器中にて２５０°Ｆ（１２０℃）又はそれ以上の 高温で、末端無菌化するのが好ましい。

創傷の治療 本発明のゲルは異なる種類の創傷の治療に、包帯を用いであるいは用いずに行う 薬物治療の多くの場合に伴う有害な影響又は副作用なしに、種々の方法で使用す ることができる。普通創傷に使用される物質、例えばポビドン−ヨウ素、過酸化 水素、次亜塩素酸ナトリウムなどは細胞組織に毒性であり、創傷の治癒を促進す るよりむしろ妨害する。実際に、創傷の治癒過程の遅延又は中止でさえ、これら の物質を使用したときに起こり易い結果である。よりひどい薬物治療はアレルギ ー反応を引き起こし、細胞毒性である。

反対に、本発明のゲルの機能性成分は生理学的に適合性であり、体に異物を導入 する必要なくどのような種類の創傷の有効な治療にも使用することができる。特 に本発明のゲルは、創傷の湿潤性を保ち：浸出物、細菌及び感染を創傷のくぼみ から除去し：浸出物を創傷の包帯に運搬して創傷から除去し：創傷床の細菌を殺 し、治療過程のための創傷の環境を最適化し、必要なら皮膚を通して薬剤を運搬 するのに特別に有効である。

本発明の好ましい具体化をそれに伴う数字と共に下文に記載するが、他の具体化 及びその変法も類似の結果を与えるのに同様に適していることを理解するべきで ある。

皮膚は中でも、細菌の侵入に対して体を保護し、水分の損失を制御し、体温を調 節し、創傷の治療過程により再生されるべき生きた組織である。

人間の皮膚は３層でできている。１番上の層は上皮と呼ばれる。真ん中の層、又 は真皮は１番上の層より厚く、主にゲル様マトリックスのコラーゲンから成る。

真皮はすべての血管、毛嚢、神経、汗腺、及び皮脂腺を含む。３番目又は底の層 は密に充填された皮下脂肪の細胞から成る。

図１は３段階の創傷を示し、上皮１４、真皮１６、及び皮下組織１８が侵入され ている。深いトンネル又は通孔が生じ、創傷はかさぶた２２で覆われている。創 傷は感染しているが化膿してはいない。

３段階の創傷の場合に必要なことは創傷を鮮創し、排液を始めることである。こ れらの結果はこれまで、通常かさぶたを軟化し創傷を開（ための湿−乾包帯法と 呼ばれる包帯法を用いて行われた。不運なことに湿−乾包帯法は選択的でなく、 もろい組織を除去することが多く、従って創傷の治癒過程を後退させる。外科的 な鮮創はより選択的であるが、非常に高価であり容易に行うことができない。

反対に、本発明のゲルはかさぶた表面に直接適用することができ、かさぶたを軟 化して液化するのに十分な期間適所に留どまることができ、かさぶたをまわりの 組織の損傷なしに除去することができる。必要なら、ゲルで処理したかさぶたを 本発明のゲルがかさぶたを軟化する間創傷を保護することができる包帯、好まし くは吸収性の包帯で覆うことができる。ゲルはかさぶたが軟化する間適所に留と まる必要があるだけなので、高調ゲルがかさぶたを観察して繰り返し適用する必 要が最小で最高の結果を与えるであろう。ゲルで処理したかさぶたは軟化し、液 化し、もろい組織の損傷なしに自然に抜は落ちるであろう。本具体化では塩濃度 が約２５％で降伏点が３１００ポアズであり、見掛粘度が約３２２５０センチポ アズの本発明の高調ゲルの使用が好ましい。

使用することができる他の好ましい高調ゲルは塩濃度が約３０％以上、例えば４ ０％、降伏点が３１３０ポアズ、及び見掛粘度が約３５０００である。塩は最高 約３０％濃度しか溶解しないのでそのような場合、ゲルは塩の顆粒を含む塩の飽 和溶液である。ゲルは浸出物で希釈されてゆくのでゲル中の塩の顆粒が溶解し高 調ゲルの塩濃度が保持される。

本発明の他の具体化において、図２はすでに鮮創されドレナージ２４を浸出して いる３段階の感染創傷を示す。この具体化において、必要なのは感染を根絶し、 ドレナージを除去し、創傷の湿潤を保つことである。

これまでは、ポビドン−ヨウ素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、他の抗微 生物剤などを浸み込ませた湿−乾包帯を創傷に詰め、乾燥させ、除去した。粗い ガーゼの包帯材料が多くの場合もろい組織を損傷すること、抗微生物溶液が感染 を根絶することなく創傷中の繊維芽細胞を殺し、治療を後退又は遅延させること を別にしても、当てたガーゼが創傷のトンネルに浸透し、創傷の全表面に接触す るのは不可能である。別法として超吸収剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面 活性剤、抗微生物剤、ならびにアロエ及びアラントインを含むゲルがそのような 創傷の治療のために入手できる。不運なことにこれらのゲルは創傷中の適所に留 どまらす、繰り返し適用しなければならない。このような製品に含まれる抗微生 物剤はコラーゲンを形成するもろい細胞に対して毒性であり、完全に感染を根絶 しない。さらにこれらのゲルは確実に無菌ではない。

対照的に、もろい、かさぶたのない表面に直接適用した本発明のゲルはもろい組 織を傷めない。本発明のゲルは創傷の割れ目又はトンネルに流れ込み、超吸収剤 などの異物の使用なしに創傷のくぼみから感染を根絶し、浸出物を除去するのに 十分な期間、適所に留どまる。必要なら、創傷を適した包帯、好ましくは本発明 のゲルが感染を根絶し排液を促進する間創傷を保護するため適所に留とまること ができる吸収性の包帯で覆うことができる。そのような場合、本発明のゲルは浸 出物を創傷の包帯に運搬し、そこで創傷から除去される。本発明のゲルは、好ま しくは水で洗い流すまで、又は化膿創傷の場合ゲルの降伏点が変わりゲルが自然 に創傷から流れ出る程の浸出物が創傷から除去されるまで適所に留どまる。その 後必要なら再適用することができる。ゲルは安全で使用し易く安価であり、創傷 の水分を保持する。この具体化におい、ては、塩濃度が１６％かそれ以上の高調 ゲルの使用が好ましい。約１６％かそれ以上。

の濃度において、本発明のゲルは殺菌性であり、創傷のくぼみの内部からの浸出 物の除去の間に創傷部分の細菌を効果的に殺すであろう。過剰の液体（創傷が水 腫性の場合）が創傷からゲルに流れ、別（高調／等調）の塩濃度間の平衡が確立 された場合もこれは起こる。そこから液体が創傷（低塩濃度部分）からゲル（高 塩濃度部分）に移動する創傷床の上に液体移動層が形成される。ゲルの塩濃度が 約１６％かそれ以上の場合、塩濃度勾配により細胞壁を横切って圧力差が生ずる ために移動層上の細菌は殺される。

１度感染が根絶されると塩濃度が約１−約１５％の範囲の高調ゲルは創傷が治治 癒してできる若い健康な細胞を保護することができる。約１−１５％の塩濃度に おいて、本発明のゲルは創傷からの浸出物を除去し、適用された包帯に運搬し続 けるがそれはすでに細胞毒性ではない。このように新しい感染のない組織を傷つ ける危険は、特に水腫がおさまって浸出物が止まり、液体の移動層が消えた時、 効果的に避けることができる。

本発明の別の具体化において、１度感染が根絶されると本発明の低調ゲルを治療 の促進のために創傷を通って薬物を運搬するために使用することができる。ゲル の塩濃度が患者の組織に通常見られるより低い濃度なので、低濃度の媒体中の物 質が膜を横切って高濃度の媒体中に移動する傾向のためにゲル中の薬物が創傷の 組織に運搬される。このようにして上皮成長因子又は他の治療薬あるいは所望の 薬剤を所望の創傷に運搬することができる。

例えば図３のように１度感染が除去され創傷の治療の開始が見られると、本発明 の等調ゲルを創傷の水分の保持のために使用することができる。浅い創傷の場合 、いくらかドレナージが起きたら本発明の高調ゲルを上記のように使用すること ができる。別法として本発明の低調ゲルを治癒又は組織の成長の促進、あるいは 他の所望の目的のために創傷に物質を運搬するのに使用することができる。必要 なら等調ゲルを使用することができ、包帯を使用することもできる。

図４に示すように創傷が浅くなったら、又は図４に示すように表面の創傷の場合 、ドレナージは最少であり健康な肉芽形成組織がある。この具体化において、目 的は湿潤創傷床の保持、ドレナージの吸収、及びもろい組織の保護である。以前 はこの目的のために、非吸着性包帯、人工的な水泡を形成する透明包帯、及びヒ ドロゲルが示されていた。不運なことにいわゆる非吸着性包帯は実際に使用する と創傷にくっつき、包帯の除去の際に再損傷を与える。ヒドロゲル及び人口水泡 包帯は非常に高価であり、閉塞性である。対照的に創傷は、非侵入性、非毒性、 非吸着性、及び安価であり湿潤創傷床を保持し、もろい組織を保護し、ドレナー ジを吸収する本発明の等調ゲルを用いて治療することができる。別の具体化にお いて上文で記述した通り、治療促進のため創傷に薬物を運搬するために本発明の 低調ゲルを使用することができる。

本発明のゲルはいずれの適した方法によっても適用することができ、必要なら適 所に固定することができる適した包帯、好ましくは吸着性包帯で覆うことができ る。別法としてゲルは包帯に塗布して創傷に当てることができ、それによって適 用段階を１段階省略することができる。その独特の性質の故に本発明のゲルは創 傷の割れ目に流れ込み、そこで滞留時間の間留どまる。その滞留時間は先行技術 の創傷治療剤が本発明のゲルの降伏点−粘度（流れ特性）を有していなかったた めにこれまで得ることができなかった。

本発明はさらに以下の実施例により例証することができる。以下の実施例におい て、部及びパーセントはすべて重量により、他に指示がなければＵ、Ｓ、Ｐ、グ レード材料を使用する。

実施例　Ｉ Ａ７本発明の高調ゲル（２５％塩）を以下のようにして製造する：約１９４グラ ムの蒸留水をホモジナイザー中に入れ、５．４グラムのキサンタンゴムをゆっく り（約１２分かけて）少量ずつ加えながら撹拌する。約１５グラムの一塩基性結 晶リン酸カリウムの２％水溶液（緩衝液）を撹拌キサンタンゴム溶液に注ぐ。そ の後約７５グラムの塩化ナトリウムを撹拌溶液にゆっくり加え（溶液生成に１０ 分）、約７５グラムの２％水酸化ナトリウム水溶液を加える。その後溶液をさら に５分間撹拌し、約１２１℃の温度で約３０分オートクレーブにかけて滅菌する 。

得られるゲルのｐＨは６．６である。

高調ゲルは約２５％の塩化ナトリウム（ＮａＣ１）、約１，８％のキサンタンゴ ム　ゲル化剤、及び約７３．２％の水を含む。ブルックフィールド粘度計、モデ ルＬＶＴを用い、＃４スピンドルで６ｒｐｍにて測定したその見掛粘度は６１． ０００であり、上記ブルックフィールド粘度計及び前記で示した式を用いて概算 した降伏点は２７００ポアズである。

別の好ましい具体化において、上記の好ましいゲル配合物は本文に記載し、この 実施例１のパートＣで例証する防腐剤も含むことができる。

さらに上記の好ましい具体化は緩衝液、あるいは別の場合緩衝液と防腐剤の両方 を含むが、本発明のゲルは緩衝液、及び／又は防腐剤を配合物中に使用しなくて も本文中に記載した利点を与えることを理解しなければならない。

Ｂ１本発明の低調ゲル（０，５に塩）を以下のようにして製造する：約４７１． ５グラムの蒸留水をホモジナイザー中に入れ、９グラムのキサンタンゴムをゆっ くり（約２０分かけて）少量ずつ加えながら撹拌する。約１５グラムの一塩基性 結晶リン酸カリウムの２％水溶液（緩衝液）を撹拌キサンタンゴム溶液に注ぐ。

その後約２．５グラムの塩化ナトリウムを撹拌溶液にゆっくり加え、約１２．５ グラムの２％水酸化ナトリウム水溶液を加える。その後溶液をさらに５分間撹拌 し、約１２１℃の温度で約３０分オートクレーブにかけて滅菌する。得られるゲ ルのｐＨは６．６である。

低調ゲルは約０．４９％のＮａＣ１、約１，８％のキサンタンゴムゲル化剤、及 び約９７．７％の水を含む。上記Ａ２　と同様にして測定したゲルの見掛粘度及 び降伏点はそれぞれ４５，０ＯＯｃｐｓ及び１０５０ポアズである。

別の好ましい具体化において、上記の好ましいゲル配合物は本文に記載し、この 実施例１のパートＣで例証する防腐剤も含むことができる。

さらに上記の好ましい具体化は緩衝液、あるいは別の場合緩衝液と防腐剤の両方 を含むが、本発明のゲルは緩衝液、及び／又は防腐剤を配合物中に使用しなくて も本文中に記載した利点を与えることを理解しなければならない。

Ｃ１本発明の等調ゲル（０，９％塩）を以下のようにして製造する：約４７２． ５グラムの蒸留水をホモジナイザー中に入れ、９グラムのキサンタンゴムをゆフ くり（約２０分かけて）少量ずつ加えながら撹拌する。約１５グラムの一塩基性 結晶リン酸カリウムの２％水溶液（緩衝液）を撹拌キサンタンゴム溶液に注ぐ。

その後約４．５グラムの塩化ナトリウムを撹拌溶液にゆっ（り加え、約１２，５ グラムの２％水酸化ナトリウム水溶液を加える。その後溶液をさらに５分間撹拌 し、約１２１℃の温度で約３０分オートクレーブにかけて滅菌する。得られるゲ ルのｐＨは６．８である。

等調ゲルは約０．９％のＮａＣｌ、約１．８％の牛サンタンゴム　ゲル化剤、及 び約９７．３％の水を含む。上記Ａ、と同様にして測定したゲルの見掛粘度及び 降伏点はそれぞれ４２．０００ｃｐｓ及び１０００ポアズである。

別の好ましい具体化において、上記のゲル配合物に防腐剤として約０．１重量％ のメチルパラベンを、必要なら塩化ナトリウムの添加前に加える。

上記の好ましい具体化は緩衝液、あるいは別の場合緩衝液と防腐剤の両方を含む が、本発明のゲルは緩衝液、及び／又は防腐剤を配合物中に使用しなくても本文 中に記載した利点を与えることを理解しなければならない。

実施例　２ Ａ、７９才の男性患者は仙骨圧迫皮膚炎を発現し、治療をおこなわずに図１に示 すかさぶたで覆われた３段階創傷に進んでいる。創傷を実施例ＩＡに記載したよ うにして製造した高調創傷ゲルを用いて治療する。

かさぶたを覆うための綿ガーゼを用いてゲルを自由に適用する。創傷の上に吸収 性包帯をつけ、適所に保持する。

４時間毎に適用を繰り返す。毎回創傷に普通の食塩水をふきかけて浸出物、破片 、及び前回のゲルの残りを除去する。本発明のゲルは壊死したかさぶたを軟化し 、軒側を始め、図２に示すようにかさぶたは剥がれ落ちて創傷が開いて排液する 。

かさぶたを除去した後、本発明の高調ゲルは適用の度に創傷の最も深い部分に侵 入し、トンネル又は他の皮下のでこぼこを満たすことができる。創傷はゲルの上 を標準の創傷包装材料で包装し、適所に固定される吸収性包帯で覆うことができ る。高調ゲルは水腫性創傷床から過剰の液体を除去し、細胞液及びゲルの間のＮ ａＣ１濃度勾配が細菌の細胞壁にそれが破れるほどの圧力をかけることにより浸 出物／ゲル混合物中の細菌を殺す。覆っている包帯がドレナージで飽和したら包 帯及び包装を除去する。そして創傷床に通常の食塩水をふきかけ、剥がれた破片 及び残っているゲルを除去する。

この操作を、トンネル又は他のでこぼこがふさがり、ドレナージが減少し、図３ に示すように健康な肉芽の基礎が創傷中に形成されるまで４−８時間毎に繰り返 す。

Ｂ、上記バートＡ、に記載のようにして始めた養生の第２段階において患者の創 傷が図３に示す段階に達したら、実施例ＩＣに記載のようにして製造した本発明 の等調ゲルで治療する。等調ゲルを実施例２Ａに記載のようにして綿ガーゼを用 いて肉芽形成組織上に自由に広げ、閉塞性又は半透過性包帯で創傷を覆う（ゲル と包帯の下面の間はガーゼの創傷包装で満たす）。

本発明の等調ゲルは湿潤環境を与え、それが治癒を促進し、創傷床を物理的及び 熱による衝撃から保護する。それは又、細胞の運動性、及び迅速なコラーゲン形 成を容品にし、自然な治癒過程を最大にする。本発明のゲルが形成しつつある若 い細胞上に非吸着性の表面を与え、包帯の吸着による創傷の損傷を最小にするこ とも重要である。別の具体化において、最初にガーゼパッドをゲルで過飽和にし くガーゼパッドの重量の１０倍）、その過飽和ガーゼを創傷に当てることにより ゲルを適用する。

ゲルはガーゼから創傷に流れ、上記と類似の効果を与える。

覆った包帯が飽和した場合は必ず、又は覆った包帯が閉塞性でなくゲルが乾燥し た場合は包帯を変え、創傷ゲルに通常の食塩水を吹きかける。

この処理を創傷が完全に治癒するまで繰り返す。

Ｃ１本発明の他の具体化において、実施例２Ａに記載し、図３に例証したと類似 の創傷を有する患者を実施例ＩＢに記載の通りに製造し、１％のアラントインを 含む本発明の低調ゲルで治療する。低調ゲルを綿ガーゼを用いて創傷床の上に自 由に適用し、創傷をガーゼ包装材料で包装し、閉塞性包帯で覆い、テープで適所 に固定する。ゲルが低調であるため、創傷治療薬物が直接細胞構造に移動する。

この方法を、創傷が図４に例示した状態に達するまで毎日繰り返し、その時点で 低調ゲルを等調ゲルに置き換え、実施例２Ｂに記載の方法を創傷が完全に治癒す るまで繰り返す。

ここで適しているとして挙げた成分及び条件はいずれも前述の実施例における対 応部と置き換えることができること、及び本発明は前述においてかなり詳細に記 載されているがその詳細は単に説明のためであることを理解するべきである。特 許請求の範囲に示した場合を除いて同業者は本発明の精神及び範囲から逸脱する ことなく本発明において変更を行うことができる。

国際調査報告 −１，−＾、、ｌＮ１１Ｎ、ＰαｒＡＪ’ｓ　９０１０５６８１国際調査報告 ＵＳ　９００５６８１ ５＾　４２２１９

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．水、塩、及びゲル化剤から成り、降伏点が少なくとも約８００ポアズであり 、見掛粘度が最高約１００，０００センチポアズであるゲル。
2. ２．第１項に記載のゲルにおいて、最高４％のゲル化剤を含むことを特徴とする ゲル。
3. ３．第１項に記載のゲルにおいて、最高２％のゲル化剤を含むことを特徴とする ゲル。
4. ４．第１項に記載のゲルにおいて、ゲル化剤がキサンタンゴムから成ることを特 徴とするゲル。
5. ５．第１項に記載のゲルにおいて、ゲル化剤が高分子量ポリオキシアルキレン架 橋アクリル酸ポリマーから成ることを特徴とするゲル。
6. ６．第１項に記載のゲルにおいて、ゲル化剤の混合物を含むことを特徴とするゲ ル。
7. ７．第６項に記載のゲルにおいて、ゲル化剤がグアラゴム及びローカストビーン ゴムであることを特徴とするゲル。
8. ８．第１項に記載のゲルにおいて、塩化ナトリウム濃度が０．９％以下であるこ とを特徴とするゲル。
9. ９．第１項に記載のゲルにおいて、塩化ナトリウム濃度が約０．９％であること を特徴とするゲル。
10. １０．第１項に記載のゲルにおいて、塩化ナトリウム濃度が０．９％以上である ことを特徴とするゲル。
11. １１．第１０項に記載のゲルにおいて、塩化ナトリウム濃度が１６−３０％であ ることを特徴とするゲル。
12. １２．第１０項に記載のゲルにおいて、塩化ナトリウム濃度が３０％以上であり 、ゲルが塩の顆粒を含むことを特徴とするゲル。
13. １３．緩衝液を含む第１項に記載のゲル。
14. １４．第１１項に記載のゲルにおいて、緩衝液がクエン酸ナトリウム、リン酸カ リウム、又はその混合物であることを特徴とするゲル。
15. １５．防腐剤を含む第１項に記載のゲル。
16. １６．第１５項に記載のゲルにおいて、防腐剤がメチルバラベンであることを特 徴とするゲル。
17. １７．創傷治療薬を含む第１項に記載のゲル。
18. １８．成長因子を含む第１７項に記載のゲル。
19. １９．創傷の治療法において、第１項に記載のゲルをそこに適用することから成 ることを特徴とする方法。
20. ２０．第１９項に記載の方法において、かさぶたを持つ創傷を第１項に記載のゲ ルをそこに適用することにより鮮創し、そこに残るゲルでかさぶたを軟化し、か さぶたを除去することを特徴とする方法。
21. ２１．第１９項に記載の方法において、ゲルを包帯を用いて適用することを特徴 とする方法。
22. ２２．創傷の治療法において、第８−１２、１７又は１８項のいずれかに記載の ゲルをそこに適用することから成ることを特徴とする方法。